Konjenital myastenik sendromlar (CMS), nöromüsküler kavşak (NMJ) yapısını veya işlevini etkileyen gen mutasyonlarından kaynaklanan heterojen bir kalıtsal hastalık grubudur1)2). ICD-10-CM kodu G70.2’dir.
Prevalansı çocuklarda (18 yaş altı) milyonda 9,2 olarak tahmin edilmektedir. Klinik tanının zor olması ve yanlış tanı konulabilmesi nedeniyle gerçek prevalans daha yüksek olabilir. Bilinen bir cinsiyet farkı yoktur.
Karakteristik bulgular doğumda veya çocuklukta ortaya çıkan yorgunluk ve kas güçsüzlüğüdür, ancak ergenlik veya erişkin dönemde başlayan vakalar da vardır. CMS, antikor aracılı edinsel myastenia gravis’ten (MG) temel olarak farklıdır ve immünosupresif tedavi endike değildir1).
CMS, genetik mutasyonlara bağlı NMJ’nin yapısal ve işlevsel anormalliklerinden kaynaklanır ve bağışıklık sistemi rol oynamaz. Buna karşılık, edinilmiş MG, anti-asetilkolin reseptör antikorları gibi otoimmün bir hastalıktır. Bu nedenle, MG’de etkili olan immünosupresif tedaviler CMS’de etkisizdir.
Yorgunluk, CMS’nin en belirgin belirtisidir.
Göz bulguları CMS’de yaygın olarak görülür, ancak bazı alt tiplerde göz kasları etkilenmeyebilir.
Kas gücü kaybı paterni değişkendir, özellikle dinlenme sonrası muayene bulguları normal görünebilir. Kasların çabuk yorulmasının değerlendirilmesi büyük özen gerektirir.
CMS, nöromüsküler kavşağın presinaptik, sinaptik aralık ve postsinaptik bileşenlerini etkileyen 30’dan fazla gendeki mutasyonlardan kaynaklanır. Kalıtsal mutasyonların yanı sıra sporadik (de novo) mutasyonlar da mevcuttur.
CMS ile ilişkili genler arasında en sık görülen altı gen şunlardır:
Bunlara ek olarak, konjenital glikozilasyon eksiklikleri, mitokondriyal hastalıklar ve ikincil nöromüsküler iletim bozukluğu olan konjenital miyopatiler de CMS alt tiplerine neden olabilir.
CMS’nin başlıca kalıtım şekilleri aşağıda gösterilmiştir.
| Kalıtım şekli | Çocukta hastalık olasılığı | Notlar |
|---|---|---|
| Otozomal resesif | %25 | En yaygın |
| Otozomal dominant | %50 | Bazı mutasyonlar |
X’e bağlı kalıtım veya mitokondriyal mutasyonlar CMS’de bildirilmemiştir. Çoğu otozomal resesif kalıtım gösterdiğinden aile öyküsü genellikle belirgin değildir.
Şu anda 30’dan fazla nedensel gen tanımlanmıştır, ancak hepsi aydınlatılmış değildir. Gen mutasyonu saptanmasa bile, klinik bulgular ve elektrofizyolojik testlerden CMS’den şüphelenilebilir. Kesin bir dışlama tanı kriteri yoktur.
CMS tanısı, klinik bulgular, nörofizyolojik testler, serolojik testler, ilaç yanıtı, kas biyopsisi, aile öyküsü ve genetik testlerin kapsamlı değerlendirilmesiyle konulur.
Tekrarlayan Sinir Stimülasyonu
Düşük frekanslı RNS (2-3 Hz): Bileşik kas aksiyon potansiyelinde (CMAP) %10’u aşan kademeli bir azalma görülür.
Test prosedürü: Önce ekstremite kasları incelenir, iki kasta normal ise yüz kasları incelenir.
RNS normal olduğunda yapılacak işlem: Testten önce egzersiz yapın veya 5-10 dakika önce 10 Hz uyarım uygulayarak testi tekrarlayın.
Tek lif elektromiyografisi
Jitter artışı: Nöromüsküler kavşak iletimindeki kararsızlığı yansıtır.
Blok artışı: İletim bozukluğunun derecesini değerlendirmek için bir göstergedir.
CMS antikor aracılı bir hastalık olmadığı için aşağıdaki antikorlar negatiftir.
Edrofonyum intravenöz (Tensilon testi) veya piridostigmin uygulaması ile semptomlarda düzelme olup olmadığı değerlendirilir. Bradikardiye karşı atropin hazırlanır ve gözetim altında uygulanır.
CMS’nin kesin tanısı için en önemli testtir.
İskelet kası biyopsisi sonucu çoğu durumda normaldir.
CMS’nin klinik görünümü edinilmiş MG’ye benzer, ancak bazı farklılıklar vardır. Edinilmiş MG’de hastaların %50-85’i göz semptomlarıyla başlar3). MG’nin ilk semptomları olarak pitozis yaklaşık %70, çift görme ise yaklaşık %50 oranında görülür. Soğuk testinde (göz kapağına soğuk kompres uygulayarak pitozisin düzelmesini değerlendirme), MG’ye bağlı pitozis düzelir, ancak CMS dahil konjenital pitoziste düzelmez. Şaşılık ve ambliyopi, CMS’den daha çok juvenil MG’de görülür.
Yaşa göre diğer ayırıcı tanılar aşağıda verilmiştir.
CMS antikor aracılı olmadığı için anti-AChR ve anti-MuSK antikorları negatiftir. Kan testi ile CMS kesin tanısı konulamaz; kesin tanı için genetik test (çoklu gen paneli vb.) gereklidir.
CMS için şu anda standartlaştırılmış bir tedavi kılavuzu bulunmamaktadır. Bunun nedeni, hastalığın nadirliği nedeniyle yeterli güce sahip randomize kontrollü çalışmaların yapılmasının zor olmasıdır. Tedavi, genetik alt tipin belirlenmesine göre bireyselleştirilir.
Semptomlara ve fonksiyonel bozukluklara göre aşağıdakilerin bir kombinasyonu uygulanır.
Birinci Basamak İlaç
Asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri: CMS’de en yaygın kullanılan ilaçlardır. Nöromüsküler kavşakta asetilkolinin parçalanmasını inhibe ederek nöromüsküler iletimi iyileştirirler.
Dikkat: COLQ, LAMB2, DOK7, MUSK, LRP4 mutasyonlarına bağlı CMS’de etkisizdir.
Alternatif ve Ek İlaçlar
3,4-diaminopiridin (3,4-DAP): Potasyum kanal blokeri. Presinaptik asetilkolin salınımını artırır. En yaygın alternatif veya ek ilaçtır.
Dikkat: CHRNE veya MUSK mutasyonlarında etkisiz olabilir.
Çoğu hasta AChE inhibitörleri veya 3,4-DAP’den birine veya her ikisine kısmi yararlı yanıt gösterir. Belirli alt tipe bağlı olarak aşağıdaki ilaçlar da kullanılabilir.
Ateş, enfeksiyon, güçlü duygular gibi stres faktörleri kas güçsüzlüğünü kötüleştirebilir ve solunum yetmezliğine neden olabilir. Solunum fonksiyonu, akciğer fonksiyon testleri, arteriyel kan gazı analizi ve polisomnografi ile düzenli olarak değerlendirilmelidir.
Prognoz, CMS’nin alt tipine bağlı olarak büyük ölçüde değişir. Hafif kas güçsüzlüğünden tekerlekli sandalye veya ventilatör desteği gerektiren ciddi vakalara kadar uzanır. Bazı hastalarda semptomlar yaşla birlikte düzelebilir.
Hayır. CMS’nin genetik alt tiplerine göre ilaçlara yanıt farklılık gösterir. Örneğin, AChE inhibitörleri COLQ veya DOK7 mutasyonlu CMS’de etkisizdir ve hatta semptomları kötüleştirebilir. Bu nedenle, tedavi stratejisinin belirlenmesinde genetik alt tipin tanımlanması önemlidir.
Normal nöromüsküler iletimde, aksiyon potansiyeli presinaptik terminale ulaştığında asetilkolin (ACh) salınır, sinaptik aralıkta yayılır ve çizgili kastaki asetilkolin reseptörlerine (AChR) bağlanır. Bu, postsinaptik membranın depolarizasyonuna ve kas kasılmasına yol açar. CMS’de bu iletim sürecinin herhangi bir aşaması genetik olarak bozulur.
Presinaptik
ACh sentez bozukluğu: CHAT genindeki mutasyon, kolin asetiltransferaz işlevini azaltır.
Vezikül taşınma bozukluğu: ACh’nin sinaptik veziküllere doldurulması ve taşınması bozulur.
Sinaptik aralık
Salınım bozukluğu: ACh’nin sinaptik veziküllerden salınımı (ekzositoz) bozulur.
Kolinesteraz anormalliği: COLQ genindeki mutasyon, AChE’nin son plakaya bağlanmasını bozar.
Postsinaptik
AChR işlev bozukluğu: CHRNE gibi genlerdeki mutasyonlar, AChR’nin kendi işlevini azaltır.
İyon kanalı bozukluğu: Yavaş kanal sendromunda, AChR kanalının açık kalma süresi uzar.
Son plak oluşum bozukluğu: DOK7, RAPSN gibi genlerdeki mutasyonlar, motor son plağın yapısını bozar.
Dış göz kasları özellikle hasara yatkındır. Dış göz kaslarındaki seğirme lifleri (twitch fiber), ekstremite kaslarına göre daha yüksek sinaptik ateşleme frekansı gerektirir, bu nedenle NMJ iletim bozukluğundan daha kolay etkilenir. Ayrıca, sürekli bakış için gerekli olan tonik lifler (tonic fiber) daha az AChR sayısına sahiptir ve reseptör kaybı veya hasarına karşı hassastır.
Bunun yanı sıra, konjenital glikozilasyon eksikliği (GFPT1 gibi), mitokondriyal hastalıklar ve konjenital miyopatiye bağlı ikincil nöromüsküler iletim bozukluğu da CMS alt tiplerine neden olabilir.
