Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP), Moschcowitz hastalığı olarak da adlandırılan nadir bir kan hastalığıdır. Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA), trombositopenik purpura, akut böbrek hasarı, nörolojik anormallikler (mental durum değişiklikleri) ve ateşten oluşan pentad ile karakterizedir.
Oftalmik bulgular vakaların %14-20’sinde rapor edilmiştir ve retina ile koroid damarlarında mikrotrombüs oluşumuna bağlı çeşitli bulgular ortaya çıkar.
Yıllık insidansın milyonda 3,7 ila 11 vaka olduğu tahmin edilmektedir. Fransa’daki yetişkin popülasyonda yılda milyonda 1,5 vaka bildirilmiştir5). Yıllık prevalans milyonda yaklaşık 10 vakadır7) ve kadınlarda daha sık görülür.
TTP, konjenital ve edinsel olarak ikiye ayrılır.
Oküler bulgular vakaların %14-20’sinde bildirilmiştir. Retina kanaması, damar tıkanıklığı, seröz retina dekolmanı ve papil ödemi bunlar arasındadır. Göz semptomları bazen sistemik semptomlardan önce ortaya çıkabileceğinden, göz doktoru ilk olarak TTP’den şüphelenebilir.
Oftalmolojik subjektif belirtiler aşağıda rapor edilmiştir.
TTP’nin sistemik semptomları arasında baş ağrısı, bilinç değişikliği, psikiyatrik bozukluklar, epilepsi, fokal nörolojik defisitler, ateş, halsizlik, eklem ağrısı, sarılık, bulantı ve kusma yer alır1). Trombositopeniye bağlı olarak mukokutanöz kanama (peteşi, purpura, diş eti kanaması) da görülür3).
Oftalmolojik klinik bulgular retina bulguları ve nöro-oftalmolojik bulgular olarak ikiye ayrılır.
Retina ve koroid bulguları
Retina kanaması: Mikroanjiyopatiye bağlı olarak görülür.
Retinal arter veya ven tıkanıklığı: Trombotik retinal damar tıkanıklığına bağlı retinal iskemi.
Seröz retina dekolmanı: Koroid dolaşım bozukluğuna sekonder gelişir.
Neovaskülarizasyon: Retinal iskemiye sekonder oluşur.
Retinopati: Nefropati eşlik ettiğinde daha sık görülür ve yaklaşık %10’unda saptanır.
Nöro-oftalmolojik bulgular
Papilödem: Kafa içi basınç artışına bağlıdır.
Anizokori (anisocoria): Kranial sinir hasarında ortaya çıkar.
Göz pozisyon anormalliği (oküler kayma): Kranial sinir hasarında ortaya çıkar.
Hipertansif retinopati ve optik nöropati: Eşlik eden böbrek yetmezliğine bağlı malign hipertansiyon sonucu gelişir.
TTP’nin temel nedeni ADAMTS13 aktivitesinin azalmasıdır. ADAMTS13, von Willebrand faktör (vWF) büyük multimerlerini kesen bir proteazdır; aktivitesi azaldığında vWF büyük multimerleri kesilmez ve kan dolaşımında birikerek trombositten zengin mikrotrombüsler oluşturur.
ADAMTS13 gen mutasyonu nedendir ve genellikle gebelik tetikleyicisi ile belirginleşir. Konjenital TTP’de gebelikte nüks riski %100’e ulaşırken, edinsel TTP’de %0-50 arasında olduğu bildirilmiştir3).
Konjenital TTP (Upshaw-Schulman sendromu), ADAMTS13 genindeki mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkar ve kalıtsal bir hastalıktır. NCBI ClinVar veritabanında 260’tan fazla mutasyon bölgesi kayıtlıdır ve sıklıkla bileşik heterozigot mutasyon formu alır. Ancak tüm TTP’lerin yaklaşık %95’i edinseldir ve ADAMTS13’e karşı otoantikorlardan kaynaklanır.
TTP tanısı, temel olarak mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve trombositopenik purpura olmak üzere iki bulgunun doğrulanmasına dayanır. ADAMTS13 aktivite test sonucu beklenmeden tedaviye başlanmalıdır.
PLASMIC skoru, TTP risk sınıflandırması için kullanılan bir puanlama sistemidir.
| Parametre | İçerik |
|---|---|
| PLT <30×10⁹/L | 1 puan |
| Hemoliz bulguları | 1 puan |
| Aktif kanser yok | 1 puan |
| Organ nakli öyküsü yok | 1 puan |
| MCV <90 fL | 1 puan |
| INR <1.5 | 1 puan |
| Cr <2 mg/dL | 1 puan |
Gebelikle ilişkili durumlarda aşağıdaki hastalıklarla ayırıcı tanı önemlidir:
Ayrıca ADAMTS13 düşüklüğüne neden olan sepsis, DIC, karaciğer hastalığı ve falciparum sıtması gibi diğer hastalıklarla da ayırıcı tanı yapılmalıdır.
Oftalmolojik bulgular varsa, diğer sistemik semptomlar hakkında ayrıntılı öykü alınmalı ve TTP’nin klasik beşli belirtisi sorgulanmalıdır.
Plazma değişimi birinci basamak tedavidir. Aşağıdaki dört etki beklenir:
Gebelik TTP’sinde, seans başına 2000 mL (40-60 mL/kg) günde 1-2 kez uygulanır3). Tedavi edilmeyen %90 mortalite, plazma değişimi ile %10-20’ye düşürülebilir3).
Şiddetli edinsel ADAMTS13 eksikliği yoksa, taze donmuş plazma infüzyonu da bir seçenektir.
Dirençli ve nükseden vakalarda yardımcı tedavi olarak kullanılır.
TTP’de tüm vücuttaki küçük damarlarda trombositten zengin mikro trombüsler oluşur. Bu durumda trombosit transfüzyonu yapılırsa, daha fazla mikro trombüs oluşumunu tetikleyerek hastalığı kötüleştirme riski vardır. İlk tedavi seçeneği plazma değişimidir ve trombosit transfüzyonu, hayatı tehdit eden acil kanama durumları dışında yapılmamalıdır.
Retinal iskemi geliştiğinde fotokoagülasyon uygulanır. Bu, retinal iskemiye sekonder gelişen neovaskülarizasyonu tedavi etmek için yapılır. Papil ödemi, kafa içi basınç artışı veya malign hipertansiyona bağlı olabilir ve altta yatan hastalığın (TTP) tedavisi ile birlikte yönetilmelidir.
TTP’de oftalmik bulguların oluşum mekanizması, ADAMTS13 eksikliğine bağlı mikro trombüs oluşum zincirinden kaynaklanır.
vWF, vasküler endotel ve megakaryositlerden salgılanan bir proteindir ve normalde ADAMTS13 tarafından kesilip parçalanır. Edinsel TTP’de ADAMTS13’e karşı otoantikorlar oluşurken, konjenital TTP’de ADAMTS13 gen lokusundaki mutasyonlar neden olur.
ADAMTS13 eksikliği veya aktivite azalması nedeniyle, plazmada yıkıma dirençli yüksek moleküler ağırlıklı vWF (ultra büyük moleküler ağırlıklı vWF multimerleri) kan dolaşımında birikir. Bunlar trombositlere bağlanarak trombositten zengin mikro-trombüsler oluşturur ve tüm vücuttaki mikro-damarları tıkar. Mekanik hemolize bağlı anemi (mikroanjiyopatik hemolitik anemi) de eş zamanlı olarak ortaya çıkar.
TTP’de inme prevalansı %13.9 olarak rapor edilmiştir ve genel yaşlı popülasyondaki %6.3-7.8’den daha yüksektir 1). Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (PRES), TTP’ye eşlik edebilen bir durumdur ve vazojenik ödem ile sitotoksik ödemin ayrımında difüzyon ağırlıklı MRG (DWI) faydalıdır 1).
vWF’nin A1 alanını hedef alan insanlaştırılmış bir nanobody (tek alanlı antikor). HERCULES çalışmasında, trombosit sayısının daha hızlı normale dönmesi, plazma değişimi seans sayısında azalma ve nüks oranında düşüş doğrulanmıştır2)3). Refrakter TTP’de de etkili olduğu bildirilmiştir5).
Xu ve ark. (2024) gebelik TTP olgu incelemesinde, rekombinant ADAMTS13’nin inhibitör antikorları aşarak vWF kesme aktivitesini normalleştirme potansiyeli gösterilmiş ve gelecekteki tedavi seçenekleri arasında umut vaat etmektedir3).
Galindo-Calvillo ve ark. (2021), COVID-19 pandemisi sırasında plazma değişimi olmadan sadece düşük doz rituksimab (100 mg/hafta × 4 kez) ve prednizon (1 mg/kg) ile tam hematolojik remisyon elde edilen bir nüks TTP vakası bildirmiştir2). Organ hasarı olmayan stabil nüks TTP hastalarının bir alt grubunda, plazma değişimi gerektirmeyen bir tedavi stratejisi olasılığı öne sürülmüştür.
BNT162b2 aşısı sonrası TTP gelişimi literatürde en sık bildirilen vakalardır (10 vakadan 7’si) ve çoğu ikinci dozdan sonra ortaya çıkmıştır5). Epitop benzerliği mekanizması varsayılmakla birlikte, nedensel ilişkinin kurulması için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
