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神经眼科

兰伯特-伊顿肌无力综合征（LEMS）的神经眼科体征

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 兰伯特-伊顿肌无力综合征的神经眼科体征

Section titled “1. 兰伯特-伊顿肌无力综合征的神经眼科体征”

兰伯特-伊顿肌无力综合征（LEMS）是一种神经肌肉接头疾病，其特征是针对运动神经末梢电压门控钙通道（VGCC）的突触前自身抗体。该病具有一个矛盾的特点：随意肌反复收缩后肌力会暂时改善。

恶性肿瘤相关的神经学体征于1953年首次报道。1956年，Lambert和Eaton描述了电生理异常，1957年，该病被确立为临床综合征7)。

流行病学

Section titled “流行病学”

年发病率估计为0.6/百万，患病率为2.8/百万7)。发病率是MG的1/10至1/14，患病率低46倍。47%至62%的LEMS患者合并癌症8)。

SCLC相关LEMS（SCLC-LEMS）的平均发病年龄约为60岁，65%至75%为男性。非肿瘤性LEMS（NT-LEMS）在35岁和60岁出现双峰，女性多见。儿童LEMS极为罕见，文献中仅有13例报道5)。

Q LEMS与重症肌无力（MG）有何不同？
A

MG由突触后乙酰胆碱受体（AChR）抗体引起，早期出现眼部症状和延髓麻痹。LEMS由突触前VGCC抗体引起，眼部症状出现较晚且通常较轻。进展方向也不同：MG从头侧向尾侧进展，而LEMS从尾侧向头侧进展。详见“诊断与检查方法”一节。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

四肢肌力下降是最常见的主诉。呈对称性，有日内波动，身体温暖时加重。腿部比手臂受累更严重，导致从椅子上站起或爬楼梯困难。

症状在数周至数月内从近端肌向远端肌、从尾侧向头侧进展，最终出现眼部和球部症状。

自主神经功能障碍见于80-96%的患者。口干最常见（75%），其他包括勃起功能障碍、便秘、眼干、直立性低血压、无汗症和尿潴留。少数患者主诉与肌无力相关的疼痛或僵硬。

临床所见

Section titled “临床所见”

眼部症状在LEMS患者中报告率为49%至78%。梅奥诊所对167名患者的回顾性研究记录了以下内容：

作为主观症状报告的频率：

检查确认的临床所见：

  • 上睑下垂：26%
  • 眼球运动异常：8.5%
  • 斜视：8%
  • 瞳孔功能障碍：7%（通常为对光反射迟钝）
  • 干眼症：2%

干眼症和瞳孔功能障碍是自主神经病变的眼部体征。眼部症状和球麻痹通常比MG轻，容易被低估。

少数病例以孤立性眼部症状起病。有病例报告患者因右眼痛、眼睑水肿和双侧上睑下垂就诊，后确诊为肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）4)。此外，也有ICI诱发的LEMS表现为双侧上睑下垂、复视和构音障碍的报道8)。

MG与LEMS的眼科鉴别

Section titled “MG与LEMS的眼科鉴别”

以下列出MG与LEMS的主要鉴别点。

项目MGLEMS
抗体靶点突触后AChR突触前VGCC
相关肿瘤胸腺瘤SCLC
眼部症状出现时间早期常见晚期、重症病例
疾病进展方向头侧→尾侧尾侧→头侧
运动后肌力恶化改善
腱反射罕见减弱常消失，收缩后增强
自主神经功能障碍罕见常见
吡啶斯的明疗效显著轻微
Q 为什么LEMS的眼部症状比重症肌无力轻？
A

在LEMS中，眼部和球部症状出现在疾病后期，据报道发生率为49%至78%，但容易被低估。LEMS的肌无力从尾侧（下肢）向头侧（眼）发展，因此眼部症状的出现需要时间。此外，与MG不同，吡啶斯的明效果有限，这也导致诊断延迟。

3. 病因和风险因素

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LEMS可作为副肿瘤综合征发生，或作为与自身免疫疾病相关的获得性自身免疫疾病发生。

肿瘤相关LEMS

Section titled “肿瘤相关LEMS”

约60%的LEMS患者存在基础肿瘤，其中SCLC最常见。吸烟是SCLC相关LEMS的风险因素。除SCLC外，还报告了与其他肿瘤的关联。

  • 胸腺瘤·类癌
  • 非霍奇金淋巴瘤·白血病
  • 前列腺癌·乳腺癌·宫颈癌
  • 恶性骨肿瘤·膀胱移行细胞癌

作为罕见的相关肿瘤，文献报道了第二例喉神经内分泌癌（PD-NEC）合并LEMS的病例2)，而与LCNEC合并的病例仅有3例4)。

非肿瘤性LEMS（NT-LEMS）

Section titled “非肿瘤性LEMS（NT-LEMS）”

与基础自身免疫性疾病（如甲状腺疾病）相关，约65%的患者存在HLA-B8-DR3单倍型。在儿童NT-LEMS中，观察到与自身免疫倾向（抗TPO抗体、ANA阳性）的相关性5)。

免疫检查点抑制剂（ICI）相关

Section titled “免疫检查点抑制剂（ICI）相关”

据报道，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗等ICI可诱发LEMS作为irAE1,6,8)。随着ICI的广泛应用，这种形式的LEMS未来可能会增加。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

电诊断学检查

Section titled “电诊断学检查”

重复神经刺激（RNS）对确诊LEMS具有高灵敏度和高特异性。

  • 低频刺激（3 Hz）：CMAP波幅递减（waning）
  • 高频刺激（20–50 Hz）或短暂随意收缩后：CMAP波幅增加60%以上（waxing/易化现象）

具体数值方面，PCD-LEMS病例记录到静息CMAP从0.7 mV增至最大随意收缩后的4.3 mV3)。ICI诱发的LEMS病例中，50 Hz刺激下增加16.3倍6)，以及688.5%的增加8)已有报道。

血清抗体检测

Section titled “血清抗体检测”
  • 抗P/Q型VGCC抗体：通过放射免疫测定法检测。在85-90%的LEMS患者中呈阳性。
  • 抗N型VGCC抗体：33%的患者呈阳性。
  • 抗体滴度与疾病严重程度不相关。即使血清阴性也不能排除LEMS。
  • 血清阴性患者的小细胞肺癌发生率为12%，血清阳性患者为60-70%。

SOX-1抗体

Section titled “SOX-1抗体”

它是识别SCLC-LEMS的有用生物标志物。

  • SCLC患者：22%～32%阳性
  • SCLC-LEMS患者：64%～67%阳性
  • NT-LEMS患者：0%～5%阳性
  • 灵敏度67%，特异度95%，用于鉴别SCLC-LEMS和NT-LEMS

SOX-1抗体阳性合并副肿瘤性小脑变性（PCD）时，强烈提示存在SCLC。有病例报告仅在尸检时才发现18 mm的SCLC 3)，肿瘤在影像学上常难以检测。

DELTA-P评分

Section titled “DELTA-P评分”

以下评分用于预测SCLC的存在概率。

DELTA-P的各因素

D — Dysarthria：构音障碍的有无

E — Erectile dysfunction：勃起功能障碍（女性除外）

L — Loss of weight：体重减少5%以上

T — Tobacco use：发病时吸烟

A — 年龄 ≥ 50：50岁及以上

P — 体能状态：Karnofsky体能状态评分 < 70

评分与预测概率

评分0–1：SCLC概率 0–2.6%

评分4：SCLC概率 93.5%

评分5：SCLC概率 96.6%

评分6：SCLC概率 100%

肿瘤筛查

Section titled “肿瘤筛查”

LEMS诊断后，至少2年内每3-6个月进行一次PET或胸部MRI肿瘤筛查7)。DELTA-P评分高的患者尤其需要积极筛查。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

LEMS的误诊率高达约58%7)。需要鉴别的疾病包括以下。

  • 重症肌无力（MG）：最常见的误诊原因。依酚氯铵试验（腾喜龙试验）对LEMS的眼睑下垂无效，因此有助于与MG鉴别1)
  • 多发性肌炎·免疫介导坏死性肌病
  • 强直性肌营养不良2型·吉兰-巴雷综合征·肌萎缩侧索硬化症（ALS）
Q LEMS诊断后未发现肿瘤，应继续筛查多长时间？
A

建议至少2年内每3-6个月进行一次PET或胸部MRI肿瘤筛查。最好使用DELTA-P评分对SCLC合并风险进行分层，以决定筛查强度。对于SOX-1抗体阳性或影像学难以检测肿瘤的病例，有尸检才发现的报告，因此需要长期注意。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

肿瘤治疗的优先性

Section titled “肿瘤治疗的优先性”

如果存在基础肿瘤，肿瘤的治疗管理是首要任务。肿瘤治疗也能改善LEMS症状。

对症治疗

Section titled “对症治疗”

  • 3,4-二氨基吡啶（阿米吡啶）：FDA批准的一线药物。有两种制剂：适用于17岁以上和6至17岁。它阻断突触前膜电压门控钾通道，延长去极化时间，从而延长VGCC开放时间，增加ACh释放。副作用包括一过性感觉异常、胃肠道症状和高剂量时的惊厥。有癫痫病史者禁用。截至2022年，日本尚未批准6)。

  • 吡啶斯的明：乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂。在LEMS中的效果有限，不如MG。一例病例中，吡啶斯的明180 mg/天×5天无效8)。

  • 胍乙啶：与吡啶斯的明联合使用。高剂量有肾衰竭和骨髓抑制的风险。

免疫抑制治疗

Section titled “免疫抑制治疗”
  • 泼尼松龙和硫唑嘌呤：用于慢性期的免疫抑制
  • 利妥昔单抗：用于治疗抵抗病例。也考虑用于儿童难治性病例5)

急性期和重症病例的治疗

Section titled “急性期和重症病例的治疗”

  • IVIG（静脉注射免疫球蛋白）：有报告称20克/天×5天可改善LEMS复发1)。25克/天×5天联合类固醇冲击疗法改善的报告8)。有报告称在类固醇冲击疗法单独无效的病例中，加用IVIG后改善6)。

  • 类固醇冲击疗法（mPSL）：1克/天×3天6,8)

  • 血浆置换：用于重症和快速进展病例

Q 如果无法获得3,4-二氨基吡啶，替代治疗是什么？
A

在日本，由于3,4-二氨基吡啶未获批，替代治疗包括吡啶斯的明（效果有限）、免疫抑制治疗（泼尼松龙、硫唑嘌呤）、IVIG和血浆置换。对于ICI诱发的LEMS，有报道称类固醇冲击联合IVIG有效。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

VGCC与神经肌肉接头

Section titled “VGCC与神经肌肉接头”

在正常的神经肌肉传递中，运动神经的动作电位打开P/Q型电压门控钙通道（VGCC），Ca²⁺内流促使含有乙酰胆碱（ACh）的囊泡与神经末梢膜融合并释放。这种ACh释放引发肌肉收缩。

在LEMS中，针对VGCC（主要是P/Q型，部分N型）的自身抗体抑制Ca²⁺内流，减少ACh释放。这是肌无力的根本机制7)。重复刺激后肌力暂时改善，被认为是由于Ca²⁺在末梢积累，部分恢复了ACh释放。

SCLC-LEMS的免疫机制

Section titled “SCLC-LEMS的免疫机制”

SCLC肿瘤细胞表达VGCC。针对SCLC的免疫反应产生的抗VGCC抗体与运动神经末梢的VGCC发生交叉反应，从而通过副肿瘤性自身免疫机制引发LEMS。

NT-LEMS的遗传背景

Section titled “NT-LEMS的遗传背景”

约65%的NT-LEMS患者携带HLA-B8-DR3单倍型，提示遗传性自身免疫易感性参与其发病。

SOX-1抗体的意义

Section titled “SOX-1抗体的意义”

SOX-1是参与气道上皮细胞分化的转录因子，在SCLC中表达。SOX-1抗体也与小脑的Bergmann胶质细胞核反应，可诱发小脑性共济失调（副肿瘤性小脑变性；PCD）3)。

约10%的LEMS患者合并PCD（PCD-LEMS）。PCD-LEMS患者中SOX-1抗体阳性强烈提示合并SCLC。有报道称即使CT难以检测到肿瘤，尸检时才首次发现SCLC3)，因此SOX-1抗体是早期发现肿瘤的重要生物标志物。

ICI诱发LEMS的机制

Section titled “ICI诱发LEMS的机制”

ICI引起的免疫激活被认为可促进VGCC抗体的产生，从而诱发LEMS。在肿瘤完全缓解期间发病时，强烈提示为irAE，需与副肿瘤性神经综合征（PNS）鉴别1,6,8)。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”

ICI诱发的LEMS的病例汇总报告

Section titled “ICI诱发的LEMS的病例汇总报告”

Yamazoe等人（2023）回顾了文献中7例ICI诱发的LEMS病例8)。原发病包括小细胞肺癌4例、神经内分泌肿瘤1例、鳞状细胞癌1例、鳞状细胞癌合并大细胞神经内分泌癌1例。致病药物为阿替利珠单抗2例、帕博利珠单抗2例、纳武利尤单抗2例、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗1例。治疗效果不一致8)。

Yamazoe等人（2023）的报告中，一例广泛期小细胞肺癌患者在接受5个周期阿替利珠单抗维持治疗后出现LEMS，经类固醇冲击联合静脉注射免疫球蛋白治疗后改善，停用阿替利珠单抗18个月后未见神经症状复发或肿瘤增大8)。这一发现提示停用ICI后抗肿瘤效应可能持续存在。

长期缓解后LEMS复发

Section titled “长期缓解后LEMS复发”

Takigawa等人（2023）报告了一例73岁女性，22年前SCLC相关LEMS完全缓解后，因NSCLC接受帕博利珠单抗治疗后LEMS复发的irAE病例1)。初次发病时抗P/Q型VGCC抗体滴度为2,472.9 pmol/L，复发时降至124.9 pmol/L，单用IVIG（20 g/日×5天）改善。依酚氯铵试验显示眼睑下垂无变化，确认与MG鉴别1)。

PNS与irAE的鉴别研究

Section titled “PNS与irAE的鉴别研究”

约93%的LEMS在SCLC诊断前发病，LEMS发病时间与肿瘤状态是区分PNS和irAE的线索。ICI诱导的LEMS作为irAE，在ICI中位5.5个周期时发病8)。

日本氨吡啶的问题

Section titled “日本氨吡啶的问题”

氨吡啶在日本未获批，即使在ICI诱导的LEMS病例中也报告了无法获取的情况6)。通过IMpower133等试验，SCLC治疗中ICI的适应症不断扩大，未来ICI诱导的LEMS增加令人担忧6,8)。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”

  1. Takigawa Y, Watanabe H, Omote Y, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome recurrence induced by pembrolizumab in a patient with non-small-cell lung cancer. Intern Med. 2023;62:1055-1058.

  2. Mesolella M, Allosso S, Buono S, et al. Neuroendocrine carcinoma of the larynx with Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a rare case report and literature review. J Int Med Res. 2021;49(5):1-7.

  3. Wada S, Kamei M, Uehara N, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration and Lambert-Eaton myasthenic syndrome with SOX-1 antibodies. Intern Med. 2021;60:1607-1610.

  4. Hernandez-Arriaga P, Gonzalez-Urquijo M, López Altamirano DF, et al. Pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma associated with Lambert-Eaton syndrome. Clin Pathol. 2021;14:1-4.

  5. Moor SE, Gardin T. Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a young girl. BMJ Case Rep. 2022;15:e245773.

  6. Kunii E, Owaki S, Yamada K, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome caused by atezolizumab in a patient with small-cell lung cancer. Intern Med. 2022;61:1739-1742.

  7. Viveiros L, Martins SR, Pires SX, et al. Paraneoplastic Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a diagnostic challenge. BMJ Case Rep. 2023;16:e250947.

  8. Yamazoe M, Hatakeyama T, Furukawa K, et al. Atezolizumab-induced Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a patient with small-cell lung cancer. Cureus. 2023;15(1):e33557.

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