Sindrom miastenik Lambert-Eaton (LEMS) adalah penyakit sambungan neuromuskular yang ditandai dengan autoantibodi prasinaps terhadap saluran kalsium berpintu tegangan (VGCC) di ujung saraf motorik. Penyakit ini memiliki karakteristik paradoks berupa perbaikan sementara kekuatan otot setelah gerakan berulang otot volunter.
Tanda neurologis yang terkait dengan tumor ganas pertama kali dilaporkan pada tahun 1953. Pada tahun 1956, Lambert dan Eaton melaporkan kelainan elektrofisiologis, dan pada tahun 1957 sindrom klinis ini ditetapkan7).
Insiden tahunan diperkirakan 0,6 per juta, prevalensi 2,8 per juta 7). Ini 10-14 kali lebih rendah dari insiden MG, dan 46 kali lebih rendah prevalensinya. 47-62% pasien LEMS mengalami komplikasi kanker 8).
Usia rata-rata onset LEMS terkait SCLC (SCLC-LEMS) adalah sekitar 60 tahun, dengan 65-75% kasus terjadi pada pria. LEMS non-neoplastik (NT-LEMS) menunjukkan puncak bimodal pada usia 35 dan 60 tahun, dan lebih sering terjadi pada wanita. LEMS pada anak sangat jarang, dengan hanya 13 kasus yang dilaporkan dalam literatur5).
MG disebabkan oleh antibodi terhadap reseptor asetilkolin pascasinaps (AChR), dengan gejala okular dan bulbar muncul sejak awal. LEMS disebabkan oleh antibodi terhadap VGCC prasinaps, dengan gejala okular yang muncul pada tahap lanjut penyakit dan biasanya ringan. Arah perkembangan juga berbeda: MG berkembang dari kepala ke ekor, sedangkan LEMS dari ekor ke kepala. Lihat bagian “Diagnosis dan Metode Pemeriksaan” untuk detail.
Kelemahan otot ekstremitas adalah keluhan paling umum. Bersifat simetris dan bervariasi sepanjang hari, memburuk saat tubuh menjadi hangat. Kaki lebih terpengaruh daripada lengan, menyebabkan kesulitan bangkit dari kursi dan naik turun tangga.
Gejala berkembang selama beberapa minggu hingga bulan dari otot proksimal ke distal, dari kaudal ke sefalad, dan akhirnya muncul gejala okular dan bulbar.
Disfungsi otonom ditemukan pada 80-96% pasien. Mulut kering adalah yang paling umum (75%), selain disfungsi ereksi, konstipasi, mata kering, hipotensi ortostatik, anhidrosis, dan retensi urin. Jarang, pasien mengeluh nyeri atau kaku terkait kelemahan otot.
Gejala okular dilaporkan pada 49–78% kasus LEMS. Dalam tinjauan retrospektif terhadap 167 pasien di Mayo Clinic, tercatat:
Frekuensi gejala subjektif yang dilaporkan:
Temuan klinis yang dikonfirmasi pada pemeriksaan:
Mata kering dan disfungsi pupil merupakan tanda okular dari neuropati otonom. Gejala okular dan bulbar palsy umumnya ringan dibandingkan dengan MG, dan sering diremehkan.
Jarang ada kasus yang muncul dengan gejala okular terisolasi. Sebuah kasus dilaporkan dengan keluhan utama nyeri mata kanan, edema palpebra, dan ptosis bilateral, yang kemudian terdiagnosis karsinoma neuroendokrin sel besar paru (LCNEC) 4). Selain itu, LEMS yang diinduksi ICI dengan ptosis bilateral, diplopia, dan disartria juga telah dicatat 8).
Berikut adalah poin diferensiasi utama antara MG dan LEMS.
| Item | MG | LEMS |
|---|---|---|
| Target antibodi | AChR pascasinaps | VGCC prasinaps |
| Tumor terkait | Timoma | SCLC |
| Waktu gejala okular | Umum pada awal | Tahap lanjut atau kasus berat |
| Arah perkembangan penyakit | Kranial ke kaudal | Kaudal ke kranial |
| Kekuatan otot setelah olahraga | Memburuk | Membaik |
| Refleks tendon | Jarang melemah | Sering menghilang, meningkat setelah kontraksi |
| Gangguan otonom | Jarang | Umum |
| Efek piridostigmin | Nyata | Minimal |
Pada LEMS, gejala okular dan bulbar muncul pada tahap lanjut penyakit, dilaporkan pada 49-78% kasus, namun sering diremehkan. Kelemahan otot pada LEMS berkembang dari bagian kaudal (kaki) ke sefalad (mata), sehingga gejala mata membutuhkan waktu untuk muncul. Selain itu, efek piridostigmin terbatas dibandingkan dengan MG, yang juga menyebabkan keterlambatan diagnosis.
LEMS dapat terjadi sebagai sindrom paraneoplastik atau sebagai penyakit autoimun didapat yang terkait dengan penyakit autoimun.
Sekitar 60% kasus LEMS memiliki tumor dasar, dengan SCLC sebagai yang paling umum. Merokok merupakan faktor risiko untuk SCLC. Selain SCLC, hubungan dengan tumor berikut juga telah dilaporkan.
Sebagai tumor terkait yang jarang, dilaporkan kasus kedua dalam literatur tentang kombinasi dengan karsinoma neuroendokrin laring (PD-NEC)2), dan hanya 3 kasus kombinasi dengan LCNEC yang dilaporkan4).
Berkaitan dengan penyakit autoimun yang mendasari (seperti penyakit tiroid), sekitar 65% ditemukan memiliki haplotipe HLA-B8-DR3. Pada NT-LEMS anak, ditemukan hubungan dengan predisposisi autoimun (anti-TPO antibody, ANA positif) 5).
ICI seperti pembrolizumab, nivolumab, dan atezolizumab telah dilaporkan memicu LEMS sebagai irAE 1,6,8). Seiring meluasnya penggunaan ICI, bentuk LEMS ini kemungkinan akan meningkat di masa depan.
Tes stimulasi saraf berulang (RNS) menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas tinggi untuk diagnosis pasti LEMS.
Sebagai angka spesifik, pada kasus PCD-LEMS, peningkatan CMAP saat istirahat dari 0,7 mV menjadi 4,3 mV setelah kontraksi volunter maksimal telah dicatat 3). Pada kasus LEMS yang diinduksi ICI, peningkatan 16,3 kali lipat dengan stimulasi 50 Hz 6) dan peningkatan 688,5% 8) telah dilaporkan.
Merupakan biomarker yang berguna untuk mengidentifikasi SCLC-LEMS.
Jika antibodi SOX-1 positif dan disertai degenerasi serebelar paraneoplastik (PCD), ini sangat menunjukkan adanya SCLC. Telah dilaporkan kasus di mana SCLC berukuran 18 mm baru ditemukan saat otopsi 3), dan tumor sering sulit dideteksi dengan pencitraan.
Skor berikut digunakan sebagai alat untuk memprediksi probabilitas adanya SCLC.
Faktor-faktor DELTA-P
D — Dysarthria: Ada atau tidaknya disartria
E — Erectile dysfunction: Disfungsi ereksi (wanita dikecualikan)
L — Loss of weight: Penurunan berat badan 5% atau lebih
T — Tobacco use: Merokok saat onset
A — Usia ≥ 50: Usia 50 tahun atau lebih
P — Status kinerja: Status kinerja Karnofsky < 70
Skor dan Probabilitas Prediksi
Skor 0-1: Probabilitas SCLC 0-2.6%
Skor 4: Probabilitas SCLC 93.5%
Skor 5: Probabilitas SCLC 96.6%
Skor 6: Probabilitas SCLC 100%
Setelah diagnosis LEMS, lakukan skrining tumor dengan PET atau MRI toraks setiap 3–6 bulan setidaknya selama 2 tahun7). Skrining agresif sangat penting pada pasien dengan skor DELTA-P tinggi.
Tingkat misdiagnosis LEMS mencapai sekitar 58%7). Penyakit yang perlu dipertimbangkan dalam diagnosis banding meliputi:
Skrining tumor dengan PET atau MRI dada setiap 3-6 bulan selama setidaknya 2 tahun dianjurkan. Disarankan untuk menggunakan skor DELTA-P untuk stratifikasi risiko SCLC dan menentukan intensitas skrining. Pada kasus dengan antibodi SOX-1 positif atau tumor sulit dideteksi dengan pencitraan, ada laporan kasus yang baru terdeteksi saat otopsi, sehingga diperlukan kewaspadaan jangka panjang.
Jika terdapat tumor dasar, penanganan pengobatan tumor adalah prioritas utama. Pengobatan tumor juga memperbaiki gejala LEMS.
3,4-diaminopiridin (amifampridin): Obat lini pertama yang disetujui FDA. Tersedia dua formulasi: untuk usia ≥17 tahun dan untuk usia 6–17 tahun. Menghambat saluran kalium yang bergantung pada tegangan di membran prasinaps, memperpanjang depolarisasi sehingga memperpanjang waktu pembukaan VGCC dan meningkatkan pelepasan ACh. Efek samping meliputi parestesia sementara, gejala gastrointestinal, dan kejang pada dosis tinggi. Riwayat kejang merupakan kontraindikasi. Belum disetujui di Jepang per tahun 20226).
Piridostigmin: Penghambat asetilkolinesterase. Efeknya pada LEMS terbatas dibandingkan dengan MG. Pada satu kasus, piridostigmin 180 mg/hari selama 5 hari tidak efektif8).
Guanidin: Digunakan dalam kombinasi dengan piridostigmin. Dosis tinggi berisiko gagal ginjal dan supresi sumsum tulang.
IVIG (Imunoglobulin Intravena): Laporan menunjukkan perbaikan kekambuhan LEMS dengan 20 g/hari selama 5 hari1). Perbaikan dengan 25 g/hari selama 5 hari ditambah steroid pulse8). Ada laporan perbaikan setelah penambahan IVIG pada kasus yang tidak responsif terhadap steroid pulse saja6).
Terapi Steroid Pulse (mPSL): 1 g/hari selama 3 hari6,8)
Plasmaferesis (plasmapheresis): Digunakan pada kasus berat dan progresif cepat
Karena 3,4-diaminopiridin belum disetujui di Jepang, alternatif yang digunakan termasuk piridostigmin (efek terbatas), terapi imunosupresif (prednisolon, azatioprin), IVIG, dan plasmaferesis. Pada LEMS yang diinduksi ICI, kombinasi steroid pulse dan IVIG dilaporkan efektif.
Pada transmisi neuromuskular normal, potensial aksi saraf motorik membuka kanal kalsium tipe-P/Q yang bergantung pada tegangan, memungkinkan masuknya Ca²⁺ dan menyebabkan vesikel yang mengandung asetilkolin (ACh) berfusi dengan membran ujung saraf dan dilepaskan. Pelepasan ACh ini memicu kontraksi otot.
Pada LEMS, autoantibodi terhadap kanal kalsium yang bergantung pada tegangan (terutama tipe P/Q dan sebagian tipe N) menghambat masuknya Ca²⁺, sehingga mengurangi pelepasan ACh. Ini adalah mekanisme mendasar kelemahan otot 7). Perbaikan sementara kekuatan otot setelah stimulasi berulang diyakini disebabkan oleh akumulasi Ca²⁺ di ujung saraf dan pemulihan parsial pelepasan ACh.
Sel tumor SCLC mengekspresikan kanal kalsium yang bergantung pada tegangan. Diasumsikan bahwa antibodi anti-VGCC yang diproduksi sebagai respons imun terhadap SCLC bereaksi silang dengan VGCC di ujung saraf motorik, menyebabkan LEMS melalui mekanisme autoimun paraneoplastik.
Sekitar 65% kasus NT-LEMS menunjukkan haplotipe HLA-B8-DR3, yang menunjukkan predisposisi autoimun genetik berperan dalam patogenesis.
SOX-1 adalah faktor transkripsi yang terlibat dalam diferensiasi sel epitel saluran napas dan diekspresikan pada SCLC. Antibodi SOX-1 juga bereaksi dengan inti sel glia Bergmann di serebelum dan dapat menginduksi ataksia serebelar (degenerasi serebelar paraneoplastik; PCD) 3).
Sekitar 10% pasien LEMS mengalami PCD komorbid (PCD-LEMS). Jika antibodi SOX-1 positif pada pasien PCD-LEMS, hal ini sangat menunjukkan adanya SCLC komorbid. Bahkan jika tumor sulit dideteksi dengan CT scan, telah dilaporkan kasus di mana SCLC baru ditemukan pada otopsi 3), sehingga antibodi SOX-1 merupakan biomarker penting yang berkontribusi pada deteksi dini tumor.
Aktivasi imun oleh ICI diyakini mengaktifkan produksi antibodi VGCC, sehingga menginduksi LEMS. Jika terjadi selama remisi lengkap tumor, ini sangat menunjukkan irAE dan memerlukan diferensiasi dari gangguan neurologis paraneoplastik (PNS) 1,6,8).
Yamazoe dkk. (2023) meninjau 7 kasus LEMS akibat ICI dalam literatur8). Rincian penyakit primer: 4 kasus SCLC, 1 kasus tumor neuroendokrin, 1 kasus karsinoma sel skuamosa, 1 kasus karsinoma sel skuamosa + NEC sel besar. Obat penyebab: atezolizumab 2 kasus, pembrolizumab 2 kasus, nivolumab 2 kasus, nivolumab + ipilimumab 1 kasus. Hasil pengobatan bervariasi8).
Dalam laporan Yamazoe dkk. (2023), kasus ES-SCLC yang mengalami LEMS setelah 5 siklus terapi pemeliharaan atezolizumab membaik dengan steroid dosis tinggi + IVIG, dan tidak ada kekambuhan neurologis atau pertumbuhan tumor 18 bulan setelah penghentian atezolizumab8). Temuan ini menunjukkan kemungkinan efek antitumor yang bertahan setelah penghentian ICI.
Takigawa dkk. (2023) melaporkan kasus irAE kekambuhan LEMS setelah pemberian pembrolizumab untuk NSCLC pada seorang wanita berusia 73 tahun yang telah mengalami remisi lengkap LEMS terkait SCLC 22 tahun sebelumnya 1). Titer antibodi anti-P/Q-type VGCC awal 2.472,9 pmol/L, sedangkan saat kambuh 124,9 pmol/L, dan membaik dengan IVIG saja (20 g/hari selama 5 hari). Tes edrofonium tidak menunjukkan perubahan pada ptosis, mengonfirmasi diferensiasi dari MG 1).
Sekitar 93% LEMS terjadi sebelum diagnosis SCLC, dan waktu onset LEMS serta status tumor dapat membantu membedakan PNS dari irAE. irAE LEMS akibat ICI terjadi pada median 5,5 siklus ICI 8).
Amifampridine belum disetujui di Jepang, dan dilaporkan tidak tersedia bahkan untuk kasus LEMS akibat ICI 6). Dengan meluasnya penggunaan ICI untuk terapi SCLC setelah uji coba seperti IMpower133, dikhawatirkan akan terjadi peningkatan LEMS akibat ICI di masa depan 6,8).
Takigawa Y, Watanabe H, Omote Y, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome recurrence induced by pembrolizumab in a patient with non-small-cell lung cancer. Intern Med. 2023;62:1055-1058.
Mesolella M, Allosso S, Buono S, et al. Neuroendocrine carcinoma of the larynx with Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a rare case report and literature review. J Int Med Res. 2021;49(5):1-7.
Wada S, Kamei M, Uehara N, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration and Lambert-Eaton myasthenic syndrome with SOX-1 antibodies. Intern Med. 2021;60:1607-1610.
Hernandez-Arriaga P, Gonzalez-Urquijo M, López Altamirano DF, et al. Pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma associated with Lambert-Eaton syndrome. Clin Pathol. 2021;14:1-4.
Moor SE, Gardin T. Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a young girl. BMJ Case Rep. 2022;15:e245773.
Kunii E, Owaki S, Yamada K, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome caused by atezolizumab in a patient with small-cell lung cancer. Intern Med. 2022;61:1739-1742.
Viveiros L, Martins SR, Pires SX, et al. Paraneoplastic Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a diagnostic challenge. BMJ Case Rep. 2023;16:e250947.
Yamazoe M, Hatakeyama T, Furukawa K, et al. Atezolizumab-induced Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a patient with small-cell lung cancer. Cureus. 2023;15(1):e33557.
