Dấu hiệu nhãn khoa của Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP)

Các điểm chính trong nháy mắt

Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) là một bệnh máu hiếm gặp đặc trưng bởi thiếu máu tán huyết vi mạch, giảm tiểu cầu và bất thường thần kinh.
Dấu hiệu mắt xuất hiện ở 14-20% trường hợp, bao gồm xuất huyết võng mạc, tắc mạch máu, bong võng mạc thanh dịch và phù gai thị.
Nguyên nhân cơ bản là hình thành vi huyết khối giàu tiểu cầu do giảm hoạt động ADAMTS13.
Tỷ lệ tử vong nếu không điều trị lên tới khoảng 90%, nhưng có thể giảm xuống 10-20% bằng trao đổi huyết tương.
Trao đổi huyết tương là điều trị đầu tay, và truyền tiểu cầu chống chỉ định vì làm nặng thêm vi huyết khối.
Phân tầng nguy cơ bằng thang điểm PLASMIC hữu ích trong chẩn đoán và quyết định bắt đầu điều trị.
Quang đông được xem xét cho tân mạch thứ phát do thiếu máu võng mạc.

1. Dấu hiệu nhãn khoa của Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP)

Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) là một bệnh máu hiếm gặp, còn gọi là bệnh Moschcowitz. Đặc trưng bởi ngũ chứng: thiếu máu tán huyết vi mạch (MAHA), ban xuất huyết giảm tiểu cầu, suy thận cấp, bất thường thần kinh (thay đổi trạng thái tâm thần), và sốt.

Dấu hiệu nhãn khoa được báo cáo ở 14-20% trường hợp, với các biểu hiện đa dạng do hình thành vi huyết khối trong mạch võng mạc và hắc mạc.

Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc bệnh ước tính khoảng 3,7–11 ca trên một triệu người mỗi năm. Ở người trưởng thành Pháp, tỷ lệ được báo cáo là 1,5 ca trên một triệu người mỗi năm ⁵⁾. Tỷ lệ hiện mắc hàng năm khoảng 10 ca trên một triệu người ⁷⁾, và được biết là phổ biến hơn ở phụ nữ.

Khác biệt giới tính: Phụ nữ mắc bệnh thường gấp 2–3 lần nam giới ⁶⁾.
Yếu tố thuận lợi: Phổ biến hơn ở người gốc Phi-Caribe và bệnh nhân béo phì.
Tỷ lệ tử vong nếu không điều trị: Khoảng 90%. Với trao đổi huyết tương, giảm xuống còn 10–20% ³⁾.

Phân loại thể bệnh

TTP được phân loại thành bẩm sinh và mắc phải.

TTP bẩm sinh (Hội chứng Upshaw-Schulman): Do đột biến gen ADAMTS13. Chiếm khoảng 5% tổng số ca. Hơn 260 vị trí đột biến đã được xác định trong cơ sở dữ liệu NCBI ClinVar, khoảng 60% là đột biến sai nghĩa và khoảng 20% là mất đoạn hoặc chèn đoạn nhỏ⁶⁾.
TTP mắc phải: Do tự kháng thể chống lại ADAMTS13, chiếm khoảng 95% tổng số ca³⁾.

Q Các dấu hiệu nhãn khoa của TTP xảy ra thường xuyên như thế nào?

Các dấu hiệu nhãn khoa được báo cáo ở 14-20% số ca. Bao gồm xuất huyết võng mạc, tắc mạch máu, bong võng mạc thanh dịch và phù gai thị. Các triệu chứng về mắt có thể xuất hiện trước các triệu chứng toàn thân, do đó bác sĩ nhãn khoa có thể là người đầu tiên nghi ngờ TTP.

2. Các triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

đáy mắt xuất huyết đĩa thị sau phẫu thuật TTP

Bilateral proliferative retinopathy and ischemic optic neuropathy in a patient with atypical hemolytic-uremic syndrome: A case report. Medicine (Baltimore). 2019 Sep 27; 98(39):e17232. Figure 4. PMCID: PMC6775429. License: CC BY.

Ảnh màu đáy mắt của mắt phải sau phẫu thuật. Mặc dù có xuất huyết nhìn thấy được quanh đĩa thị, nhưng võng mạc vẫn bám tốt.

Triệu chứng chủ quan

Các triệu chứng chủ quan về mắt sau đây đã được báo cáo.

Giảm thị lực đột ngột: do tổn thương võng mạc.
Nhìn mờ: xuất hiện thứ phát sau phù gai thị.
Song thị (diplopia): liên quan đến rối loạn vận động mắt do liệt dây thần kinh sọ.
Nhìn mờ thoáng qua và nhìn màu vàng: Đã được báo cáo trong các trường hợp TTP liên quan đến thai kỳ ³⁾.

Các triệu chứng toàn thân của TTP bao gồm đau đầu, thay đổi ý thức, rối loạn tâm thần, động kinh, thiếu hụt thần kinh khu trú, sốt, mệt mỏi, đau khớp, vàng da, buồn nôn và nôn ¹⁾. Xuất huyết da niêm mạc (ban xuất huyết, chấm xuất huyết, chảy máu nướu) cũng xảy ra thứ phát do giảm tiểu cầu ³⁾.

Dấu hiệu lâm sàng

Các dấu hiệu lâm sàng nhãn khoa được chia thành dấu hiệu võng mạc và dấu hiệu thần kinh nhãn khoa.

Dấu hiệu võng mạc và hắc mạc

Xuất huyết võng mạc: Xảy ra liên quan đến bệnh vi mạch.

Tắc động mạch hoặc tĩnh mạch võng mạc: Thiếu máu cục bộ võng mạc do tắc mạch huyết khối võng mạc.

Bong võng mạc dạng thanh dịch: Xảy ra thứ phát sau rối loạn tuần hoàn hắc mạc.

Tân mạch: Hình thành thứ phát sau thiếu máu cục bộ võng mạc.

Bệnh võng mạc: Thường xảy ra khi có bệnh thận kèm theo, được ghi nhận ở khoảng 10% trường hợp.

Dấu hiệu Thần kinh Nhãn khoa

Phù gai thị (papilledema): Do tăng áp lực nội sọ.

Đồng tử không đều (anisocoria): Xuất hiện khi có tổn thương thần kinh sọ não.

Lệch trục mắt (ocular misalignment): Xuất hiện khi có tổn thương thần kinh sọ não.

Bệnh võng mạc và thần kinh thị giác do tăng huyết áp: Thứ phát sau tăng huyết áp ác tính do suy thận kèm theo.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Nguyên nhân cơ bản của TTP là giảm hoạt tính ADAMTS13. ADAMTS13 là một protease cắt các đa phân tử khổng lồ của yếu tố von Willebrand (vWF). Khi hoạt tính giảm, các đa phân tử khổng lồ vWF không bị cắt và tích tụ trong dòng máu, hình thành các vi huyết khối giàu tiểu cầu.

TTP Bẩm sinh (Di truyền)

Nguyên nhân của TTP bẩm sinh (di truyền) là đột biến gen ADAMTS13, và thường biểu hiện do yếu tố kích hoạt từ thai kỳ. Trong TTP bẩm sinh, nguy cơ tái phát khi mang thai lên tới 100%, trong khi TTP mắc phải là 0-50% ³⁾.

Yếu tố kích hoạt TTP mắc phải

Nhiễm trùng: nhiễm trùng huyết, nhiễm Salmonella, v.v. ⁸⁾.
Mang thai: Vào cuối thai kỳ, nồng độ vWF tăng 1,5-3,0 lần, và ADAMTS13 giảm xuống 25-30% ³⁾.
Bệnh tự miễn: SLE, hội chứng kháng phospholipid (APS), hội chứng Sjögren, v.v. ¹⁾⁷⁾.
Thuốc: thuốc ức chế tyrosine kinase, v.v.
Vắc-xin: Đã có báo cáo về các trường hợp sau tiêm vắc-xin COVID-19, phổ biến nhất là sau vắc-xin BNT162b2 (7/10 trường hợp trong y văn) ⁵⁾.
Phẫu thuật: Có các trường hợp sau phẫu thuật tim (thay van, TAVR) ⁴⁾.
Nhiễm HIV ⁷⁾.

Q TTP có di truyền không?

TTP bẩm sinh (hội chứng Upshaw-Schulman) do đột biến gen ADAMTS13 gây ra và là bệnh di truyền. Cơ sở dữ liệu NCBI ClinVar ghi nhận hơn 260 vị trí đột biến, thường ở dạng đột biến dị hợp tử phức hợp. Tuy nhiên, khoảng 95% các trường hợp TTP là mắc phải và do tự kháng thể chống ADAMTS13 gây ra.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Chẩn đoán TTP dựa trên việc xác nhận hai tiêu chuẩn chính: thiếu máu tán huyết vi mạch (MAHA) và ban xuất huyết giảm tiểu cầu. Cần bắt đầu điều trị mà không chờ kết quả xét nghiệm hoạt tính ADAMTS13.

Kết quả Xét nghiệm Máu

Số lượng tiểu cầu: thường <20×10⁹/L¹⁾.
Hemoglobin: thường <8 g/dL (80 g/L)¹⁾.
LDH và bilirubin: Tăng do tan máu nội mạch ¹⁾.
Phết máu ngoại vi: Xác nhận hồng cầu vỡ (schistocytes) ²⁾.
Hồng cầu lưới: Tăng ²⁾.
Haptoglobin: Giảm ⁵⁾.
Hoạt tính ADAMTS13: <10% có ý nghĩa chẩn đoán xác định. Các trường hợp <5% cũng đã được báo cáo ⁵⁾.
Kháng thể ADAMTS13: Dùng để xác nhận TTP mắc phải ²⁾.
Troponin: Chỉ điểm tổn thương tim. Nồng độ ≥0,25 μg/L là yếu tố dự báo tử vong độc lập (OR 2,87)³⁾.

Điểm PLASMIC

Điểm PLASMIC là hệ thống tính điểm dùng để phân tầng nguy cơ TTP.

Mục	Nội dung
Tiểu cầu <30×10⁹/L	1 điểm
Dấu hiệu tan máu	1 điểm
Không có ung thư hoạt động	1 điểm
Không có tiền sử ghép tạng	1 điểm
MCV <90 fL	1 điểm
INR <1,5	1 điểm
Cr <2 mg/dL	1 điểm

0–4 điểm: nguy cơ thấp, 5 điểm: nguy cơ trung bình, 6–7 điểm: nguy cơ cao⁴⁾.
Có thể không loại trừ được TTP ngay cả khi hoạt tính ADAMTS13 từ 10–30% (bệnh nhân nguy cơ trung bình/cao)⁴⁾.

Chẩn đoán phân biệt

Trong thai kỳ, cần phân biệt với các bệnh sau:

Hội chứng HELLP, Hội chứng tán huyết urê huyết (HUS) , Gan nhiễm mỡ cấp tính, Hội chứng kháng phospholipid sản khoa³⁾.

Ngoài ra, cần phân biệt với các bệnh có ADAMTS13 thấp như nhiễm trùng huyết, DIC, bệnh gan, và sốt rét ác tính.

Nếu có dấu hiệu nhãn khoa, cần hỏi bệnh chi tiết về các triệu chứng toàn thân khác và kiểm tra sự hiện diện của năm dấu hiệu kinh điển của TTP.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Trao đổi huyết tương (Plasma Exchange; PEx)

Trao đổi huyết tương là điều trị đầu tay. Bốn tác dụng sau đây được mong đợi.

Bổ sung ADAMTS13
Loại bỏ chất ức chế (tự kháng thể)
Loại bỏ đa phân tử vWF có khối lượng phân tử siêu lớn (UL-vWFM)
Bổ sung vWF bình thường

Trong TTP thai kỳ, thực hiện 2000 mL/lần (40-60 mL/kg) 1-2 lần mỗi ngày ³⁾. Tỷ lệ tử vong nếu không điều trị là 90% có thể giảm xuống 10-20% nhờ trao đổi huyết tương ³⁾.

Nếu không có thiếu hụt ADAMTS13 mắc phải nặng, truyền huyết tương tươi đông lạnh cũng là một lựa chọn.

Liệu pháp Steroid

Glucocorticoid: Bắt đầu ngay nếu có nghi ngờ lâm sàng mức độ trung bình trở lên ⁴⁾.
Liệu pháp xung steroid: Tiêm tĩnh mạch methylprednisolone liều cao.

Rituximab

Được sử dụng như liệu pháp bổ trợ cho các trường hợp kháng trị hoặc tái phát.

Liều tiêu chuẩn: 375 mg/m² mỗi tuần một lần trong 4 tuần⁵⁾.
Liều thấp (100 mg/tuần × 4 lần) cũng đã được báo cáo đạt được thuyên giảm hoàn toàn²⁾. Tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn là 83–100%²⁾.

Các Phương Pháp Điều Trị Khác

Trường hợp kháng trị và tái phát: Có thể xem xét các thuốc ức chế miễn dịch như vincristine sulfate và cyclophosphamide, cũng như cắt lách.
Điều trị nhãn khoa cho thiếu máu cục bộ võng mạc: Thực hiện quang đông. Điều này được thực hiện để xử lý tân mạch.

Q Tại sao truyền tiểu cầu lại chống chỉ định trong TTP?

Trong TTP, các vi huyết khối giàu tiểu cầu hình thành trong các vi mạch khắp cơ thể. Truyền tiểu cầu trong tình trạng này có thể thúc đẩy hình thêm vi huyết khối và làm nặng thêm bệnh. Điều trị đầu tay là trao đổi huyết tương, và không nên truyền tiểu cầu trừ khi có chảy máu đe dọa tính mạng.

Q Điều trị biến chứng nhãn khoa được thực hiện như thế nào?

Nếu thiếu máu cục bộ võng mạc xảy ra, tiến hành quang đông. Điều này được thực hiện để xử lý tân mạch thứ phát sau thiếu máu cục bộ võng mạc. Phù gai thị có thể do tăng áp lực nội sọ hoặc tăng huyết áp ác tính, và cần được quản lý song song với điều trị bệnh nguyên phát (TTP).

6. Sinh lý bệnh và cơ chế chi tiết

Cơ chế của các dấu hiệu nhãn khoa trong TTP bắt nguồn từ chuỗi hình thành vi huyết khối khởi phát do thiếu hụt ADAMTS13.

vWF là protein được tiết từ nội mô mạch máu và tế bào megakaryocyte, bình thường được ADAMTS13 cắt và phân hủy. Trong TTP mắc phải, hình thành tự kháng thể chống ADAMTS13; trong TTP bẩm sinh, nguyên nhân là đột biến tại locus gen ADAMTS13.

Sự thiếu hụt hoặc giảm hoạt động của ADAMTS13 dẫn đến tích tụ vWF trọng lượng phân tử cao (đa phân tử vWF siêu lớn) kháng lại enzyme phân giải trong huyết tương. Chất này liên kết với tiểu cầu tạo thành vi huyết khối giàu tiểu cầu, gây tắc nghẽn vi mạch toàn thân. Thiếu máu do tan máu cơ học (thiếu máu tan máu vi mạch) cũng xảy ra.

Cơ chế xuất hiện các dấu hiệu nhãn khoa

Vi huyết khối trong mạch máu võng mạc và hắc mạc → Suy giảm cung cấp máu cho võng mạc → Xuất huyết võng mạc, tắc mạch và bong võng mạc thanh dịch.
Thay đổi thứ phát do thiếu máu cục bộ võng mạc → Hình thành tân mạch.
Rối loạn thần kinh sọ thứ phát sau thiếu máu cục bộ huyết khối → Đồng tử bất thường và bất thường vị trí mắt.
Suy thận kèm theo → Cấp cứu tăng huyết áp (tăng huyết áp ác tính) → Phù gai thị, bệnh võng mạc tăng huyết áp và bệnh thần kinh thị giác.

Liên quan đến biến chứng thần kinh

Tỷ lệ đột quỵ trong TTP được báo cáo là 13,9%, cao hơn so với 6,3–7,8% ở người cao tuổi nói chung ¹⁾. Hội chứng bệnh não chất trắng sau có hồi phục (PRES) là một tình trạng có thể đi kèm với TTP, và MRI khuếch tán (DWI) hữu ích trong việc phân biệt phù mạch và phù độc tế bào ¹⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Caplacizumab

Caplacizumab là một kháng thể nano (kháng thể đơn miền) được nhân hóa nhắm vào miền A1 của vWF. Trong thử nghiệm HERCULES, thuốc đã được xác nhận giúp bình thường hóa số lượng tiểu cầu sớm hơn, giảm số lần trao đổi huyết tương và giảm tỷ lệ tái phát ²⁾³⁾. Hiệu quả trên TTP kháng trị cũng đã được báo cáo ⁵⁾.

ADAMTS13 tái tổ hợp

Trong bài tổng quan các ca TTP thai kỳ của Xu et al (2024), ADAMTS13 tái tổ hợp có khả năng vượt qua kháng thể ức chế và bình thường hóa hoạt động cắt vWF, do đó được kỳ vọng là lựa chọn điều trị trong tương lai³⁾.

Các loại thuốc điều trị mới khác

N-acetylcysteine: làm giảm kích thước và hoạt tính của vWF ³⁾.
Bortezomib: Được nghiên cứu nhằm mục đích làm suy giảm kháng thể ADAMTS13 ³⁾.
Liệu pháp thay thế enzyme bằng protein biểu hiện gen: Đang được nghiên cứu như một lựa chọn điều trị trong tương lai gần.

Khả năng điều trị không cần trao đổi huyết tương

Galindo-Calvillo và cộng sự (2021) đã báo cáo một trường hợp TTP tái phát đạt được thuyên giảm huyết học hoàn toàn chỉ với rituximab liều thấp (100 mg/tuần × 4 lần) và prednison (1 mg/kg) mà không cần trao đổi huyết tương trong đại dịch COVID-19²⁾. Điều này cho thấy khả năng có chiến lược điều trị không cần trao đổi huyết tương ở một nhóm nhỏ bệnh nhân TTP tái phát ổn định không có tổn thương cơ quan.

TTP liên quan đến vắc-xin COVID-19

Các báo cáo về TTP sau tiêm vắc-xin BNT162b2 là nhiều nhất trong y văn (7/10 trường hợp), hầu hết xảy ra sau liều thứ hai⁵⁾. Cơ chế bắt chước epitope được cho là nguyên nhân, nhưng cần nghiên cứu thêm để xác lập mối quan hệ nhân quả.

8. Tài liệu tham khảo

Zhu H, Liu J-Y. Thrombotic thrombocytopenic purpura with neurological impairment: A Review. Medicine. 2022;101(49):e31851.
Galindo-Calvillo CD, Torres-Villalobos G, Higuera-Calleja J, et al. Treating thrombotic thrombocytopenic purpura without plasma exchange during the COVID-19 pandemic. Transfus Apher Sci. 2021;60:103107.
Xu J, Cai H, Xu J, et al. Case report of thrombotic thrombocytopenic purpura during pregnancy with a review of the relevant research. Medicine. 2024;103(20):e38112.
Shao X, Hao P, Dong X, et al. Thrombotic Thrombocytopenia Purpura (TTP) following emergent aortic valve replacement after a complicated TAVR procedure. J Cardiothorac Surg. 2024;19:545.
Hammami E, Mdhaffar M, Jamoussi K, et al. Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura After BNT162b2 COVID-19 Vaccine: Case Report and Literature Review. Lab Med. 2022.
Li P, Lv T, Chen S, et al. An ADAMTS13 mutation that causes hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2021;14:252.
Lin HC, Chen PC, Chen YF, et al. Concurrence of immune thrombocytopenic purpura and thrombotic thrombocytopenic purpura: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2023;17:38.
Wang Z, Xu H, Peng B, et al. Flavorubredoxin, a Candidate Trigger Related to Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:864087.