La HLH (lymphohistiocytose hémophagocytaire) est une maladie multisystémique rare due à une dérégulation immunitaire. Elle se caractérise par une activation excessive des macrophages et des histiocytes, qui phagocytent les propres cellules sanguines du patient.
La HLH est classée en deux grandes catégories.
HLH familiale (HLH primaire) : due à des mutations génétiques dans PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, etc. L’âge moyen au diagnostic est de 1,8 an, avec une incidence rapportée de 1 à 225 pour 300 000 naissances. 1)
HLH secondaire (HLH acquise) : déclenchée par une infection (EBV le plus souvent), une maladie auto-immune, une tumeur maligne ou des médicaments (inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, etc.). 2, 3, 4, 5) L’âge moyen au diagnostic est d’environ 50 ans.
Les caractéristiques des patients atteints de HLH présentant des symptômes oculaires (revue de la littérature portant sur 152 patients) sont présentées ci-dessous.
Âge moyen lors des symptômes oculaires : 30,21 ± 14,42 ans
Sexe : hommes 62 %, femmes 38 %
Répartition : 14 cas familiaux, 138 cas secondaires
QQuel est le symptôme oculaire le plus fréquent dans le HLH ?
A
Dans une revue de la littérature portant sur 152 patients, l’hémorragie rétinienne est la plus fréquente, touchant 55 patients (36 %). Viennent ensuite la conjonctivite (environ 22 %), la kératite (environ 10 %) et le gonflement de la papille optique (10 %).
Diplopie et strabisme : apparaissent en cas de trouble de la motilité oculaire. Un cas de strabisme convergent aigu (15 dioptries prismatiques) comme premier symptôme d’une HLH familiale liée à PRF1 a été rapporté. 1)
Œdème palpébral : dû à une infiltration orbitaire ou périorbitaire.
Limitation de l’abduction, troubles lents des saccades et de la poursuite
Dans un cas de HLH familiale (garçon de 11 ans, mutation PRF1), l’angiographie à la fluorescéine (FFA) a montré une fuite vasculaire localisée correspondant à une gaine périvasculaire, sans ischémie. L’OCT maculaire était normal. 1)
Histopathologiquement, on observe une infiltration histiocytaire du trabéculum et de la choroïde.
QLes symptômes oculaires peuvent-ils précéder les symptômes systémiques ?
A
Oui. Des cas de HLH familiale liée à PRF1 ont été rapportés où une ésotropie aiguë et une uvéite intermédiaire (snowballs, gaine périvasculaire) sont apparues comme premiers symptômes, précédant les manifestations systémiques. 1) Une évaluation ophtalmologique est également importante lors du bilan systémique de la HLH.
Familiale : Mutations des gènes PRF1 (perforine), UNC13D, STX11, STXBP2 comme causes principales. Dans une étude multicentrique saoudienne (25 cas), la mutation PRF1 était la plus fréquente. 1)
Infectieuse (secondaire) : L’infection par le VEB est l’agent pathogène le plus fréquent. Une HLH associée à une encéphalite à VEB compliquant un LED juvénile a également été rapportée. 4)
Médicamenteuse (secondaire) : HLH rapportée avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI). Un cas de HLH induit par l’atézolizumab a été rapporté. 3)
Associée aux maladies auto-immunes (secondaire) : Survient dans le lupus érythémateux disséminé (LED) et la maladie de Still de l’adulte. L’apparition d’une HLH a également été rapportée chez des patients atteints de LED ayant reçu de l’IFN-alpha. 5)
Wang et al. ont identifié des anomalies oculaires chez 133 patients sur 1 525 (environ 39 %). Les facteurs de risque suivants ont été rapportés pour les complications oculaires :
En cas de suspicion de HLH, les examens systémiques suivants sont importants.
Tests génétiques (WES) : identification de mutations dans PRF1, UNC13D, etc. 1) Dans la HLH familiale liée à PRF1, le séquençage de l’exome entier est utile pour le diagnostic.
IRM : évaluation de la HLH neurologique. Un hypersignal T2/FLAIR et une prise de contraste peuvent être observés. 1)
Biopsie médullaire : confirmation de l’hémophagocytose
Il n’existe pas de traitement spécifique pour les symptômes oculaires. Le traitement systémique de la HLH améliore également les symptômes oculaires. 1)
Méthotrexate intrathécal (MTX) : ajouté en cas de HLH neurologique
Greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) : nécessaire pour une rémission à long terme. Réalisée après induction de la rémission. 1)
Dans un cas de HLH lié à PRF1, le patient n’a pas répondu à la méthylprednisolone intraveineuse, aux immunoglobulines intraveineuses (IVIG) et aux échanges plasmatiques, et a donc été transféré vers le protocole HLH-2004, puis transféré dans un autre hôpital pour GCSH après 17 semaines. Dans ce cas, les signes oculaires sont restés stables et aucune progression des lésions du segment postérieur n’a été observée. 1)
Régime de base : corticostéroïdes + IVIG + étoposide + cyclosporine (CsA) 2)
Exemple spécifique (cas avec lupus érythémateux disséminé) : pulse de méthylprednisolone 200 mg/jour × 5 jours + étoposide 100 mg × 3/semaine (cumul 1000 mg) + CsA 50 mg 2 fois/jour 5)
Cas de HLH induit par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) : dexaméthasone 20 mg + tocilizumab 8 mg/kg + anakinra + MMF + étoposide 100 mg/m² 3)
Cas de HLH lié à l’EBV : IVIG + CsA + prednisolone 4)
ruxolitinib (inhibiteur de JAK1-2) : potentiellement efficace pour bloquer la signalisation des cytokines 3)
anakinra (inhibiteur de l’IL-1) : effet anti-inflammatoire attendu 3)
tocilizumab (inhibiteur de l’IL-6) : utilisé pour contrôler la tempête cytokinique 3)
emapalumab (anticorps anti-IFN-γ) : étudié pour une application dans le HLH familial 1)
QExiste-t-il un traitement spécifique pour les symptômes oculaires ?
A
Il n’existe pas de traitement spécifique pour les symptômes oculaires. Le traitement systémique du HLH (protocole HLH-2004 à base d’étoposide, dexaméthasone et cyclosporine) améliore également les symptômes oculaires. 1) Cependant, il faut être attentif au glaucome cortisonique dû à l’utilisation prolongée de stéroïdes.
Surproduction de cytokines Th1 : augmentation marquée de l’IFN-γ, du TNF-α, de l’IL-6, de l’IL-10, de l’IL-12 et du sIL-2R.
Activation persistante des lymphocytes T CD8⁺ : due à une rupture de la régulation immunitaire.
Déficit en PRF1 (HLH familial) : le dysfonctionnement de la perforine empêche les lymphocytes T cytotoxiques de tuer les cellules cibles, entraînant une activation immunitaire anormale persistante. 1)
Hémorragie rétinienne : principalement due à une thrombopénie (plaquettes <100×10⁹/L).
Décollement séreux de la rétine : causé par une augmentation de la perméabilité vasculaire due aux cytokines et une infiltration histiocytaire de la choroïde.
Gaine périvasculaire : modification inflammatoire due à une infiltration périvasculaire de lymphocytes et d’histiocytes. 1)
Œdème papillaire : dû à une hypertension intracrânienne ou à une infiltration histiocytaire autour du nerf optique.
Résultats histopathologiques : une infiltration histiocytaire du trabéculum et de la choroïde a été confirmée lors d’autopsies.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Wang et al. (2023) ont mené une étude de dépistage sur 1 525 personnes et ont rapporté que 133 (environ 39 %) présentaient des anomalies oculaires. L’âge avancé, les maladies auto-immunes, la diminution des globules rouges, la diminution des plaquettes et l’augmentation du fibrinogène ont été identifiés comme facteurs de risque de complications oculaires.
Rapport d’un cas de HLH familiale liée à PRF1 avec des symptômes oculaires comme première manifestation
Alzuabi et al. (2025) ont rapporté le cas d’un garçon de 11 ans porteur d’une mutation faux-sens homozygote du gène PRF1 (c.1081A>T p.(Arg361Trp)), chez qui une ésotropie aiguë (15 dioptries prismatiques) et une uvéite intermédiaire (snowballs, gaines périvasculaires) sont apparues avant les symptômes systémiques. 1) Ce cas montre que les symptômes oculaires peuvent être la première et unique manifestation de la HLH.
Rubio-Perez et al. (2022) ont rapporté l’application d’un régime multi-cibles comprenant ruxolitinib, anakinra et tocilizumab pour le HLH induit par l’atézolizumab, avec une réponse thérapeutique obtenue. 3) Les thérapies ciblant les cytokines telles que l’inhibition de JAK, l’inhibition de l’IL-1 et l’inhibition de l’IL-6 sont étudiées comme une nouvelle approche pour le HLH résistant aux stéroïdes.
L’emapalumab (anticorps monoclonal anti-IFN-γ) est en cours d’étude pour le traitement du HLH familial, et le contrôle de la tempête cytokinique par blocage de la voie de l’IFN-γ est considéré comme son principal mécanisme d’action. 1)
Alzuabi アカントアメーバ角膜炎, et al. Ocular inflammation as first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:394.
Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
Cheawcharnpraparn K, et al. Epstein-Barr virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2024;22:98.
Zeng Z, et al. Interferon-alpha induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023;14:1223062.
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