متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية (LEMS) هي مرض في الوصلة العصبية العضلية يتميز بأجسام مضادة ذاتية قبل المشبكي تستهدف قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد في النهايات العصبية الحركية. وتتميز بتحسن مؤقت في قوة العضلات بعد التمرين المتكرر للعضلات الإرادية.
تم الإبلاغ عن العلامات العصبية المرتبطة بالأورام الخبيثة لأول مرة في عام 1953. في عام 1956، أبلغ لامبرت وإيتون عن تشوهات في الفيزيولوجيا الكهربية، وفي عام 1957 تم تأسيس المتلازمة السريرية7).
يقدر معدل الإصابة السنوي بـ 0.6 لكل مليون، وانتشار المرض بـ 2.8 لكل مليون 7). وهو أقل بمقدار 10-14 مرة من معدل الإصابة بالوهن العضلي الوبيل، وأقل بمقدار 46 مرة من حيث الانتشار. يصاب 47-62% من مرضى LEMS بالسرطان 8).
متوسط عمر ظهور متلازمة لامبرت-إيتون المرتبطة بسرطان الرئة صغير الخلايا (SCLC-LEMS) حوالي 60 عامًا، و65-75% من الحالات تكون لدى الذكور. أما متلازمة لامبرت-إيتون غير الورمية (NT-LEMS) فلها ذروتان عمريتان عند 35 و60 عامًا، وهي أكثر شيوعًا لدى الإناث. متلازمة لامبرت-إيتون لدى الأطفال نادرة جدًا، ولم يُبلغ عنها في الأدبيات إلا في 13 حالة فقط5).
الوهن العضلي الوبيل (MG) يسببه أجسام مضادة لمستقبلات الأسيتيل كولين بعد المشبكي (AChR)، وتظهر الأعراض العينية والشلل البصلي في وقت مبكر. أما متلازمة لامبرت-إيتون (LEMS) فسببها أجسام مضادة لقنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد قبل المشبكي (VGCC)، وتكون الأعراض العينية متأخرة وخفيفة في الغالب. كما يختلف اتجاه التقدم: في MG يتقدم من الرأس إلى الذيل، بينما في LEMS يتقدم من الذيل إلى الرأس. راجع قسم “التشخيص وطرق الفحص” للتفاصيل.
ضعف العضلات في الأطراف هو الشكوى الأكثر شيوعًا. يكون متماثلًا ومتغيرًا خلال اليوم، ويزداد سوءًا مع ارتفاع حرارة الجسم. تكون الساقان أكثر تأثرًا من الذراعين، مما يجعل النهوض من الكرسي وصعود السلالم صعبًا.
تتطور الأعراض على مدى أسابيع إلى أشهر من العضلات القريبة إلى البعيدة، ومن الأسفل إلى الأعلى، وتظهر في النهاية أعراض العين والبلعوم.
يحدث الخلل الوظيفي اللاإرادي لدى 80-96% من المرضى. جفاف الفم هو الأكثر شيوعًا بنسبة 75%، بالإضافة إلى ضعف الانتصاب، والإمساك، وجفاف العين، وانخفاض ضغط الدم الانتصابي، وانعدام التعرق، واحتباس البول. نادرًا ما يشكو المرضى من ألم أو تيبس مرتبط بضعف العضلات.
تم الإبلاغ عن أعراض العين في 49-78% من حالات LEMS. في مراجعة بأثر رجعي لـ 167 مريضًا في Mayo Clinic، تم تسجيل ما يلي:
تكرار الأعراض المبلغ عنها ذاتيًا:
النتائج السريرية التي تم تأكيدها أثناء الفحص:
جفاف العين وخلل وظيفة الحدقة هما علامات عينية لاعتلال الأعصاب الذاتي. الأعراض العينية والشلل البصلي عادة ما تكون خفيفة مقارنة بالوهن العضلي الوبيل، وغالبًا ما يتم التقليل من شأنها.
في حالات نادرة، تظهر أعراض عينية منعزلة عند البداية. تم الإبلاغ عن حالة قدمت بشكوى من ألم في العين اليمنى، وذمة جفنية، وتدلي الجفن الثنائي، وتبين لاحقًا أنها مصابة بسرطان الغدد الصم العصبية الكبير الخلايا الرئوي (LCNEC) 4). كما تم تسجيل حالة من متلازمة لامبرت إيتون الناجمة عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية والتي ظهرت بتدلي الجفن الثنائي، ازدواج الرؤية، وعسر التلفظ 8).
فيما يلي النقاط الرئيسية للتفريق بين الوهن العضلي الوبيل ومتلازمة لامبرت إيتون.
| العنصر | الوهن العضلي الوبيل | متلازمة لامبرت إيتون |
|---|---|---|
| هدف الأجسام المضادة | مستقبلات الأسيتيل كولين بعد المشبكي | قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد قبل المشبكي |
| الورم المرتبط | الورم التوتي | سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة |
| توقيت الأعراض العينية | شائعة في البداية | متأخرة أو في الحالات الشديدة |
| اتجاه تقدم المرض | من الرأس إلى الذيل | من الذيل إلى الرأس |
| قوة العضلات بعد التمرين | تسوء | تتحسن |
| المنعكسات الوترية | نادرًا ما تضعف | غالبًا ما تختفي، وتزداد بعد الانقباض |
| اضطراب عصبي ذاتي | نادر | شائع |
| تأثير البيريدوستيغمين | واضح | أدنى |
في متلازمة لامبرت-إيتون، تظهر الأعراض العينية والبلعومية في مراحل متأخرة من المرض، وقد تم الإبلاغ عنها في 49-78% من الحالات، لكنها غالبًا ما يتم التقليل من شأنها. يبدأ ضعف العضلات في متلازمة لامبرت-إيتون من الأطراف السفلية (الساقين) ويتجه نحو الرأس (العينين)، لذا يستغرق ظهور الأعراض العينية وقتًا. كما أن تأثير البيريدوستيغمين محدود مقارنة بالوهن العضلي الوبيل، مما يساهم في تأخير التشخيص.
تحدث متلازمة لامبرت-إيتون إما كمتلازمة أورام مصاحبة أو كمرض مناعي ذاتي مكتسب مرتبط بأمراض المناعة الذاتية.
يوجد ورم أساسي في حوالي 60% من حالات متلازمة لامبرت-إيتون، وسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة هو الأكثر شيوعًا. التدخين هو عامل خطر لسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة. بالإضافة إلى سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة، تم الإبلاغ عن ارتباط المتلازمة بالأورام التالية.
من الأورام المرتبطة النادرة، تم الإبلاغ عن حالة ثانية في الأدبيات لسرطان الغدد الصم العصبية الحنجري (PD-NEC)2)، ولم يتم الإبلاغ إلا عن 3 حالات من LCNEC4).
يرتبط بحوالي 65% من الحالات مع النمط الفرداني HLA-B8-DR3، وذلك بالارتباط مع أمراض المناعة الذاتية الكامنة (مثل أمراض الغدة الدرقية). في NT-LEMS لدى الأطفال، يُلاحظ ارتباط مع الاستعداد المناعي الذاتي (الأجسام المضادة لـ TPO، إيجابية ANA) 5).
تم الإبلاغ عن أن مثبطات نقاط التفتيش المناعية مثل بيمبروليزوماب ونيفولوماب وأتيزوليزوماب تحفز LEMS كحدث ضار مرتبط بالمناعة (irAE) 1,6,8). مع انتشار استخدام ICI، قد يزداد هذا الشكل من LEMS في المستقبل.
يُظهر اختبار التحفيز العصبي المتكرر (RNS) حساسية وخصوصية عالية لتشخيص متلازمة لامبرت-إيتون (LEMS).
كأرقام محددة، في حالات PCD-LEMS، تم تسجيل زيادة من 0.7 مللي فولت في CMAP أثناء الراحة إلى 4.3 مللي فولت بعد أقصى تقلص إرادي 3). في حالات LEMS المستحثة بـ ICI، تم الإبلاغ عن زيادة بمقدار 16.3 ضعفًا مع تحفيز 50 هرتز 6) وزيادة بنسبة 688.5% 8).
هي علامة حيوية مفيدة لتحديد متلازمة لامبرت-إيتون المصاحبة لسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة.
إذا كان اختبار SOX-1 إيجابيًا مع وجود تنكس مخيخي شبه ورمي (PCD)، فهذا يشير بقوة إلى وجود SCLC. تم الإبلاغ عن حالات تم فيها اكتشاف SCLC بحجم 18 مم فقط عند التشريح 3)، وغالبًا ما يصعب اكتشاف الورم بالتصوير.
يُستخدم النتيجة التالية كأداة للتنبؤ باحتمالية وجود سرطان الخلايا الصغيرة في الرئة.
عوامل DELTA-P
D — Dysarthria: وجود أو عدم وجود عسر الكلام
E — Erectile dysfunction: ضعف الانتصاب (تُستثنى النساء)
L — Loss of weight: فقدان الوزن بنسبة 5% أو أكثر
T — Tobacco use: التدخين عند ظهور المرض
A — العمر ≥ 50: العمر 50 سنة أو أكثر
P — حالة الأداء: حالة أداء كارنوفسكي < 70
الدرجة والاحتمال المتوقع
الدرجة 0-1: احتمال SCLC 0-2.6%
الدرجة 4: احتمال SCLC 93.5%
الدرجة 5: احتمال SCLC 96.6%
الدرجة 6: احتمالية الإصابة بسرطان الرئة صغير الخلايا 100%
بعد تشخيص متلازمة لامبرت-إيتون، يجب إجراء فحص الأورام باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني أو التصوير بالرنين المغناطيسي للصدر كل 3-6 أشهر لمدة عامين على الأقل7). يكون الفحص النشط مهمًا بشكل خاص للمرضى ذوي الدرجة العالية في مقياس DELTA-P.
يصل معدل التشخيص الخاطئ لمتلازمة لامبرت-إيتون إلى حوالي 58%7). تشمل الأمراض التي يجب التفريق بينها ما يلي:
يوصى بفحص الورم باستخدام PET أو التصوير بالرنين المغناطيسي للصدر كل 3-6 أشهر لمدة عامين على الأقل. يُفضل استخدام درجة DELTA-P لتقسيم خطر الإصابة بسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة وتحديد شدة الفحص. في الحالات الإيجابية للأجسام المضادة لـ SOX-1 أو التي يصعب اكتشاف الورم فيها بالتصوير، قد لا يتم اكتشاف الورم إلا في التشريح، مما يستدعي متابعة طويلة الأمد.
إذا كان هناك ورم أساسي، فإن إدارة علاج الورم هي الأولوية القصوى. علاج الورم يحسن أيضًا أعراض LEMS.
3،4-ثنائي أمينو بيريدين (أميفامبريدين): الدواء الأول المعتمد من إدارة الغذاء والدواء. يوجد مستحضران: للبالغين 17 سنة فما فوق وللأطفال من 6 إلى 17 سنة. يمنع قنوات البوتاسيوم المعتمدة على الجهد في الغشاء قبل المشبكي، مما يطيل زوال الاستقطاب ويزيد وقت فتح قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد، وبالتالي يزيد إطلاق الأسيتيل كولين. تشمل الآثار الجانبية تنمل عابر، أعراض معدية معوية، وتشنجات بجرعات عالية. تاريخ النوبات هو موانع الاستخدام. غير معتمد في اليابان حتى عام 20226).
بيريدوستيجمين: مثبط أستيل كولين إستيراز. تأثيره في LEMS محدود مقارنة بالوهن العضلي الوبيل. في إحدى الحالات، كان بيريدوستيجمين 180 ملغ/يوم لمدة 5 أيام غير فعال8).
جوانيدين: يُستخدم مع بيريدوستيجمين. الجرعات العالية تحمل خطر الفشل الكلوي وتثبيط نخاع العظم.
الغلوبيولين المناعي الوريدي (IVIG): تقارير تشير إلى تحسن انتكاسة متلازمة لامبرت-إيتون (LEMS) بجرعة 20 غرام/يوم لمدة 5 أيام1). وتحسن بجرعة 25 غرام/يوم لمدة 5 أيام مع جرعة مكثفة من الستيرويدات8). وتقارير عن تحسن بعد إضافة IVIG في حالات لم تستجب للجرعة المكثفة من الستيرويدات وحدها6).
العلاج المكثف بالستيرويدات (mPSL): 1 غرام/يوم لمدة 3 أيام6,8)
فصل البلازما (plasmapheresis): يُستخدم في الحالات الشديدة سريعة التقدم
نظرًا لعدم اعتماد 3،4-ديامينوبيريدين في اليابان، تُستخدم بدائل مثل بيريدوستيغمين (تأثيره محدود)، العلاج المثبط للمناعة (بريدنيزولون، آزاثيوبرين)، الغلوبولين المناعي الوريدي، وتبادل البلازما. في حالة متلازمة لامبرت إيتون الناجمة عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية، تم الإبلاغ عن فعالية الجمع بين جرعة الستيرويد النبضية والغلوبولين المناعي الوريدي.
في النقل العصبي العضلي الطبيعي، يؤدي جهد الفعل للعصب الحركي إلى فتح قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد من النوع P/Q، مما يسمح بدخول أيونات الكالسيوم (Ca²⁺) ويؤدي إلى اندماج الحويصلات المحتوية على الأسيتيل كولين مع غشاء النهاية العصبية وإطلاقها. هذا الإطلاق للأسيتيل كولين يسبب تقلص العضلات.
في متلازمة لامبرت-إيتون، تعمل الأجسام المضادة الذاتية ضد قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد (بشكل رئيسي النوع P/Q وجزئيًا النوع N) على تثبيط دخول أيونات الكالسيوم، مما يقلل من إطلاق الأسيتيل كولين. هذه هي الآلية الأساسية لضعف العضلات 7). يُعتقد أن التحسن المؤقت في قوة العضلات بعد التحفيز المتكرر يرجع إلى تراكم الكالسيوم في النهايات العصبية واستعادة جزئية لإطلاق الأسيتيل كولين.
تعبر خلايا سرطان الرئة صغير الخلايا عن قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد. يُفترض أن الأجسام المضادة لمستقبلات قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد المنتجة كاستجابة مناعية ضد سرطان الرئة صغير الخلايا تتفاعل بشكل متصالب مع قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد في النهايات العصبية الحركية، مما يؤدي إلى تطور متلازمة لامبرت-إيتون كآلية مناعية ورمية.
يوجد النمط الفرداني HLA-B8-DR3 في حوالي 65% من حالات متلازمة لامبرت-إيتون غير المرتبطة بالورم، مما يشير إلى وجود استعداد وراثي للمناعة الذاتية يشارك في تطور المرض.
SOX-1 هو عامل نسخ يشارك في تمايز الخلايا الظهارية في الجهاز التنفسي، ويتم التعبير عنه في سرطان الرئة صغير الخلايا (SCLC). تتفاعل الأجسام المضادة لـ SOX-1 أيضًا مع نوى خلايا بيرجمان الدبقية في المخيخ، ويمكن أن تحفز الرنح المخيخي (التنكس المخيخي المجاور للورم؛ PCD) 3).
حوالي 10% من مرضى متلازمة لامبرت-إيتون (LEMS) يعانون من PCD المصاحب (PCD-LEMS). إذا كانت الأجسام المضادة لـ SOX-1 إيجابية لدى مرضى PCD-LEMS، فهذا يشير بقوة إلى وجود SCLC مصاحب. حتى إذا كان من الصعب اكتشاف الورم بالتصوير المقطعي، فقد تم الإبلاغ عن حالات تم فيها اكتشاف SCLC لأول مرة في التشريح 3)، وبالتالي فإن الأجسام المضادة لـ SOX-1 هي علامة حيوية مهمة تساهم في الكشف المبكر عن الورم.
يُعتقد أن التنشيط المناعي بواسطة ICI ينشط إنتاج الأجسام المضادة لـ VGCC، مما يحفز LEMS. إذا حدث المرض أثناء الشفاء التام للورم، فهذا يشير بقوة إلى irAE، ويتطلب التمييز عن الاضطرابات العصبية المجاورة للورم (PNS) 1,6,8).
استعرض يامازوي وآخرون (2023) 7 حالات من متلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية الناجمة عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية في الأدبيات8). توزعت الأمراض الأصلية كالتالي: 4 حالات سرطان الرئة صغير الخلايا، حالة واحدة ورم عصبي صماوي، حالة واحدة سرطان حرشفي، حالة واحدة سرطان حرشفي + سرطان الخلايا العصبية الصماوية كبير الخلايا. الأدوية المسببة: أتيزوليزوماب حالتان، بيمبروليزوماب حالتان، نيفولوماب حالتان، نيفولوماب + إيبيليموماب حالة واحدة. كانت نتائج العلاج غير متسقة8).
في تقرير يامازوي وآخرون (2023)، تحسنت حالة سرطان الرئة صغير الخلايا واسع النطاق التي أصيبت بمتلازمة لامبرت-إيتون الوهنية العضلية بعد 5 دورات من العلاج الصيانة بأتيزوليزوماب باستخدام جرعة عالية من الستيرويدات + الغلوبولين المناعي الوريدي، ولم يحدث انتكاس عصبي أو نمو ورمي بعد 18 شهرًا من إيقاف أتيزوليزوماب8). تشير هذه النتيجة إلى إمكانية استمرار التأثير المضاد للورم بعد إيقاف مثبطات نقاط التفتيش المناعية.
أبلغ Takigawa وآخرون (2023) عن حالة irAE لانتكاس LEMS بعد إعطاء بيمبروليزوماب لسرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) لدى امرأة تبلغ من العمر 73 عامًا كانت قد شفيت تمامًا من LEMS المرتبط بسرطان الرئة صغير الخلايا (SCLC) قبل 22 عامًا 1). كان عيار الأجسام المضادة لمستقبلات P/Q-type VGCC 2,472.9 pmol/L في البداية، بينما كان 124.9 pmol/L عند الانتكاس، وتحسنت الحالة بالعلاج بالغلوبيولين المناعي الوريدي (IVIG) بمفرده (20 غرام/يوم لمدة 5 أيام). لم يُظهر اختبار الإيدروفونيوم أي تغيير في تدلي الجفن، مما يؤكد التمييز عن الوهن العضلي الوبيل (MG) 1).
يُقدر أن حوالي 93% من حالات LEMS تظهر قبل تشخيص SCLC، ويمكن أن يساعد توقيت ظهور LEMS وحالة الورم في التمييز بين PNS وirAE. تحدث irAE لـ LEMS الناجم عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) في متوسط 5.5 دورة من ICI 8).
لم يتم الموافقة على الأميفامبريدين في اليابان، وقد تم الإبلاغ عن عدم توفره حتى في حالات LEMS الناجم عن ICI 6). مع توسع استخدام ICI في علاج SCLC بعد تجارب مثل IMpower133، يُخشى من زيادة حالات LEMS الناجم عن ICI في المستقبل 6,8).
Takigawa Y, Watanabe H, Omote Y, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome recurrence induced by pembrolizumab in a patient with non-small-cell lung cancer. Intern Med. 2023;62:1055-1058.
Mesolella M, Allosso S, Buono S, et al. Neuroendocrine carcinoma of the larynx with Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a rare case report and literature review. J Int Med Res. 2021;49(5):1-7.
Wada S, Kamei M, Uehara N, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration and Lambert-Eaton myasthenic syndrome with SOX-1 antibodies. Intern Med. 2021;60:1607-1610.
Hernandez-Arriaga P, Gonzalez-Urquijo M, López Altamirano DF, et al. Pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma associated with Lambert-Eaton syndrome. Clin Pathol. 2021;14:1-4.
Moor SE, Gardin T. Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a young girl. BMJ Case Rep. 2022;15:e245773.
Kunii E, Owaki S, Yamada K, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome caused by atezolizumab in a patient with small-cell lung cancer. Intern Med. 2022;61:1739-1742.
Viveiros L, Martins SR, Pires SX, et al. Paraneoplastic Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a diagnostic challenge. BMJ Case Rep. 2023;16:e250947.
Yamazoe M, Hatakeyama T, Furukawa K, et al. Atezolizumab-induced Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a patient with small-cell lung cancer. Cureus. 2023;15(1):e33557.
