متلازمة الوهن العضلي الخلقي (CMS) هي مجموعة غير متجانسة من الأمراض الوراثية الناتجة عن طفرات جينية تؤثر على بنية أو وظيفة الوصلة العصبية العضلية (NMJ)1)2). رمز ICD-10-CM هو G70.2.
يقدر معدل الانتشار بـ 9.2 لكل مليون طفل (أقل من 18 عامًا). نظرًا لصعوبة التشخيص السريري واحتمال التشخيص الخاطئ، قد يكون معدل الانتشار الفعلي أعلى. لا توجد فروق جنسية معروفة.
العلامات المميزة هي الإرهاق السريع وضعف العضلات الذي يظهر عند الولادة أو في الطفولة، ولكن هناك حالات تظهر في المراهقة أو البلوغ. يختلف CMS اختلافًا جوهريًا عن الوهن العضلي الوبيل المكتسب بوساطة الأجسام المضادة (MG)، ولا ينطبق العلاج المثبط للمناعة1).
تحدث متلازمة الوهن العضلي الخلقي بسبب طفرات جينية تؤدي إلى تشوهات هيكلية ووظيفية في الوصلة العصبية العضلية، ولا يلعب الجهاز المناعي دورًا فيها. بينما الوهن العضلي الوبيل المكتسب هو مرض مناعي ذاتي تسببه أجسام مضادة لمستقبلات الأسيتيل كولين. لذلك، فإن العلاج المثبط للمناعة الفعال في الوهن العضلي الوبيل غير فعال في متلازمة الوهن العضلي الخلقي.
الشعور بالتعب هو أكثر الأعراض وضوحًا في متلازمة الوهن العضلي الخلقي.
الأعراض العينية شائعة في متلازمة خلل التنسج الخلقي، لكن بعض الأنواع الفرعية قد لا تؤثر على عضلات العين.
قد يبدو نمط ضعف العضلات متغيرًا، وقد تبدو نتائج الفحص طبيعية خاصة بعد الراحة. يتطلب تقييم قابلية العضلات للإرهاق عناية فائقة.
يحدث متلازمة الوهن العضلي الخلقي (CMS) بسبب طفرات في أكثر من 30 جينًا تؤثر على مكونات ما قبل المشبك، وشق المشبك، وما بعد المشبك في الوصلة العصبية العضلية. بالإضافة إلى الطفرات الوراثية، توجد طفرات عشوائية (de novo).
أكثر الجينات شيوعًا المرتبطة بمتلازمة الوهن العضلي الخلقي هي الستة التالية:
بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تسبب العيوب الخلقية في إضافة السكريات، وأمراض الميتوكوندريا، والاعتلالات العضلية الخلقية المصحوبة باضطراب ثانوي في النقل العصبي العضلي، أنواعًا فرعية من متلازمة الوهن العضلي الخلقي.
فيما يلي أنماط الوراثة الرئيسية لمتلازمة الوهن العضلي الخلقي.
| نمط الوراثة | احتمالية إصابة الطفل | ملاحظات |
|---|---|---|
| وراثة جسمية متنحية | 25% | الأكثر شيوعًا |
| وراثة جسمية سائدة | 50% | بعض الطفرات |
لم يتم الإبلاغ عن الوراثة المرتبطة بـ X أو الطفرات الميتوكوندرية في متلازمة CMS. نظرًا لأن معظم الحالات تكون وراثة جسمية متنحية، فغالبًا لا يكون التاريخ العائلي واضحًا.
تم تحديد أكثر من 30 جينًا مسببًا حتى الآن، ولكن لم يتم اكتشافها جميعًا. حتى لو لم يتم اكتشاف طفرة جينية، فقد يُشتبه في الإصابة بمتلازمة الوهن العضلي الخلقي بناءً على النتائج السريرية والفحوصات الفيزيولوجية الكهربية. لا توجد معايير تشخيصية استبعادية قاطعة.
يتم تشخيص متلازمة العين الحمراء (CMS) من خلال التقييم الشامل للنتائج السريرية والفحوصات الفيزيولوجية العصبية والفحوصات المصلية والاستجابة للأدوية وخزعة العضلات والتاريخ العائلي والفحوصات الجينية.
التحفيز العصبي المتكرر
RNS منخفض التردد (2-3 هرتز): يُلاحظ انخفاض تدريجي في سعة جهد الفعل العضلي المركب (CMAP) يتجاوز 10%.
إجراء الفحص: يُفحص أولاً عضلات الأطراف، وإذا كانت طبيعية في عضلتين، يُفحص عضلات الوجه.
التعامل مع RNS الطبيعي: يُجرى تمرين عضلي قبل الفحص، أو يُطبق تحفيز بتردد 10 هرتز لمدة 5-10 دقائق ثم يُعاد الفحص.
تخطيط كهربية العضلات أحادي الليف
زيادة الرعشة (Jitter): تعكس عدم استقرار النقل في الوصلة العصبية العضلية.
زيادة الإحصار (Block): مؤشر لتقييم درجة اضطراب النقل.
بما أن CMS ليس مرضًا بوساطة الأجسام المضادة، فإن الأجسام المضادة التالية تكون سلبية.
يتم تقييم تحسن الأعراض بعد إعطاء إيدروفونيوم وريديًا (اختبار تينسيلون) أو بيريدوستيغمين. يجب تحضير الأتروبين للتعامل مع بطء القلب، ويتم الإجراء تحت المراقبة.
هذا هو الاختبار الأكثر أهمية لتأكيد تشخيص متلازمة الضعف العضلي الخلقي.
غالبًا ما تكون نتيجة خزعة العضلات الهيكلية طبيعية.
تتشابه الصورة السريرية لمتلازمة الوهن العضلي الخلقي مع الوهن العضلي الوبيل المكتسب، ولكن هناك بعض نقاط التمايز. في الوهن العضلي الوبيل المكتسب، يبدأ 50-85% من المرضى بأعراض عينية3). تشكل تدلي الجفن حوالي 70% والشفع حوالي 50% من الأعراض الأولية للوهن العضلي الوبيل. في اختبار التبريد (اختبار وضع كيس ثلج على الجفن لتقييم تحسن تدلي الجفن)، يتحسن تدلي الجفن الناتج عن الوهن العضلي الوبيل، لكنه لا يتحسن في تدلي الجفن الخلقي بما في ذلك متلازمة الوهن العضلي الخلقي. الحول والغمش أكثر شيوعًا في الوهن العضلي الوبيل عند الأطفال منه في متلازمة الوهن العضلي الخلقي.
فيما يلي الأمراض التفريقية الأخرى حسب العمر.
لا توجد حاليًا إرشادات علاجية موحدة لـ CMS. وذلك بسبب ندرة المرض، مما يجعل من الصعب إجراء تجارب عشوائية محكومة ذات قوة إحصائية كافية. يتم تخصيص العلاج بناءً على تحديد النوع الفرعي الجيني.
يتم الجمع بين ما يلي حسب الأعراض والاضطرابات الوظيفية.
الدواء الأول
البدائل والأدوية الإضافية
3،4-ديامينوبيريدين (3،4-DAP): حاصر قنوات البوتاسيوم. يعزز إطلاق الأسيتيل كولين قبل المشبكي. هو الدواء البديل أو الإضافي الأكثر شيوعًا.
ملاحظة: قد يكون غير فعال في طفرات CHRNE أو MUSK.
يستجيب معظم المرضى بشكل جزئي لمثبطات AChE أو 3،4-DAP أو كليهما. اعتمادًا على النوع الفرعي المحدد، قد تُستخدم الأدوية التالية أيضًا.
يمكن أن تؤدي الضغوطات مثل الحمى والعدوى والمشاعر القوية إلى تفاقم ضعف العضلات والتسبب في فشل الجهاز التنفسي. يتم تقييم وظائف الجهاز التنفسي بانتظام باستخدام اختبارات وظائف الرئة وتحليل غازات الدم الشرياني وتخطيط النوم.
يختلف الإنذار بشكل كبير حسب النوع الفرعي لمتلازمة الوهن العضلي الخلقي. يتراوح من ضعف عضلي خفيف إلى حالات شديدة تتطلب استخدام كرسي متحرك أو دعم جهاز التنفس الصناعي. قد تتحسن الأعراض لدى بعض المرضى مع تقدم العمر.
لا. تختلف الاستجابة للأدوية حسب النوع الفرعي الجيني لمتلازمة الوهن العضلي الخلقي. على سبيل المثال، مثبطات أستيل كولين إستيراز غير فعالة في متلازمة الوهن العضلي الخلقي الناتجة عن طفرات COLQ أو DOK7، بل وقد تؤدي إلى تفاقم الأعراض. لذلك، تحديد النوع الفرعي الجيني مهم لتحديد خطة العلاج.
في النقل العصبي العضلي الطبيعي، عندما يصل جهد الفعل إلى النهاية قبل المشبكية، يتم إطلاق الأستيل كولين، الذي ينتشر عبر الشق المشبكي ليرتبط بمستقبلات الأستيل كولين في العضلات المخططة. يؤدي ذلك إلى إزالة استقطاب الغشاء بعد المشبكي، مما يسبب تقلص العضلات. في متلازمة الوهن العضلي الخلقي، تتعطل إحدى مراحل عملية النقل هذه وراثيًا.
قبل المشبكي
اضطراب تخليق ACh: يؤدي طفرة في جين CHAT إلى انخفاض وظيفة إنزيم الكولين أستيل ترانسفيراز.
اضطراب النقل الحويصلي: يتعطل امتلاء ونقل ACh إلى الحويصلات المشبكية.
الشق المشبكي
اضطراب الإطلاق: يتعطل إطلاق ACh من الحويصلات المشبكية (الإخراج الخلوي).
شذوذ الكولين إستيراز: يؤدي طفرة في جين COLQ إلى تعطيل تثبيط AChE على الصفيحة الانتهائية.
ما بعد المشبك
خلل وظيفة مستقبل الأسيتيل كولين (AChR): تؤدي الطفرات في CHRNE وغيرها إلى انخفاض وظيفة مستقبل AChR نفسه.
اضطراب القناة الأيونية: في متلازمة القناة البطيئة، يطول وقت فتح قناة مستقبل AChR.
اضطراب تكوين الصفيحة النهائية: تؤدي الطفرات في DOK7 وRAPSN وغيرها إلى ضعف بناء الصفيحة النهائية الحركية.
العضلات خارج العين معرضة بشكل خاص للتلف. تحتاج ألياف الرمش (twitch fibers) في العضلات خارج العين إلى تردد إطلاق مشبكي أعلى من عضلات الأطراف، مما يجعلها أكثر عرضة لتأثير ضعف النقل العصبي العضلي. بالإضافة إلى ذلك، تحتوي الألياف التوترية (tonic fibers) اللازمة للنظر المستمر على عدد أقل من مستقبلات AChR، مما يجعلها ضعيفة أمام فقدان أو تلف المستقبلات.
بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يسبب النقص الخلقي في إضافة السكريات (مثل GFPT1)، وأمراض الميتوكوندريا، والاعتلال العضلي الخلقي الذي يؤدي إلى ضعف ثانوي في النقل العصبي العضلي، أنواعًا فرعية من متلازمة الوهن العضلي الخلقي (CMS).
