El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) es una enfermedad de la unión neuromuscular caracterizada por autoanticuerpos presinápticos contra los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC) en las terminales nerviosas motoras. Tiene la característica paradójica de una mejora temporal de la fuerza muscular después de contracciones voluntarias repetidas.
Los signos neurológicos asociados con tumores malignos se informaron por primera vez en 1953. En 1956, Lambert y Eaton describieron anomalías electrofisiológicas, y en 1957 se estableció como un síndrome clínico7).
La incidencia anual se estima en 0,6 por millón y la prevalencia en 2,8 por millón7). Esto es de 10 a 14 veces menos común que la MG en incidencia y 46 veces menos común en prevalencia. El 47–62% de los pacientes con LEMS presentan cáncer8).
La edad promedio de inicio del LEMS asociado a SCLC (SCLC-LEMS) es de aproximadamente 60 años, y el 65–75% son hombres. El LEMS no tumoral (NT-LEMS) muestra un pico bimodal a los 35 y 60 años, y es más común en mujeres. El LEMS infantil es extremadamente raro, con solo 13 casos reportados en la literatura5).
La MG es causada por anticuerpos contra los receptores de acetilcolina (AChR) postsinápticos, con síntomas oculares y parálisis bulbar que aparecen temprano. El LEMS es causado por anticuerpos contra los VGCC presinápticos, y los síntomas oculares aparecen más tarde en la enfermedad y suelen ser leves. La progresión también difiere: la MG progresa de la cabeza a la cola, mientras que el LEMS progresa de la cola a la cabeza. Para más detalles, consulte la sección “Diagnóstico y métodos de prueba”.
La debilidad muscular de las extremidades es el síntoma principal más común. Es simétrica y fluctúa durante el día, empeorando con el calor. Las piernas se ven más afectadas que los brazos, lo que dificulta levantarse de una silla o subir escaleras.
Los síntomas progresan durante semanas a meses desde los músculos proximales a los distales y desde la región caudal a la cefálica, apareciendo finalmente síntomas oculares y bulbares.
La disfunción autonómica está presente en el 80–96% de los pacientes. La sequedad bucal es la más común (75%), junto con disfunción eréctil, estreñimiento, ojos secos, hipotensión ortostática, anhidrosis y retención urinaria. Raramente se reporta dolor o rigidez asociados con la debilidad muscular.
Los síntomas oculares se reportan en el 49–78% de los pacientes con LEMS. Una revisión retrospectiva de 167 pacientes en la Clínica Mayo documentó lo siguiente:
Frecuencia reportada como síntomas subjetivos:
Hallazgos clínicos confirmados en la exploración:
El ojo seco y la disfunción pupilar son signos oculares de neuropatía autonómica. Los síntomas oculares y la parálisis bulbar son generalmente más leves que en la MG y tienden a subestimarse.
En raras ocasiones, los casos se presentan con síntomas oculares aislados. Se ha reportado un caso de un paciente que acudió con dolor en el ojo derecho, edema palpebral y ptosis bilateral, y posteriormente se le diagnosticó carcinoma neuroendocrino de células grandes de pulmón (LCNEC)4). Además, se ha documentado LEMS inducido por ICI que se presenta con ptosis bilateral, diplopía y disartria8).
A continuación se muestran los principales puntos de diferenciación entre MG y LEMS.
| Ítem | MG | LEMS |
|---|---|---|
| Diana del anticuerpo | AChR postsináptico | VGCC presináptico |
| Tumor asociado | Timoma | CPCP |
| Momento de los síntomas oculares | Común en etapa temprana | Etapa tardía, casos graves |
| Dirección de la progresión de la enfermedad | Craneal a caudal | Caudal a craneal |
| Fuerza muscular después del ejercicio | Empeora | Mejora |
| Reflejos tendinosos profundos | Raramente disminuidos | A menudo ausentes, aumentados después de la contracción |
| Disfunción autonómica | Raro | Común |
| Respuesta a piridostigmina | Marcada | Mínima |
En el LEMS, los síntomas oculares y bulbares aparecen en etapas tardías de la enfermedad, reportados en el 49–78% de los casos, pero a menudo se subestiman. La debilidad muscular en el LEMS progresa de caudal (miembros inferiores) a cefálico (ojos), por lo que los síntomas oculares tardan en desarrollarse. Además, a diferencia de la MG, el efecto de la piridostigmina es limitado, lo que también contribuye al retraso diagnóstico.
El LEMS se presenta como un síndrome paraneoplásico o como una enfermedad autoinmune adquirida asociada a trastornos autoinmunes.
Aproximadamente el 60% de los casos de LEMS tienen un tumor subyacente, siendo el CPCP el más común. El tabaquismo es un factor de riesgo para el LEMS asociado a CPCP. También se han reportado asociaciones con otros tumores además del CPCP.
Como tumor asociado raro, se ha reportado el segundo caso en la literatura de carcinoma neuroendocrino laríngeo (PD-NEC)2), y solo tres casos de asociación con LCNEC han sido reportados en la literatura4).
Asociado con enfermedades autoinmunes subyacentes (como enfermedad tiroidea), aproximadamente el 65% presenta el haplotipo HLA-B8-DR3. En la NT-LEMS pediátrica, se observa una asociación con predisposición autoinmune (anticuerpos anti-TPO, ANA positivo)5).
Se ha informado que los ICI como pembrolizumab, nivolumab y atezolizumab inducen LEMS como irAE1,6,8). Con la difusión de la administración de ICI, esta forma de LEMS podría aumentar en el futuro.
La estimulación nerviosa repetitiva (RNS) muestra alta sensibilidad y especificidad para confirmar el diagnóstico de LEMS.
En cuanto a valores específicos, en casos de LEMS asociado a PCD se ha registrado un aumento del CMAP en reposo de 0.7 mV a 4.3 mV después de la contracción voluntaria máxima3). En casos de LEMS inducido por ICI, se ha informado un aumento de 16.3 veces con estimulación de 50 Hz6) y un aumento del 688.5%8).
Es un biomarcador útil para identificar SCLC-LEMS.
La positividad del anticuerpo SOX-1 con degeneración cerebelosa paraneoplásica (PCD) sugiere fuertemente la presencia de SCLC. Se han reportado casos en los que solo se encontró un SCLC de 18 mm en la autopsia 3), y los tumores suelen ser difíciles de detectar en imágenes.
La siguiente puntuación se utiliza como herramienta para predecir la probabilidad de SCLC.
Factores de DELTA-P
D — Dysarthria: Presencia o ausencia de disartria
E — Erectile dysfunction: Disfunción eréctil (mujeres excluidas)
L — Loss of weight: Pérdida de peso del 5% o más
T — Tobacco use: Tabaquismo al inicio
A — Edad ≥ 50: 50 años o más
P — Estado funcional: Estado funcional de Karnofsky < 70
Puntuación y probabilidad prevista
Puntuación 0–1: Probabilidad de SCLC 0–2.6%
Puntuación 4: Probabilidad de SCLC 93.5%
Puntuación 5: Probabilidad de SCLC 96.6%
Puntuación 6: Probabilidad de SCLC 100%
Tras el diagnóstico de LEMS, se debe realizar una detección de tumores con PET o RM de tórax cada 3 a 6 meses durante al menos 2 años 7). La detección especialmente agresiva es importante en pacientes con una puntuación DELTA-P alta.
La tasa de diagnóstico erróneo de LEMS alcanza aproximadamente el 58% 7). Las siguientes enfermedades deben considerarse en el diagnóstico diferencial.
Se recomienda el cribado tumoral con PET o RM de tórax cada 3-6 meses durante al menos 2 años. Es deseable estratificar el riesgo de SCLC utilizando la puntuación DELTA-P y determinar la intensidad del cribado. Se requiere vigilancia a largo plazo, ya que hay informes de casos en los que los tumores solo se detectaron en la autopsia, especialmente en casos con anticuerpos SOX-1 positivos o cuando los tumores son difíciles de detectar por imagen.
Si existe un tumor subyacente, el manejo del tratamiento del tumor es la máxima prioridad. El tratamiento del tumor también mejora los síntomas del LEMS.
3,4-diaminopiridina (amifampridina): Fármaco de primera línea aprobado por la FDA. Hay dos formulaciones: para mayores de 17 años y para edades de 6 a 17 años. Bloquea los canales de potasio dependientes de voltaje en la membrana presináptica, prolongando la despolarización y, por lo tanto, extendiendo el tiempo que los VGCC están abiertos, aumentando la liberación de ACh. Los efectos secundarios incluyen parestesias transitorias, síntomas gastrointestinales y convulsiones en dosis altas. Los antecedentes de convulsiones son una contraindicación. A partir de 2022, no está aprobado en Japón 6).
Piridostigmina: Inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChE). Su efecto en el LEMS es limitado en comparación con la MG. En un caso, la piridostigmina 180 mg/día durante 5 días fue ineficaz 8).
Guanidina: Se usa en combinación con piridostigmina. Las dosis altas conllevan riesgos de insuficiencia renal y supresión de la médula ósea.
IVIG (inmunoglobulina intravenosa): Informes de mejoría en la recaída de LEMS con 20 g/día durante 5 días1). Mejoría informada con 25 g/día durante 5 días más pulsos de esteroides8). Hay un informe de mejoría después de agregar IVIG en un caso donde el pulso de esteroides solo fue ineficaz6).
Terapia de pulso de esteroides (mPSL): 1 g/día durante 3 días6,8)
Plasmaféresis: Se usa en casos graves y de progresión rápida
En Japón, dado que la 3,4-diaminopiridina no está aprobada, las alternativas incluyen piridostigmina (eficacia limitada), terapia inmunosupresora (prednisolona, azatioprina), IVIG y plasmaféresis. Para el LEMS inducido por ICI, se ha informado que la combinación de pulsos de esteroides e IVIG es efectiva.
En la transmisión neuromuscular normal, un potencial de acción en el nervio motor abre los canales de calcio dependientes de voltaje tipo P/Q (VGCC), permitiendo la entrada de Ca²⁺ que provoca la fusión y liberación de vesículas que contienen acetilcolina (ACh) con la membrana terminal del nervio. Esta liberación de ACh desencadena la contracción muscular.
En el LEMS, los autoanticuerpos contra los VGCC (principalmente tipo P/Q y algunos tipo N) inhiben la entrada de Ca²⁺, reduciendo la liberación de ACh. Este es el mecanismo fundamental de la debilidad muscular 7). La mejora temporal de la fuerza muscular después de la estimulación repetitiva se cree que se debe a la acumulación de Ca²⁺ en el terminal, restaurando parcialmente la liberación de ACh.
Las células tumorales del SCLC expresan VGCC. Se hipotetiza que los anticuerpos anti-VGCC producidos como respuesta inmunitaria al SCLC reaccionan de forma cruzada con los VGCC en los terminales nerviosos motores, lo que lleva al LEMS a través de un mecanismo autoinmunitario paraneoplásico.
Aproximadamente el 65% de los casos de NT-LEMS presentan el haplotipo HLA-B8-DR3, lo que sugiere que una predisposición autoinmunitaria genética contribuye a su desarrollo.
SOX-1 es un factor de transcripción involucrado en la diferenciación de las células epiteliales de las vías respiratorias y se expresa en el SCLC. Los anticuerpos SOX-1 también reaccionan con los núcleos de las células gliales de Bergmann en el cerebelo y pueden inducir ataxia cerebelosa (degeneración cerebelosa paraneoplásica; PCD) 3).
Aproximadamente el 10% de los pacientes con LEMS presentan PCD concomitante (PCD-LEMS). En pacientes con PCD-LEMS, un resultado positivo de anticuerpos SOX-1 sugiere fuertemente la presencia de SCLC. Se han reportado casos en los que el tumor era difícil de detectar en la TC, pero el SCLC solo se identificó en la autopsia 3), lo que convierte al anticuerpo SOX-1 en un biomarcador importante para la detección temprana del tumor.
Se cree que la activación inmunitaria por ICI estimula la producción de anticuerpos VGCC, lo que induce LEMS. Cuando el LEMS se desarrolla durante la remisión completa del tumor, sugiere fuertemente un irAE y requiere diferenciación del síndrome neurológico paraneoplásico (PNS) 1,6,8).
Yamazoe et al. (2023) revisaron 7 casos de LEMS inducido por ICI en la literatura8). Las enfermedades subyacentes incluyeron CPC en 4 casos, tumor neuroendocrino en 1 caso, carcinoma de células escamosas en 1 caso, y carcinoma de células escamosas más NEC de células grandes en 1 caso. Los fármacos causantes fueron atezolizumab en 2 casos, pembrolizumab en 2 casos, nivolumab en 2 casos, y nivolumab más ipilimumab en 1 caso. Los resultados del tratamiento fueron inconsistentes8).
En el informe de Yamazoe et al. (2023), un paciente con CPC-ET que desarrolló LEMS después de 5 ciclos de terapia de mantenimiento con atezolizumab mejoró con pulsos de esteroides más IVIG, y no mostró recurrencia neurológica ni progresión tumoral 18 meses después de suspender atezolizumab8). Este hallazgo sugiere que el efecto antitumoral puede persistir incluso después de la suspensión del ICI.
Takigawa et al. (2023) reportaron un caso de irAE en el que el LEMS recurrió después de la administración de pembrolizumab para NSCLC en una mujer de 73 años que había logrado una remisión completa del LEMS asociado a SCLC 22 años antes 1). El título de anticuerpos anti-VGCC tipo P/Q en el inicio inicial fue de 2,472.9 pmol/L, mientras que en la recurrencia fue bajo, de 124.9 pmol/L, y mejoró solo con IVIG (20 g/día durante 5 días). La prueba de edrofonio no mostró cambios en la ptosis, confirmando la diferenciación de MG 1).
Aproximadamente el 93% de los casos de LEMS se desarrollan antes del diagnóstico de SCLC, y el momento de inicio del LEMS y el estado del tumor son pistas para distinguir entre PNS e irAE. El LEMS inducido por ICI como irAE ocurre en una mediana de 5.5 ciclos de ICI 8).
La amifampridina no está aprobada en Japón, y se ha informado de su falta de disponibilidad incluso en casos de LEMS inducido por ICI 6). Con la expansión de las indicaciones de ICI para el tratamiento del SCLC a través de ensayos como IMpower133, se teme un aumento futuro del LEMS inducido por ICI 6,8).
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