망막 및 맥락막 소견
망막 출혈: 미세혈관 장애와 관련하여 관찰됩니다.
망막동맥 또는 정맥 폐쇄증: 혈전성 망막혈관 폐쇄로 인한 망막 허혈이 원인입니다.
장액성 망막박리: 맥락막 순환 장애에 이차적으로 발생합니다.
신생혈관: 망막 허혈에 이차적으로 형성됩니다.
망막병증: 신증이 동반된 경우 발생하기 쉬우며, 약 10%에서 나타납니다.
혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP)의 안과적 징후
한눈에 보는 포인트
섹션 제목: “한눈에 보는 포인트”1. 혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP)의 안과적 징후
섹션 제목: “1. 혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP)의 안과적 징후”혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP)은 모슈코비츠병(Moschcowitz disease)이라고도 불리는 드문 혈액 질환입니다. 미세혈관병성 용혈성 빈혈(MAHA), 혈소판 감소성 자반증, 급성 신손상, 신경학적 이상(정신 상태 변화), 발열의 5징(pentad)을 특징으로 합니다.
안과적 징후는 14~20%의 증례에서 보고되며, 망막 및 맥락막 혈관의 미세혈전 형성에 기인한 다양한 소견이 나타납니다.
발병률은 100만 명당 연간 3.7~11건으로 보고됩니다. 프랑스 성인 인구에서는 100만 명당 연간 1.5건으로 보고되었습니다5). 연간 유병률은 100만 명당 약 10건이며7), 여성에서 호발하는 것으로 알려져 있습니다.
- 성별 차이: 여성은 남성보다 2~3배 더 자주 발병합니다6).
- 호발 배경: 아프로카리브계, 비만 환자에서 많습니다.
- 미치료 시 사망률: 약 90%. 혈장 교환 도입으로 10~20%로 감소합니다3).
병형 분류
섹션 제목: “병형 분류”TTP는 선천성과 후천성으로 분류됩니다.
- 선천성 TTP (Upshaw-Schulman 증후군): ADAMTS13 유전자 돌연변이로 인해 발생합니다. 전체 증례의 약 5%를 차지합니다. NCBI ClinVar 데이터베이스에는 260개 이상의 돌연변이 부위가 확인되었으며, 약 60%가 미스센스 돌연변이, 약 20%가 작은 단편 결실 또는 삽입입니다6).
- 후천성 TTP: ADAMTS13에 대한 자가항체가 원인이며, 전체 증례의 약 95%를 차지합니다3).
Q
TTP의 안과적 징후는 얼마나 자주 발생합니까?
A
안과적 징후는 증례의 14~20%에서 보고됩니다. 망막 출혈, 혈관 폐쇄, 장액성 망막 박리, 유두 부종 등이 포함됩니다. 안구 증상이 전신 증상보다 먼저 나타날 수 있으므로 안과 의사가 TTP를 먼저 의심할 수 있습니다.
2. 주요 증상 및 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상 및 임상 소견”
Bilateral proliferative retinopathy and ischemic optic neuropathy in a patient with atypical hemolytic-uremic syndrome: A case report. Medicine (Baltimore). 2019 Sep 27; 98(39):e17232. Figure 4. PMCID: PMC6775429. License: CC BY.
수술 후 오른쪽 눈의 안저 컬러 사진. 시신경 유두 주변에 출혈이 보이지만 망막은 잘 부착되어 있습니다.
자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”다음과 같은 안과적 자각 증상이 보고되었습니다.
- 급격한 시력 저하: 망막 병변으로 인함.
- 안개시: 유두 부종에 이차적으로 발생.
- 복시: 뇌신경 마비로 인한 안구 운동 장애와 동반.
- 일과성 시야 흐림 및 황시: 임신 관련 TTP 증례에서 보고됨3).
TTP의 전신적 자각 증상으로는 두통, 의식 변화, 정신 장애, 간질, 국소 신경학적 결손, 발열, 권태감, 관절통, 황달, 오심 및 구토 등이 나타납니다1). 피부 및 점막 출혈(자반, 점상 출혈, 치은 출혈)도 혈소판 감소증에 이차적으로 발생합니다3).
임상 소견
섹션 제목: “임상 소견”안과적 임상 소견은 망막 소견과 신경안과 소견으로 분류됩니다.
신경안과 소견
3. 원인 및 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인 및 위험 요인”TTP의 근본 원인은 ADAMTS13 활성 감소입니다. ADAMTS13은 폰빌레브란트 인자(vWF) 거대 다량체를 절단하는 프로테아제로, 그 활성이 감소하면 vWF 거대 다량체가 절단되지 않고 혈류에 축적되어 혈소판이 풍부한 미세혈전이 형성됩니다.
선천성(유전성) TTP
섹션 제목: “선천성(유전성) TTP”ADAMTS13 유전자 변이가 원인이며, 임신에 의해 유발되어 발현되는 경우가 많습니다. 선천성 TTP의 경우 임신 중 재발 위험이 100%에 달하는 반면, 후천성 TTP는 0~50%로 보고됩니다3).
후천성 TTP의 유발 인자
섹션 제목: “후천성 TTP의 유발 인자”- 감염: 패혈증, 살모넬라 감염 등8).
- 임신: 임신 후반기에 vWF 수치가 1.5
3배 증가하고 ADAMTS13은 2530%로 감소합니다3). - 자가면역 질환: SLE, 항인지질항체증후군(APS), 쇼그렌 증후군 등1)7).
- 약물: 티로신 키나제 억제제 등.
- 백신: COVID-19 백신 접종 후 발병이 보고되었으며, BNT162b2 접종 후가 가장 많습니다(문헌상 10예 중 7예)5).
- 외과 수술: 심장 수술(판막 치환술, TAVR) 후 발병 사례가 있습니다4).
- HIV 감염7).
Q
TTP는 유전되나요?
A
선천성 TTP(Upshaw-Schulman 증후군)는 ADAMTS13 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 유전 질환입니다. NCBI ClinVar 데이터베이스에는 260개 이상의 돌연변이 부위가 등록되어 있으며, 복합 이형접합 돌연변이 형태를 취하는 경우가 많습니다. 그러나 전체 TTP의 약 95%는 후천성이며, ADAMTS13에 대한 자가항체가 원인입니다.
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”TTP의 진단은 미세혈관병성 용혈성 빈혈(MAHA)과 혈소판 감소성 자반증의 두 가지를 확인하는 것이 주요 진단 기준입니다. ADAMTS13 활성 검사 결과를 기다리지 않고 치료를 시작해야 합니다.
혈액 검사 소견
섹션 제목: “혈액 검사 소견”- 혈소판 수: 일반적으로 <20×10⁹/L1).
- 헤모글로빈: 일반적으로 <8 g/dL (80 g/L)1).
- LDH 및 빌리루빈: 혈관 내 용혈을 반영하여 상승1).
- 말초혈액 도말: 파쇄적혈구(schistocytes) 확인2).
- 망상적혈구: 증가2).
- 합토글로빈: 감소5).
- ADAMTS13 활성도: <10%에서 확진적 의의, <5%인 경우도 보고됨5).
- ADAMTS13 항체: 후천성 TTP 확인에 사용2).
- 트로포닌: 심장 손상 지표. 0.25 μg/L 이상은 독립적인 사망 예측 인자(OR 2.87)로 간주됩니다3).
PLASMIC 점수
섹션 제목: “PLASMIC 점수”PLASMIC 점수는 TTP의 위험 계층화에 사용되는 점수 체계입니다.
| 항목 | 내용 |
|---|---|
| PLT <30×10⁹/L | 1점 |
| 용혈 소견 | 1점 |
| 활동성 암 없음 | 1점 |
| 장기 이식 병력 없음 | 1점 |
| MCV <90 fL | 1점 |
| INR <1.5 | 1점 |
| Cr <2 mg/dL | 1점 |
감별 진단
섹션 제목: “감별 진단”임신 관련 질환에서는 다음 질환과의 감별이 중요합니다.
- HELLP 증후군, 용혈성 요독 증후군(HUS), 급성 지방간, 산과적 항인지질 증후군(APS)3).
그 외 ADAMTS13 저활성을 보이는 질환으로 패혈증, DIC, 간 질환, 열대열 말라리아와의 감별도 필요합니다.
안과적 소견이 있는 경우, 다른 전신 증상에 대한 자세한 병력 청취를 통해 TTP의 고전적 5징후 유무를 확인합니다.
5. 표준 치료법
섹션 제목: “5. 표준 치료법”혈장교환술(PEx)
섹션 제목: “혈장교환술(PEx)”혈장교환술이 일차 치료입니다. 다음과 같은 네 가지 효과가 기대됩니다.
- ADAMTS13 보충
- 억제제(자가항체) 제거
- 초고분자량 vWF 다량체(UL-vWFM) 제거
- 정상 vWF 보충
임신 TTP에서는 1회 2,000mL(4060mL/kg)를 하루 12회 시행합니다3). 혈장교환 도입으로 미치료 사망률 90%를 10~20%로 낮출 수 있습니다3).
중증 후천성 ADAMTS13 결핍이 없는 경우 신선동결혈장 수혈도 선택지입니다.
스테로이드 요법
섹션 제목: “스테로이드 요법”- 글루코코르티코이드: 중등도 이상의 임상적 의심이 있는 경우 즉시 시작합니다4).
- 스테로이드 펄스 요법: 고용량 메틸프레드니솔론 정맥 투여.
리툭시맙
섹션 제목: “리툭시맙”난치성 또는 재발성 사례의 보조 요법으로 사용됩니다.
- 표준 용량: 375 mg/m²를 주 1회, 4주간 투여5).
- 저용량(100 mg/주 × 4회)으로도 완전 관해를 달성한 사례가 보고되었습니다2). 완전 관해율은 83~100%로 알려져 있습니다2).
기타 치료
섹션 제목: “기타 치료”- 난치/재발 예：빈크리스틴 황산염, 시클로포스파미드 등의 면역억제제, 비장절제술도 고려됩니다.
- 망막 허혈에 대한 안과적 치료：광응고술을 시행합니다. 신생혈관에 대한 대응으로 이루어집니다.
Q
TTP에서 혈소판 수혈이 금기인 이유는 무엇인가요?
A
TTP에서는 혈소판이 풍부한 미세혈전이 전신의 미세혈관에 형성됩니다. 이 상태에서 혈소판 수혈을 하면 추가적인 미세혈전 형성을 촉진하여 병태를 악화시킬 위험이 있습니다. 치료의 첫 번째 선택은 혈장교환술이며, 혈소판 수혈은 생명을 위협하는 긴급 출혈이 있는 경우를 제외하고는 시행해서는 안 됩니다.
Q
안과적 합병증에 대한 치료는 어떻게 이루어지나요?
A
망막 허혈이 발생한 경우 광응고술을 시행합니다. 망막 허혈에 이차적으로 발생한 신생혈관에 대한 대응으로 이루어집니다. 유두부종은 두개내압 항진이나 악성 고혈압에 의한 경우가 있으며, 원질환(TTP)의 치료와 병행하여 관리해야 합니다.
6. 병태생리학·상세한 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학·상세한 발병 기전”TTP에서 안과적 징후의 발병 기전은 ADAMTS13 결핍에서 비롯된 미세혈전 형성의 연쇄에 기인합니다.
vWF는 혈관 내피나 거핵구에서 분비되는 단백질이며, 정상적으로는 ADAMTS13에 의해 절단·분해됩니다. 후천성 TTP에서는 ADAMTS13에 대한 자가항체가 형성되고, 선천성에서는 ADAMTS13 유전자 자리의 돌연변이가 원인이 됩니다.
ADAMTS13의 결핍 또는 활성 저하로 인해 혈장 내 분해 효소에 저항성이 있는 고분자량 vWF(초고분자량 vWF 다량체)가 혈류에 축적됩니다. 이들이 혈소판과 결합하여 혈소판이 풍부한 미세혈전을 형성하고 전신의 미세혈관을 폐쇄합니다. 기계적 용혈에 의한 빈혈(미세혈관병성 용혈성 빈혈)도 동시에 발생합니다.
안과적 징후의 발생 기전
섹션 제목: “안과적 징후의 발생 기전”- 망막 및 맥락막 혈관의 미세혈전 → 망막으로의 혈액 공급 장애 → 망막 출혈, 혈관 폐쇄, 장액성 망막박리가 나타납니다.
- 망막 허혈에 대한 이차적 변화 → 신생혈관이 형성됩니다.
- 혈전성 허혈에 이차적인 뇌신경 장애 → 동공 부동, 안위 이상이 나타납니다.
- 동반된 신부전 → 고혈압 응급(악성 고혈압) → 유두부종, 고혈압성 망막병증, 시신경병증이 발생합니다.
신경 합병증과의 연관성
섹션 제목: “신경 합병증과의 연관성”TTP에서 뇌졸중 유병률은 13.9%로 보고되며, 이는 일반 노인 인구의 6.3~7.8%보다 높습니다 1). 가역성 후두엽 백질뇌증(PRES)은 TTP에 합병될 수 있는 상태이며, 혈관성 부종과 세포독성 부종의 감별에는 확산강조 MRI(DWI)가 유용합니다 1).
7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)
섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)”카플라시주맙(caplacizumab)
섹션 제목: “카플라시주맙(caplacizumab)”카플라시주맙은 vWF의 A1 도메인을 표적으로 하는 인간화 나노바디(단일 도메인 항체)입니다. HERCULES 시험에서 혈소판 수 정상화 촉진, 혈장교환 횟수 감소, 재발률 감소가 확인되었습니다2)3). 불응성 TTP에 대한 효과도 보고되었습니다5).
재조합 ADAMTS13
섹션 제목: “재조합 ADAMTS13”Xu 등(2024)의 임신 관련 TTP 증례 검토에서는 재조합 ADAMTS13이 억제 항체를 능가하여 vWF 절단 활성을 정상화할 가능성이 제시되었으며, 향후 치료 옵션으로 기대됩니다3).
기타 신규 치료제
섹션 제목: “기타 신규 치료제”- N-아세틸시스테인: vWF의 크기와 활성을 감소시킵니다3).
- 보르테조밉: ADAMTS13 항체 고갈을 목적으로 연구되고 있습니다3).
- 유전자 발현 단백질에 의한 효소 대체 요법: 가까운 미래의 치료 옵션으로 연구가 진행 중입니다.
혈장교환 없이 치료 가능성
섹션 제목: “혈장교환 없이 치료 가능성”Galindo-Calvillo 등(2021)은 COVID-19 팬데믹 기간 동안 혈장교환 없이 저용량 리툭시맙(100 mg/주×4회)과 프레드니손(1 mg/kg)만으로 완전한 혈액학적 관해를 달성한 재발성 TTP 사례를 보고했습니다2). 장기 손상이 없는 안정적인 재발성 TTP 환자의 하위 집단에서는 혈장교환이 필요하지 않은 치료 전략의 가능성이 시사됩니다.
COVID-19 백신 관련 TTP
섹션 제목: “COVID-19 백신 관련 TTP”BNT162b2 접종 후 TTP 발병 보고가 문헌상 가장 많으며(10건 중 7건), 대부분 2차 접종 후 발생했습니다5). 에피토프 유사성이 기전으로 추정되지만, 인과 관계 확립을 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
8. 참고문헌
섹션 제목: “8. 참고문헌”- Zhu H, Liu J-Y. Thrombotic thrombocytopenic purpura with neurological impairment: A Review. Medicine. 2022;101(49):e31851.
- Galindo-Calvillo CD, Torres-Villalobos G, Higuera-Calleja J, et al. Treating thrombotic thrombocytopenic purpura without plasma exchange during the COVID-19 pandemic. Transfus Apher Sci. 2021;60:103107.
- Xu J, Cai H, Xu J, et al. Case report of thrombotic thrombocytopenic purpura during pregnancy with a review of the relevant research. Medicine. 2024;103(20):e38112.
- Shao X, Hao P, Dong X, et al. Thrombotic Thrombocytopenia Purpura (TTP) following emergent aortic valve replacement after a complicated TAVR procedure. J Cardiothorac Surg. 2024;19:545.
- Hammami E, Mdhaffar M, Jamoussi K, et al. Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura After BNT162b2 COVID-19 Vaccine: Case Report and Literature Review. Lab Med. 2022.
- Li P, Lv T, Chen S, et al. An ADAMTS13 mutation that causes hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2021;14:252.
- Lin HC, Chen PC, Chen YF, et al. Concurrence of immune thrombocytopenic purpura and thrombotic thrombocytopenic purpura: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2023;17:38.
- Wang Z, Xu H, Peng B, et al. Flavorubredoxin, a Candidate Trigger Related to Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:864087.