Methotrexate (MTX) là một chất tương tự của axit folic, được phân loại là thuốc ức chế miễn dịch có cơ chế đối kháng chuyển hóa folate. Nó được sử dụng như thuốc chống ung thư, thuốc chống thấp khớp, thuốc phá thai, v.v., và việc sử dụng cho các bệnh viêm mắt đã được báo cáo từ những năm 1960.
Methotrexate ức chế enzyme dihydrofolate reductase (DHFR), cản trở quá trình tổng hợp, sửa chữa và nhân đôi DNA. Nói chung, liều cao được dùng làm thuốc chống ung thư, trong khi liều thấp được dùng làm thuốc chống viêm.
Theo các khảo sát thực hành lâm sàng quốc tế, methotrexate là một trong những thuốc điều hòa miễn dịch thông thường được lựa chọn nhiều nhất cho viêm màng bồ đào không nhiễm trùng, và tần suất lựa chọn khác nhau tùy theo loại bệnh 1).
Tại Nhật Bản, methotrexate chưa được phê duyệt bảo hiểm cho viêm màng bồ đào, nhưng thường được kê đơn trên thực tế cho viêm màng bồ đào ở trẻ em liên quan đến thấp khớp và viêm củng mạc màng bồ đào.
Methotrexate ức chế enzyme dihydrofolate reductase (DHFR) cản trở quá trình tổng hợp DNA, đồng thời làm tăng tỷ lệ apoptosis của tế bào T, tăng nồng độ adenosine nội sinh, và thay đổi quá trình sản xuất cytokine cũng như đáp ứng miễn dịch dịch thể. Nhờ các tác động phức hợp này, đáp ứng miễn dịch bị ức chế và tình trạng viêm nội nhãn được kiểm soát.
Các triệu chứng mà bệnh nhân viêm màng bồ đào không nhiễm trùng được điều trị bằng methotrexat thường gặp.
Trình bày các bệnh chính của viêm màng bồ đào được điều trị bằng methotrexate và các tình huống sử dụng.
| Bệnh | Tình huống sử dụng methotrexate |
|---|---|
| Viêm màng bồ đào liên quan đến viêm khớp tự phát thiếu niên | Lựa chọn đầu tay (93,2% bác sĩ lựa chọn) 1) |
| Viêm màng bồ đào dương tính HLA-B27 | Lựa chọn đầu tay (80,1%) 1) |
| Viêm màng bồ đào liên quan đến sarcoidosis | Lựa chọn đầu tay (62,4%) 1) |
| Viêm màng bồ đào phẳng (pars planitis) | Lựa chọn đầu tiên (55,2%)1) |
| Viêm mắt giao cảm | Lựa chọn đầu tiên (32,1%)1) |
Các lý do chính để xem xét bắt đầu liệu pháp điều chỉnh miễn dịch toàn thân cho viêm màng bồ đào cần methotrexate như sau:
Điều trị methotrexate đã được báo cáo là làm giảm đáng kể nguy cơ viêm màng bồ đào liên quan đến viêm khớp tự phát thiếu niên (HR 0,14–0,63) 2) và kết hợp với adalimumab làm giảm nguy cơ hơn nữa (HR 0,09) 2).
Trong quản lý điều trị methotrexate, việc theo dõi định kỳ sau đây là quan trọng.
Bệnh nhân viêm màng bồ đào không nhiễm trùng đang duy trì thuyên giảm nên được đánh giá mỗi 6–12 tuần, bao gồm sàng lọc độc tính thuốc 1). Các xét nghiệm thường quy (sinh hóa máu, công thức máu toàn phần) thường được lặp lại khoảng 12 tuần một lần.
Phác đồ liều dùng tiêu chuẩn tại Nhật Bản như sau.
Trong viêm màng bồ đào mạn tính, thường kết hợp với prednisolone dưới 10 mg/ngày.
Hiệu quả của điều trị methotrexate được trình bày dưới đây.
Hiệu quả giảm liều corticosteroid
6 tháng sau khi bắt đầu điều trị: Viêm màng bồ đào trước 46,1%, viêm màng bồ đào trung gian 41,3%, viêm màng bồ đào sau và toàn bộ 20,7% giảm liều steroid thành công.
12 tháng sau khi bắt đầu điều trị: Tỷ lệ tương ứng tăng lên 62,6%, 68,8% và 39,1%.
Hiệu quả kiểm soát viêm
Nghiên cứu hồi cứu 160 ca: Kiểm soát viêm đạt được ở hơn 70% bệnh nhân viêm màng bồ đào, cải thiện hoặc ổn định thị lực ở 90% 3).
Viêm màng bồ đào sau và toàn bộ: Methotrexate có tỷ lệ điều trị thành công cao hơn đáng kể so với mycophenolate mofetil 1).
Sự kết hợp thuốc phổ biến nhất là methotrexate và adalimumab, được sử dụng tại 158 trong số 188 cơ sở (84%) 1). Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (thử nghiệm ADJUVITE) đã báo cáo rằng liệu pháp kết hợp adalimumab + methotrexate cho viêm màng bồ đào liên quan đến viêm khớp tự phát thiếu niên cho thấy ưu thế đáng kể so với methotrexate đơn trị.
Việc uống axit folic vào ngày hôm sau hoặc ngày thứ hai sau khi uống methotrexate có thể giúp giảm các tác dụng phụ như rối loạn chức năng gan và buồn nôn. Bổ sung đồng thời axit folic được khuyến cáo như một thực hành tiêu chuẩn.
Nhiều thuốc ức chế miễn dịch cần vài tuần để phát huy tác dụng. Methotrexate cũng vậy, hiệu quả thường được đánh giá sau 3–6 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị. Thời gian điều trị thường kéo dài trên 2 năm và tiếp tục miễn là tình trạng viêm duy trì ở trạng thái thuyên giảm1).
Methotrexate ức chế enzyme dihydrofolate reductase (DHFR), ngăn cản sản xuất tetrahydrofolate. Tetrahydrofolate cần thiết cho quá trình tổng hợp và sửa chữa DNA cũng như sao chép tế bào, do đó thuốc tác động chọn lọc lên các tế bào đang tăng sinh.
Cơ chế ức chế miễn dịch cụ thể rất đa dạng4).
Bằng cách ức chế con đường inosine monophosphate dehydrogenase theo cơ chế tương tự như ức chế enzyme inosine monophosphate dehydrogenase cần thiết cho quá trình chuyển đổi inosine monophosphate thành guanosine monophosphate, quá trình tổng hợp de novo của purine nucleotide bị ức chế.
Trong thử nghiệm hiệu quả ngẫu nhiên có đối chứng (thử nghiệm FAST) trên viêm màng bồ đào sau và toàn bộ không nhiễm trùng, methotrexate cho thấy tỷ lệ điều trị thành công cao hơn mycophenolate mofetil ở viêm màng bồ đào sau và toàn bộ. Nhìn chung, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở tất cả các dạng viêm màng bồ đào, nhưng khi giới hạn ở viêm màng bồ đào sau và toàn bộ, methotrexate vượt trội hơn5).
Hướng dẫn sàng lọc viêm màng bồ đào liên quan đến viêm khớp tự phát thiếu niên ở Bắc Âu công nhận rằng điều trị bằng methotrexate làm giảm đáng kể nguy cơ phát triển bệnh (HR 0,14–0,63), và đang xem xét hợp lý hóa tần suất sàng lọc cho trẻ em đang điều trị bằng methotrexate hoặc thuốc ức chế yếu tố hoại tử khối u đơn dòng2).
