เมโธเทรกเซต (Methotrexate; MTX) เป็นสารคล้ายกรดโฟลิก จัดเป็นยากดภูมิคุ้มกันที่ออกฤทธิ์โดยการต้านเมแทบอลิซึมของกรดโฟลิก ใช้เป็นยาต้านมะเร็ง ยาต้านรูมาติก และยาทำแท้ง มีรายงานการใช้ในโรคตาอักเสบตั้งแต่ปี ค.ศ. 1960
เมโธเทรกเซตยับยั้งเอนไซม์ไดไฮโดรโฟเลตรีดักเทส (DHFR) ขัดขวางการสังเคราะห์ การซ่อมแซม และการจำลองดีเอ็นเอ โดยทั่วไปใช้ในขนาดสูงเป็นยาต้านมะเร็ง และในขนาดต่ำเป็นยาต้านการอักเสบ
จากการสำรวจแนวทางปฏิบัติทางคลินิกระหว่างประเทศ เมโธเทรกเซตเป็นหนึ่งในยากดภูมิคุ้มกันแบบดั้งเดิมที่ถูกเลือกใช้มากที่สุดสำหรับม่านตาอักเสบที่ไม่ติดเชื้อ โดยความถี่ในการเลือกใช้แตกต่างกันไปตามชนิดของโรค1)
ในญี่ปุ่น เมโธเทรกเซตไม่ได้รับการรับรองให้ใช้สำหรับม่านตาอักเสบ แต่ในทางปฏิบัติ มักมีการสั่งจ่ายยานี้สำหรับม่านตาอักเสบในเด็กที่เกี่ยวข้องกับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ และม่านตาอักเสบชนิดสเคลอโรยูเวออักเสบ
เมโธเทรกเซตยับยั้งเอนไซม์ไดไฮโดรโฟเลตรีดักเทส (DHFR) ขัดขวางการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ นอกจากนี้ยังเพิ่มอัตราการตายของเซลล์ที (T-cell apoptosis) เพิ่มความเข้มข้นของอะดีโนซีนภายในร่างกาย และเปลี่ยนแปลงการผลิตไซโตไคน์และการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบฮิวเมอรัล การออกฤทธิ์หลายทางเหล่านี้ช่วยกดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและควบคุมการอักเสบภายในตา
อาการที่ผู้ป่วยยูเวียอักเสบชนิดไม่ติดเชื้อซึ่งใช้ยาเมโธเทรกเซตแสดงออก
แสดงโรคหลักของม่านตาอักเสบที่ใช้ methotrexate และสถานการณ์ที่ใช้
| โรค | สถานการณ์ที่ใช้ methotrexate |
|---|---|
| ม่านตาอักเสบที่เกี่ยวข้องกับโรคข้ออักเสบไม่ทราบสาเหตุในเด็ก | ทางเลือกแรก (93.2% ของแพทย์เลือก) 1) |
| ม่านตาอักเสบที่ HLA-B27 เป็นบวก | ทางเลือกแรก (80.1%) 1) |
| ม่านตาอักเสบที่เกี่ยวข้องกับซาร์คอยโดซิส | ทางเลือกแรก (62.4%) 1) |
| ม่านตาอักเสบ pars planitis | ทางเลือกแรก (55.2%) 1) |
| โรคตาอักเสบจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง (sympathetic ophthalmia) | ทางเลือกแรก (32.1%) 1) |
เหตุผลหลักที่ต้องพิจารณาเริ่มการรักษาด้วยการปรับภูมิคุ้มกันทั่วร่างกายสำหรับม่านตาอักเสบที่ต้องใช้ methotrexate มีดังนี้
มีการรายงานว่าการรักษาด้วยเมโธเทรกเซตช่วยลดความเสี่ยงของม่านตาอักเสบที่เกี่ยวข้องกับโรคข้ออักเสบไม่ทราบสาเหตุในเด็กได้อย่างมีนัยสำคัญ (HR 0.14–0.63) 2) และการใช้ร่วมกับอะดาลิมูแมบช่วยลดความเสี่ยงลงอีก (HR 0.09) 2)
ในการจัดการรักษาด้วยเมโธเทรกเซต การติดตามอย่างสม่ำเสมอดังต่อไปนี้มีความสำคัญ
ผู้ป่วยโรคม่านตาอักเสบที่ไม่ติดเชื้อซึ่งอยู่ในระยะสงบ ควรได้รับการประเมินทุก 6-12 สัปดาห์ รวมถึงการตรวจคัดกรองความเป็นพิษของยา1) การตรวจตามปกติ (ชีวเคมีในเลือดและการนับเม็ดเลือดอย่างสมบูรณ์) มักทำซ้ำทุก 12 สัปดาห์
วิธีการให้ยามาตรฐานในญี่ปุ่นมีดังนี้
ในม่านตาอักเสบเรื้อรัง มักใช้ร่วมกับเพรดนิโซโลนขนาดน้อยกว่า 10 มก./วัน
ประสิทธิภาพของการรักษาด้วยเมโธเทรกเซตแสดงดังนี้
ผลในการลดขนาดสเตียรอยด์
6 เดือนหลังเริ่มการรักษา: การลดขนาดสเตียรอยด์สำเร็จในผู้ป่วยม่านตาอักเสบส่วนหน้า 46.1%, ม่านตาอักเสบส่วนกลาง 41.3%, และม่านตาอักเสบส่วนหลังหรือทั่วทั้งม่านตา 20.7%
12 เดือนหลังเริ่มการรักษา: เพิ่มขึ้นเป็น 62.6%, 68.8%, และ 39.1% ตามลำดับ
ประสิทธิภาพในการควบคุมการอักเสบ
การศึกษาย้อนหลัง 160 ราย: ผู้ป่วยม่านตาอักเสบมากกว่า 70% สามารถควบคุมการอักเสบได้สำเร็จ และ 90% มีการมองเห็นดีขึ้นหรือคงที่3)
ม่านตาอักเสบส่วนหลังหรือทั่วทั้งม่านตา: Methotrexate มีอัตราความสำเร็จในการรักษาสูงกว่า mycophenolate mofetil อย่างมีนัยสำคัญ1)
การรวมยาที่พบบ่อยที่สุดคือ methotrexate ร่วมกับ adalimumab โดย 158 จาก 188 สถาบัน (84%) ใช้วิธีนี้1) การศึกษาแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม (ADJUVITE trial) รายงานว่าการรักษาด้วย adalimumab ร่วมกับ methotrexate ในผู้ป่วยม่านตาอักเสบที่เกี่ยวข้องกับข้ออักเสบไม่ทราบสาเหตุในเด็ก มีความเหนือกว่าการใช้ methotrexate เพียงอย่างเดียวอย่างมีนัยสำคัญ
เป็นที่ทราบกันดีว่าการรับประทานกรดโฟลิกในวันถัดไปหรือวันถัดจากวันรับประทาน methotrexate สามารถลดผลข้างเคียง เช่น ความผิดปกติของตับและอาการคลื่นไส้ได้ การเสริมกรดโฟลิกพร้อมกันจึงเป็นแนวทางปฏิบัติมาตรฐานที่แนะนำ
ยากดภูมิคุ้มกันหลายชนิดต้องใช้เวลาหลายสัปดาห์จึงจะเริ่มออกฤทธิ์ เช่นเดียวกับ methotrexate ซึ่งมักประเมินผลหลังจากเริ่มการรักษา 3-6 เดือน ระยะเวลาการรักษามักนานกว่า 2 ปี และจะดำเนินต่อไปตราบใดที่การอักเสบยังคงอยู่ในภาวะสงบ1)
Methotrexate ยับยั้งเอนไซม์ dihydrofolate reductase (DHFR) และขัดขวางการผลิต tetrahydrofolate ซึ่งจำเป็นต่อการสังเคราะห์ DNA การซ่อมแซม และการแบ่งตัวของเซลล์ จึงออกฤทธิ์เฉพาะต่อเซลล์ที่กำลังเจริญเติบโต
กลไกการกดภูมิคุ้มกันที่จำเพาะมีหลายประการ4)
โดยการยับยั้งวิถีเอนไซม์อิโนซีนโมโนฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนสด้วยกลไกเดียวกันกับการยับยั้งเอนไซม์อิโนซีนโมโนฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนสซึ่งจำเป็นต่อการเปลี่ยนอิโนซีนโมโนฟอสเฟตเป็นกัวโนซีนโมโนฟอสเฟต การสังเคราะห์พิวรีนนิวคลีโอไทด์แบบ de novo จะถูกยับยั้ง
ในการทดลองเปรียบเทียบประสิทธิผลแบบสุ่มสำหรับม่านตาอักเสบชนิดไม่ติดเชื้อที่ส่วนหลังและส่วนทั้งหมด (FAST trial) พบว่า methotrexate มีอัตราความสำเร็จในการรักษาสูงกว่า mycophenolate mofetil ในม่านตาอักเสบชนิดส่วนหลังและส่วนทั้งหมด แม้ว่าโดยรวมของม่านตาอักเสบทุกชนิดจะไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ แต่เมื่อจำกัดเฉพาะม่านตาอักเสบชนิดส่วนหลังและส่วนทั้งหมด methotrexate จะดีกว่า5)
แนวทางการตรวจคัดกรองม่านตาอักเสบที่เกี่ยวข้องกับโรคข้ออักเสบไม่ทราบสาเหตุในเด็กของกลุ่มประเทศนอร์ดิกยอมรับว่าการรักษาด้วย methotrexate ช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดโรคได้อย่างมีนัยสำคัญ (HR 0.14–0.63) และกำลังพิจารณาปรับความถี่ในการตรวจคัดกรองในเด็กที่ได้รับการรักษาด้วย methotrexate หรือยาต้าน TNF-alpha แบบโมโนโคลนอลให้เหมาะสมยิ่งขึ้น2)
