Das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS) ist eine Erkrankung der neuromuskulären Endplatte, die durch präsynaptische Autoantikörper gegen spannungsabhängige Calciumkanäle (VGCC) an motorischen Nervenendigungen gekennzeichnet ist. Es weist das paradoxe Merkmal einer vorübergehenden Verbesserung der Muskelkraft nach wiederholter Betätigung der willkürlichen Muskulatur auf.
Neurologische Zeichen im Zusammenhang mit bösartigen Tumoren wurden erstmals 1953 berichtet. 1956 beschrieben Lambert und Eaton elektrophysiologische Anomalien, und 1957 wurde das klinische Syndrom etabliert7).
Die jährliche Inzidenz wird auf 0,6 pro Million und die Prävalenz auf 2,8 pro Million geschätzt7). Dies entspricht einem Zehntel bis Vierzehntel der Inzidenz der MG und einer 46-fach niedrigeren Prävalenz. Bei 47–62 % der LEMS-Patienten liegt ein begleitendes Karzinom vor8).
Das Durchschnittsalter bei Beginn des SCLC-assoziierten LEMS (SCLC-LEMS) beträgt etwa 60 Jahre, wobei 65–75 % männlich sind. Das nicht-tumoröse LEMS (NT-LEMS) zeigt einen bimodalen Gipfel bei 35 und 60 Jahren und tritt häufiger bei Frauen auf. LEMS bei Kindern ist äußerst selten, mit nur 13 berichteten Fällen in der Literatur5).
MG wird durch Antikörper gegen den postsynaptischen Acetylcholinrezeptor (AChR) verursacht, wobei Augen- und Bulbärsymptome früh auftreten. LEMS wird durch Antikörper gegen präsynaptische spannungsabhängige Calciumkanäle (VGCC) verursacht, und Augensymptome treten spät auf und sind oft mild. Auch die Progression unterscheidet sich: MG schreitet von kranial nach kaudal fort, während LEMS von kaudal nach kranial fortschreitet. Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Diagnose und Untersuchungsmethoden“.
Muskelschwäche der Gliedmaßen ist die häufigste Beschwerde. Sie ist symmetrisch, schwankt im Tagesverlauf und verschlechtert sich bei Wärme. Die Beine sind stärker betroffen als die Arme, was das Aufstehen von einem Stuhl oder das Treppensteigen erschwert.
Die Symptome schreiten über Wochen bis Monate von proximalen zu distalen Muskeln, von kaudal nach kranial fort und führen schließlich zu Augen- und Bulbärsymptomen.
Autonome Störungen treten bei 80–96 % der Patienten auf. Mundtrockenheit ist mit 75 % am häufigsten, gefolgt von erektiler Dysfunktion, Verstopfung, trockenen Augen, orthostatischer Hypotonie, Anhidrose und Harnverhalt. Selten wird über Schmerzen oder Steifheit im Zusammenhang mit der Muskelschwäche geklagt.
Augen-/Bulbussymptome werden bei 49–78 % der LEMS-Patienten berichtet. Eine retrospektive Übersicht der Mayo-Klinik mit 167 Personen dokumentierte Folgendes.
Häufigkeit als subjektive Symptome berichtet:
Klinische Befunde bei der Untersuchung:
Trockenes Auge und Pupillenstörungen sind okuläre Zeichen einer autonomen Neuropathie. Augensymptome und Bulbärparalyse sind im Allgemeinen milder als bei MG und werden leicht unterschätzt.
Selten gibt es Fälle, die mit isolierten Augensymptomen beginnen. Ein Fall wurde berichtet, bei dem ein Patient mit rechtseitigen Augenschmerzen, Lidödem und bilateraler Ptosis vorstellig wurde und später ein großzelliges neuroendokrines Karzinom der Lunge (LCNEC) diagnostiziert wurde 4). Auch ein ICI-induziertes LEMS mit bilateraler Ptosis, Diplopie und Dysarthrie wurde dokumentiert 8).
Im Folgenden sind die wichtigsten Unterscheidungsmerkmale zwischen MG und LEMS aufgeführt.
| Merkmal | MG | LEMS |
|---|---|---|
| Antikörperziel | postsynaptischer AChR | präsynaptischer VGCC |
| assoziierter Tumor | Thymom | SCLC |
| Zeitpunkt der Augensymptome | Anfangs häufig | Späte/schwere Fälle |
| Krankheitsverlaufsrichtung | Kranial → kaudal | Kaudal → kranial |
| Muskelkraft nach Belastung | Verschlechterung | Verbesserung |
| Sehnenreflexe | Selten abgeschwächt | Häufig fehlend, nach Kontraktion verstärkt |
| Autonome Störungen | Selten | Häufig |
| Wirkung von Pyridostigmin | Deutlich | Minimal |
Bei LEMS treten Augen- und Bulbärsymptome erst spät im Krankheitsverlauf auf, werden in 49–78 % der Fälle berichtet, aber oft unterschätzt. Die Muskelschwäche bei LEMS schreitet von kaudal (untere Extremitäten) nach kranial (Augen) fort, sodass das Auftreten von Augensymptomen Zeit braucht. Zudem ist im Gegensatz zur Myasthenia gravis die Wirkung von Pyridostigmin begrenzt, was ebenfalls zu einer verzögerten Diagnose führt.
LEMS tritt entweder als paraneoplastisches Syndrom oder als erworbene Autoimmunerkrankung im Zusammenhang mit anderen Autoimmunerkrankungen auf.
Etwa 60 % der LEMS-Fälle weisen einen zugrunde liegenden Tumor auf, am häufigsten das SCLC. Rauchen ist ein Risikofaktor für SCLC. Auch andere Tumore als SCLC wurden berichtet.
Als seltene assoziierte Tumoren wurde in der Literatur ein zweiter Fall eines neuroendokrinen Kehlkopfkarzinoms (PD-NEC) berichtet2), und es gibt nur drei Fälle einer Assoziation mit LCNEC in der Literatur4).
Im Zusammenhang mit einer zugrunde liegenden Autoimmunerkrankung (z. B. Schilddrüsenerkrankung) wird bei etwa 65 % der Fälle der HLA-B8-DR3-Haplotyp nachgewiesen. Bei Kindern mit NT-LEMS wurde ein Zusammenhang mit einer Autoimmunprädisposition (Anti-TPO-Antikörper, ANA-positiv) festgestellt5).
Es wurde berichtet, dass ICI wie Pembrolizumab, Nivolumab und Atezolizumab LEMS als irAE auslösen können1,6,8). Mit der zunehmenden Verbreitung der ICI-Verabreichung könnte diese Form des LEMS in Zukunft zunehmen.
Der repetitive Nervenstimulationstest (RNS) weist eine hohe Sensitivität und Spezifität für die definitive Diagnose des LEMS auf.
Konkrete Zahlen: Bei PCD-LEMS-Fällen wurde ein Anstieg der CMAP-Amplitude in Ruhe von 0,7 mV auf 4,3 mV nach maximaler willkürlicher Kontraktion dokumentiert3). Bei ICI-induzierten LEMS-Fällen wurde ein 16,3-facher Anstieg bei 50-Hz-Stimulation6) und ein Anstieg von 688,5 %8) berichtet.
Dies ist ein nützlicher Biomarker zur Identifizierung von SCLC-LEMS.
Ein positiver SOX-1-Antikörper-Nachweis in Kombination mit einer paraneoplastischen Kleinhirndegeneration (PCD) weist stark auf das Vorliegen eines SCLC hin. Es wurden Fälle berichtet, bei denen erst bei der Autopsie ein 18 mm großes SCLC entdeckt wurde3), und der Tumor ist oft bildgebend schwer nachweisbar.
Der folgende Score wird als Instrument zur Vorhersage der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines SCLC verwendet.
Faktoren des DELTA-P
D — Dysarthria : Vorhandensein von Sprechstörungen
E — Erectile dysfunction : erektile Dysfunktion (Frauen ausgeschlossen)
L — Loss of weight : Gewichtsverlust von 5 % oder mehr
T — Tobacco use : Rauchen zum Zeitpunkt des Auftretens
A — Alter ≥ 50 : 50 Jahre oder älter
P — Performance-Status : Karnofsky-Performance-Status < 70
Score und vorhergesagte Wahrscheinlichkeit
Score 0–1 : SCLC-Wahrscheinlichkeit 0–2,6 %
Score 4 : SCLC-Wahrscheinlichkeit 93,5 %
Score 5 : SCLC-Wahrscheinlichkeit 96,6 %
Score 6: SCLC-Wahrscheinlichkeit 100%
Nach der LEMS-Diagnose sollte mindestens 2 Jahre lang alle 3–6 Monate ein Tumorscreening mittels PET oder MRT des Brustkorbs durchgeführt werden7). Bei Patienten mit hohem DELTA-P-Score ist ein besonders aggressives Screening wichtig.
Die Fehldiagnoserate des LEMS beträgt etwa 58 %7). Zu den Differenzialdiagnosen gehören die folgenden.
Ein Tumorscreening mittels PET oder MRT des Brustkorbs alle 3–6 Monate über mindestens 2 Jahre wird empfohlen. Es ist wünschenswert, den DELTA-P-Score zur Risikostratifizierung eines SCLC und zur Bestimmung der Screening-Intensität zu verwenden. Bei SOX-1-Antikörper-positiven Fällen oder wenn der Tumor bildgebend schwer nachweisbar ist, ist eine langfristige Aufmerksamkeit erforderlich, da einige Fälle erst bei der Autopsie entdeckt wurden.
Bei Vorliegen eines zugrunde liegenden Tumors hat die Behandlung des Tumors höchste Priorität. Die Tumortherapie verbessert auch die LEMS-Symptome.
3,4-Diaminopyridin (Amifampridin) : Von der FDA zugelassenes Mittel der ersten Wahl. Es gibt zwei Formulierungen: für Personen ab 17 Jahren und für 6- bis 17-Jährige. Es blockiert spannungsabhängige Kaliumkanäle der präsynaptischen Membran, verlängert die Depolarisation und damit die Öffnungszeit der spannungsabhängigen Calciumkanäle, was die ACh-Freisetzung erhöht. Nebenwirkungen: vorübergehende Parästhesien, gastrointestinale Symptome, Krampfanfälle bei hohen Dosen. Krampfanfälle in der Vorgeschichte sind eine Kontraindikation. In Japan bis 2022 nicht zugelassen 6).
Pyridostigmin : Acetylcholinesterase-Hemmer. Wirkung bei LEMS im Vergleich zu MG begrenzt. In einem Fall war Pyridostigmin 180 mg/Tag über 5 Tage unwirksam 8).
Guanidin : Wird in Kombination mit Pyridostigmin verwendet. Bei hohen Dosen Risiko für Nierenversagen und Knochenmarksuppression.
IVIG (intravenöse Immunglobuline) : 20 g/Tag × 5 Tage verbesserte LEMS-Rezidiv1). 25 g/Tag × 5 Tage + Steroid-Puls verbesserte8). Ein Fall, bei dem Steroid-Puls allein unwirksam war, verbesserte sich nach Zugabe von IVIG6).
Steroid-Pulstherapie (mPSL) : 1 g/Tag × 3 Tage6,8)
Plasmapherese : bei schweren und schnell fortschreitenden Fällen eingesetzt
Da 3,4-Diaminopyridin in Japan nicht zugelassen ist, werden Pyridostigmin (begrenzte Wirksamkeit), Immunsuppressiva (Prednisolon, Azathioprin), IVIG und Plasmapherese als Alternativen eingesetzt. Bei ICI-induziertem LEMS wurde über die Wirksamkeit einer Kombination aus Steroidpulstherapie und IVIG berichtet.
Bei der normalen neuromuskulären Übertragung öffnet das Aktionspotential des motorischen Nervs die spannungsabhängigen Calciumkanäle vom P/Q-Typ (VGCC), und der Ca²⁺-Einstrom führt zur Fusion und Freisetzung von Acetylcholin (ACh)-haltigen Vesikeln an der Nervenendmembran. Diese ACh-Freisetzung löst die Muskelkontraktion aus.
Beim LEMS hemmen Autoantikörper gegen VGCC (hauptsächlich P/Q-Typ, teilweise N-Typ) den Ca²⁺-Einstrom und reduzieren die ACh-Freisetzung. Dies ist der grundlegende Mechanismus der Muskelschwäche 7). Die vorübergehende Verbesserung der Muskelkraft nach wiederholter Stimulation wird darauf zurückgeführt, dass sich Ca²⁺ in der Nervenendigung ansammelt und die ACh-Freisetzung teilweise wiederherstellt.
SCLC-Tumorzellen exprimieren VGCC. Es wird ein paraneoplastischer Autoimmunmechanismus angenommen, bei dem als Immunantwort auf das SCLC produzierte Anti-VGCC-Antikörper mit VGCC an motorischen Nervenendigungen kreuzreagieren und so ein LEMS auslösen.
Bei etwa 65 % der NT-LEMS-Fälle wird der HLA-B8-DR3-Haplotyp nachgewiesen, was auf eine genetische Autoimmunprädisposition für die Krankheitsentstehung hinweist.
SOX-1 ist ein Transkriptionsfaktor, der an der Differenzierung von Atemwegsepithelzellen beteiligt ist und in SCLC exprimiert wird. SOX-1-Antikörper reagieren auch mit den Zellkernen von Bergmann-Gliazellen im Kleinhirn und können eine zerebelläre Ataxie (paraneoplastische zerebelläre Degeneration; PCD) induzieren3).
Etwa 10% der LEMS-Patienten entwickeln eine PCD (PCD-LEMS). Bei PCD-LEMS-Patienten deutet ein positiver SOX-1-Antikörper stark auf ein begleitendes SCLC hin. Selbst wenn der Tumor im CT schwer nachweisbar ist, wurden Fälle berichtet, bei denen das SCLC erst bei der Autopsie entdeckt wurde 3), was den SOX-1-Antikörper zu einem wichtigen Biomarker für die Früherkennung des Tumors macht.
Es wird angenommen, dass die Immunaktivierung durch ICI die Produktion von VGCC-Antikörpern aktiviert und LEMS auslöst. Tritt es während einer vollständigen Tumorremission auf, deutet dies stark auf ein irAE hin und erfordert eine Abgrenzung zur paraneoplastischen Neuropathie (PNS) 1,6,8).
Yamazoe et al. (2023) überprüften 7 Fälle von ICI-induziertem LEMS in der Literatur8). Die Verteilung der Grunderkrankungen war: SCLC 4 Fälle, neuroendokriner Tumor 1 Fall, Plattenepithelkarzinom 1 Fall, Plattenepithelkarzinom + großzelliges NEC 1 Fall. Die verursachenden Medikamente waren Atezolizumab (2 Fälle), Pembrolizumab (2 Fälle), Nivolumab (2 Fälle) und Nivolumab + Ipilimumab (1 Fall). Die Behandlungsergebnisse waren uneinheitlich8).
Im Bericht von Yamazoe et al. (2023) besserte sich ein ES-SCLC-Fall, der nach 5 Zyklen Atezolizumab-Erhaltungstherapie ein LEMS entwickelte, unter Steroidpulstherapie + IVIG, und 18 Monate nach Absetzen von Atezolizumab traten weder ein neurologisches Rezidiv noch eine Tumorprogression auf8). Dies ist ein Hinweis darauf, dass die Antitumorwirkung auch nach Absetzen der ICI anhalten könnte.
Takigawa et al. (2023) berichteten über einen Fall von irAE mit Rezidiv eines LEMS nach Pembrolizumab-Gabe bei einem NSCLC bei einer 73-jährigen Frau, deren SCLC-assoziiertes LEMS vor 22 Jahren vollständig remittiert war1). Der initiale Anti-P/Q-VGCC-Antikörpertiter betrug 2.472,9 pmol/L, während er beim Rezidiv mit 124,9 pmol/L niedrig war und sich unter alleiniger IVIG (20 g/Tag × 5 Tage) besserte. Der Edrophonium-Test zeigte keine Veränderung der Ptosis, was die Abgrenzung zur MG bestätigte1).
Etwa 93 % der LEMS treten vor der Diagnose eines SCLC auf, und der Zeitpunkt des LEMS-Beginns sowie der Tumorstatus helfen, zwischen PNS und irAE zu unterscheiden. Das irAE eines ICI-induzierten LEMS tritt nach einer medianen Anzahl von 5,5 ICI-Zyklen auf8).
In Japan ist Amifampridin nicht zugelassen, und seine Nichtverfügbarkeit wurde selbst bei ICI-induzierten LEMS-Fällen berichtet6). Durch die Ausweitung der ICI-Anwendung bei SCLC nach der IMpower133-Studie wird ein Anstieg ICI-induzierter LEMS befürchtet6,8).
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