重复神经刺激
低频RNS（2-3 Hz）：观察到复合肌肉动作电位（CMAP）递减反应超过10%。
检查步骤：首先检查四肢肌肉，若两块肌肉正常，则检查面部肌肉。
RNS正常时的处理：检查前进行运动负荷，或在检查前5-10分钟进行10 Hz刺激后重新检查。
先天性肌无力综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是先天性肌无力综合征？
Section titled “1. 什么是先天性肌无力综合征？”先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndromes; CMS）是由影响神经肌肉接头（NMJ）结构或功能的基因突变引起的一组异质性遗传性疾病1)2)。ICD-10-CM编码为G70.2。
患病率估计为每100万儿童（18岁以下）9.2例。由于临床诊断困难且易误诊，实际患病率可能更高。无已知性别差异。
特征性体征是出生时或儿童期出现的易疲劳性和肌无力，但部分病例在青春期或成年期发病。CMS与抗体介导的获得性重症肌无力（MG）根本不同，免疫抑制治疗不适用1)。
Q
先天性肌无力综合征和重症肌无力有什么区别？
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”疲劳感是CMS最显著的症状。
- 易疲劳性：反复运动或日常动作导致肌力下降。跑步、上楼梯、梳头、举杯等动作变得困难。
- 复视：由于眼外肌肌力减弱引起。
- 吞咽困难和构音障碍：当球部肌肉受累时出现。
- 呼吸困难：见于重症病例或新生儿发病病例。
临床所见（医生检查时确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查时确认的发现）”眼部症状在CMS中常见，但某些亚型可能不累及眼肌。
- 易疲劳性上睑下垂：最常见的眼部体征。通常为双侧性。
- 眼肌麻痹：由于是NMJ介导的，不符合特定的脑神经麻痹模式。
- 球部症状：表现为构音障碍和吞咽困难。
- 轴性肌无力：表现为头下垂或脊柱前屈。
- 新生儿期表现：出现呼吸衰竭、呼吸暂停、发绀、吸吮/哭声弱、窒息和先天性多发性关节挛缩。
- 婴儿喘鸣：可能是CMS的征象。
- 部分亚型表现：可能伴有面部畸形或骨骼异常。认知功能障碍罕见。
由于肌无力模式会波动，尤其是在休息后，检查结果可能看起来正常。评估肌肉易疲劳性需要仔细注意。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”CMS是由影响NMJ突触前、突触间隙和突触后成分的30多个基因突变引起的。除了遗传性突变外，还存在散发性（de novo）突变。
与CMS相关的最常见基因有以下六个：
- CHAT
- CHRNE
- COLQ
- DOK7
- GFPT1
- RAPSN
此外，先天性糖基化缺陷、线粒体疾病以及伴有神经肌肉传递继发性障碍的先天性肌病也可能导致CMS亚型。
CMS的主要遗传方式如下所示。
| 遗传方式 | 子女患病概率 | 备注 |
|---|---|---|
| 常染色体隐性 | 25% | 最常见 |
| 常染色体显性 | 50% | 部分突变 |
X连锁遗传和线粒体突变在CMS中未见报道。大多数为常染色体隐性遗传，因此家族史往往不明确。
Q
如果未发现基因突变，是否就不是CMS？
A
目前已经确定了30多种致病基因，但并非所有都已阐明。即使未检测到基因突变，根据临床表现和电生理检查也可能怀疑CMS。没有确定的排除诊断标准。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”CMS的诊断是通过综合评估临床表现、神经电生理检查、血清学检查、药物反应、肌肉活检、家族史和基因检测来确定的。
单纤维肌电图
颤抖增加：反映神经肌肉接头传递的不稳定性。
阻滞增加：评估传递障碍程度的指标。
CMS不是抗体介导的疾病，因此以下抗体均为阴性。
- 抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体：阴性
- 抗MuSK抗体：阴性
- 肌酸激酶（CK）：可能轻度升高（提示终板肌病）
评估静脉注射依酚氯铵（腾喜龙试验）或吡斯的明后症状是否改善。准备阿托品以应对心动过缓，并在监护下进行。
这是确诊CMS最重要的检查。
- 多基因面板检测：因其便利性和高检出率，作为首选。
- 单基因检测：当强烈怀疑特定突变时进行。
- 全外显子组/全基因组测序：当基因 panel 检测未发现突变时考虑。
骨骼肌活检结果通常正常。
CMS 的临床表现与获得性 MG 相似，但存在一些鉴别点。获得性 MG 中，50%–85% 的患者以眼部症状首发 3)。MG 的首发症状中，眼睑下垂约占 70%，复视约占 50%。冰袋试验（将冰袋敷于眼睑评估眼睑下垂改善情况的检查）中，MG 引起的眼睑下垂会改善，但包括 CMS 在内的先天性眼睑下垂不会改善。斜视和弱视在青少年 MG 中比 CMS 更常见。
按年龄划分的其他鉴别诊断如下所示。
- 成人：肯尼迪病、肢带型肌营养不良、线粒体疾病、遗传性神经病
- 儿童：脊髓性肌萎缩症、1型先天性强直性肌营养不良、线粒体疾病、肉毒中毒
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前尚无针对CMS的标准化治疗指南。这是由于该病罕见，难以开展具有足够效力的随机对照试验。治疗基于基因亚型的确定进行个体化。
根据症状和功能障碍，组合以下方法。
- 物理治疗（康复）
- 作业治疗
- 言语治疗
- 矫形器
- 无创正压通气：适用于伴有呼吸障碍的患者。
一线药物
替代和附加药物
3,4-二氨基吡啶（3,4-DAP）：一种钾通道阻滞剂。可增强突触前乙酰胆碱的释放。是最常见的替代或附加药物。
注意：对CHRNE或MUSK突变可能无效。
大多数患者对AChE抑制剂或3,4-DAP之一或两者均有部分获益。根据特定亚型，也可能使用以下药物。
- 沙丁胺醇/阿布特罗
- 麻黄碱
- 氟西汀
并发症的管理
Section titled “并发症的管理”发热、感染、强烈情绪等应激因素可能加重肌无力并导致呼吸衰竭。定期通过肺功能检查、动脉血气分析和多导睡眠图评估呼吸功能。
预后因CMS亚型不同而有很大差异。从轻度肌无力到需要轮椅或呼吸机支持的严重病例，范围广泛。部分患者的症状可能随年龄增长而改善。
Q
所有CMS患者都适用相同的药物吗？
6. 病理生理学及详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学及详细发病机制”在正常的神经肌肉传递中，动作电位到达突触前末梢时，会释放乙酰胆碱（ACh），扩散通过突触间隙，与横纹肌上的乙酰胆碱受体（AChR）结合。这导致突触后膜去极化，引起肌肉收缩。在CMS中，这一传递过程中的某个步骤受到遗传性损害。
按受累部位分类
Section titled “按受累部位分类”突触前
ACh合成障碍：CHAT 基因突变导致胆碱乙酰转移酶功能降低。
囊泡运输障碍：ACh填充和运输到突触囊泡的过程受损。
突触间隙
胞吐障碍：ACh从突触囊泡释放（胞吐作用）受损。
胆碱酯酶异常：COLQ 基因突变导致AChE在终板上的锚定受损。
突触后
眼外肌特别容易受损。眼外肌的抽搐纤维（twitch fiber）需要比四肢肌肉更高的突触放电频率，因此更容易受到神经肌肉接头传递障碍的影响。此外，持续注视所需的紧张性纤维（tonic fiber）AChR数量较少，对受体丢失或损伤较为脆弱。
其他CMS亚型的原因包括糖基化先天性缺陷（如GFPT1）、线粒体疾病以及先天性肌病导致的神经肌肉传递继发性障碍。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Nair AG, Patil-Chhablani P, Venkatramani DV, Gandhi RA. Ocular myasthenia gravis - A review. Indian J Ophthalmol. 2014;62(10):985-991.
- American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. 2024.
- Visin J, Phillips E. A review of ocular myasthenia gravis and its differential diagnoses. J Med Optom. 2025;3(1).