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神经眼科

免疫检查点抑制剂引起的神经眼科并发症

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是免疫检查点抑制剂引起的神经眼科并发症？

Section titled “1. 什么是免疫检查点抑制剂引起的神经眼科并发症？”

免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor; ICI）是针对恶性肿瘤的单克隆抗体药物，通过激活免疫系统靶向癌细胞。副作用主要表现为免疫系统过度激活导致的自身免疫性疾病发生或再激活，统称为免疫相关不良事件（immune-related adverse event; irAE）。

神经眼科并发症在109例患者的综述中报告发生率为0.46%，属于ICI引起的眼部irAE中的罕见类型。最常相关的ICI是帕博利珠单抗（占病例的32%），最常见的治疗适应症是皮肤黑色素瘤（44%）。眼部irAE的总发生率为1-3%，但后段炎症仅占眼部病例的约5-20%，然而更为严重且视力损害风险更高1)。

目前已有9种ICI获批，分为三个靶点分子（CTLA-4、PD-1/PD-L1和LAG-3）。

已获批的ICI列表如下。

药物类别通用名获批年份
CTLA-4抑制剂伊匹木单抗 / 曲美木单抗2011 / 2022
PD-1抑制剂帕博利珠单抗 / 纳武利尤单抗 / 西米普利单抗2014 / 2014 / 2018
PD-L1抑制剂阿特珠单抗 / 阿维鲁单抗 / 德瓦鲁单抗2016 / 2017 / 2017
LAG-3抑制剂瑞拉特利单抗2022

神经眼科表现也可能由基础恶性肿瘤或其他治疗引起，鉴别诊断很重要。

Q 免疫检查点抑制剂引起的神经眼科并发症发生频率如何？
A

一项对109例患者的回顾性研究报道，ICI治疗后发生率为0.46%。最相关的ICI是帕博利珠单抗（32%），在适应症疾病中黑色素瘤（44%）最常见。由于神经眼科并发症罕见，风险因素的详细特征描述较为困难。

2. 主要症状和临床发现

Section titled “2. 主要症状和临床发现”

自觉症状

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ICI引起的神经眼科并发症的自觉症状因受累解剖部位而异。

  • 视力下降：单眼或双眼。在视神经病变和巨细胞动脉炎中显著。
  • 复视：与眼眶炎症、重症肌无力或巨细胞动脉炎引起的眼肌麻痹相关。
  • 上睑下垂：重症肌无力的主要症状。特征为波动性。
  • 眼球突出：见于眼眶炎症和甲状腺眼病。
  • 眼痛：眼眶炎症时显著。ICI相关性视神经炎中仅10%出现眼球运动痛。
  • 颞部头痛和下颌跛行：巨细胞动脉炎的特征性症状。

临床所见（5种主要神经眼科表现）

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ICI引起的神经眼科并发症可分为5种主要表现类型。

视神经病变

报告为视神经炎或非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）。大多数免疫检查点抑制剂相关视神经炎与伊匹木单抗有关。

非典型表现：在一项11例患者的回顾性研究中，仅10%出现疼痛性视力下降，67%出现色觉异常，36%为单眼发病，40%有MRI异常。

发病时间：使用多种ICI是早期发病（中位4个周期）的危险因素。最晚发病为95个周期。

眼眶炎症性疾病

眼眶、眶尖和海绵窦的炎症。主要与抗CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）相关2)。

发病时间：首次输注后至数个周期后（2天至2个月）出现2)。通常为双侧，可伴有乏力、发热、全身性肌炎和心肌炎2)。

影像学表现：MRI显示钆增强。从肿块病变到眼外肌肿大不等2)。

甲状腺眼病和巨细胞动脉炎

甲状腺眼病（TED）：抗体介导。眼眶成纤维细胞活化导致眼外肌肥大，肌腱附着处不受累。下直肌和内直肌早期受累。与甲状腺激素状态无关。与CTLA-4 +49A/G多态性相关。

巨细胞动脉炎（GCA）：大血管的血管炎。主要症状包括颞动脉压痛、下颌跛行和视力障碍。有经活检证实的病例。

重症肌无力

神经肌肉接头的自身免疫性疾病。ICI相关的全身型MG患病率约为0.24%，与PD-1抑制剂关联较多。

眼部症状：上睑下垂75%，复视42%。可能出现Cogan眼睑抽搐和眼睑假性退缩。

发病：症状出现的中位时间为29天。也有在ICI末次给药后3个月发病的病例。

Q ICI相关性视神经炎与普通视神经炎有何不同？
A

典型的视神经炎主要表现为疼痛性视力下降、眼球运动痛和色觉异常，但ICI相关性视神经炎表现不典型：仅10%有疼痛性视力下降，36%为单眼受累，40%有MRI异常。最常见与伊匹木单抗相关。

3. 病因与风险因素

Section titled “3. 病因与风险因素”

免疫检查点抑制机制

Section titled “免疫检查点抑制机制”

ICI的作用机制导致免疫系统过度激活，成为irAE的基础。

  • CTLA-4通路：淋巴结中的“启动阶段”。与B7的结合亲和力高于CD28，抑制T细胞活化。CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）解除这种抑制。
  • PD-1/PD-L1通路：外周组织中的“效应阶段”。解除对活化T细胞的抑制。
  • LAG-3通路：表达于效应T细胞和调节性T细胞表面。参与调节T细胞-APC通路。

风险因素

Section titled “风险因素”
  • 多种ICI联合使用：早期发病的风险因素（中位发病在第4个周期）。
  • 遗传易感性：宿主HLA类型可能影响irAE的易感性1)。
  • CTLA-4 +49A/G多态性：荟萃分析显示与TED相关。
  • 血-视网膜屏障（BRB）破坏：当BRB受损时，如糖尿病眼病，T细胞更容易侵入眼内1)。

眼的免疫特权由血-视网膜屏障（BRB）、眼内淋巴管稀少、RPE细胞上的PD-L1/PD-L2以及Müller细胞上的PD-L1表达维持。当免疫检查点抑制剂（ICI）抑制这些抑制机制时，眼内炎症会增加1)。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

CTCAE分级分类

Section titled “CTCAE分级分类”

使用美国卫生与公众服务部发布的CTCAE第5版中的眼毒性分级分类来决定治疗策略。

分级视力/症状处理建议
1轻度/无症状（临床可检测）通常无需类固醇，可继续ICI治疗
2中度，日常生活活动受影响，视力20/40及以上暂时中断ICI，考虑全身性类固醇
3视力低于20/40至20/200及以上中断ICI，若无改善则停用，加全身性类固醇
4视力20/200或以下停用ICI+全身类固醇

按疾病分类的检查

Section titled “按疾病分类的检查”
  • 视神经病变：视力检查、色觉检查、RAPD确认、MRI（确认视神经增强效应）。
  • 眼眶炎症：MRI显示钆增强效应、眼外肌肿大。
  • 甲状腺眼病：CT/MRI/超声显示肌腱保留型眼外肌肥大；甲状腺功能检查。
  • 后眼部炎症总论：OCT、眼底照相+FAF、B超、荧光素眼底血管造影（FA）±ICGA1)。
  • 巨细胞动脉炎：通过颞动脉活检确诊。
  • 鉴别诊断：与基础疾病的恶性肿瘤、感染症、血栓栓塞事件进行鉴别非常重要1)。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

目前，对于ICI相关的神经眼科并发症尚无正式的治疗建议。应参考免疫治疗学会（SITC）的分级管理指南，对每个病例进行风险-获益分析。文献中，62%的患者因神经眼科并发症而停用ICI。

按疾病分类的治疗

Section titled “按疾病分类的治疗”

视神经炎

  • 大剂量类固醇给药后快速减量。
  • 最大规模的综述（11例患者）中，10例接受了ICI停药加类固醇治疗。在初诊视力不良的16只眼中，12只眼视力改善，2只眼稳定，2只眼恶化。
  • 对于非动脉炎性前部缺血性视神经病变，考虑管理心血管风险因素和抗血小板治疗。

眼眶炎症性疾病

  • 全身性类固醇是主要治疗。
  • 对于难治性病例，加用IVIG、甲氨蝶呤、血浆置换或霉酚酸酯。
  • 抗PD-1/PD-L1抑制剂引起的眼眶炎症也对类固醇反应良好2)。

甲状腺眼病（TED）

  • 根据症状严重程度逐步选择：NSAIDs→全身性类固醇→免疫抑制剂→替普罗妥木单抗（IGF-1R抗体）。
  • 对于ICI相关的TED，需考虑肾功能损害风险，仔细评估NSAIDs的风险-获益。

巨细胞动脉炎（GCA）

  • 一旦怀疑GCA，立即开始高剂量类固醇治疗。为防止视力不可逆性恶化，即使活检确诊前也应原则上开始治疗。

重症肌无力（MG）

  • 乙酰胆碱酯酶抑制剂（吡啶斯的明）联合免疫抑制治疗。
  • 一项来自单一机构的65例患者报告显示，类固醇使用率为94%，吡啶斯的明为51%，血浆置换为48%，IVIG为44%。重症病例较多，96%住院，19%需要有创机械通气。

ICI停药后眼炎症可能持续存在，需要长期监测1)。如果使用相同药物或同类药物重新开始治疗，则需要严密随访1)。

Q 如果发生神经眼科并发症，是否必须停用ICI？
A

根据分级管理，1级可继续用药，2级及以上考虑中断或停药。文献中62%的患者停用了ICI，但最终决定需要包括癌症治疗替代方案和患者长期预后在内的风险-获益分析。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

免疫检查点与眼部免疫特权

Section titled “免疫检查点与眼部免疫特权”

眼睛是免疫豁免部位，通过以下机制保护其免受过度免疫反应的影响1)。

  • 血-视网膜屏障（BRB）：限制炎症细胞进入眼内。
  • 眼内淋巴管稀少：免疫细胞接触受限。
  • RPE和Müller细胞表达PD-L1/PD-L2：最小化眼内T细胞活化1)。

ICIs抑制这些抑制机制，当BRB破坏时，T细胞侵入玻璃体和脉络膜腔，从而引发炎症3)。

ICI相关后段不良反应的三种分类

Section titled “ICI相关后段不良反应的三种分类”

Haliyur等人（2025）将ICI相关的后眼部及脉络膜不良反应的病理分为以下三种类型1)。

1型：T细胞交叉反应

1a型（交叉反应性）：抗肿瘤T细胞与眼组织之间的分子模拟。黑色素瘤患者中出现的VKH样全葡萄膜炎是典型例子。

1b型（自身反应性）：在易感个体中，眼部特异性自身反应性T细胞的增殖。包括肉芽肿性葡萄膜炎、多灶性平坦状脉络膜视网膜病变和MEWDS样反应。

2型：旁观者效应

非特异性炎症：ICI引起的非特异性炎症破坏血-视网膜屏障，导致视网膜血管炎和血管闭塞。

本型的本质并非直接抗原识别，而是炎症“蔓延”导致的眼组织损伤。

Q ICI影响眼睛的机制是什么？
A

主要假设有三种途径：①抗肿瘤T细胞与眼组织的交叉反应（1型），②非特异性炎症导致BRB破坏和视网膜血管炎（2型），③B细胞活化导致自身抗体产生和副肿瘤综合征（3型）。维持眼免疫特权（BRB和RPE的PD-L1表达）的机制被ICI抑制是根本背景1)。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

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后段irAE病例增加与研究加速

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随着ICI适应症的扩大，后段irAE的病例数预计会增加1)。后段及全葡萄膜炎被视为3级或4级irAE，通常需要停用或暂停ICI1)。

Haliyur等人（2025）提出了未来的研究课题，包括定义特定药物相关的葡萄膜炎谱系、玻璃体样本的组学分析、血清学检查的实用性、遗传/免疫/环境因素的作用，以及阐明ICI重启后眼内炎症的复发率1)。

替妥木单抗（IGF-1R抗体）

Section titled “替妥木单抗（IGF-1R抗体）”

最近被批准用于TED治疗的胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抗体替妥木单抗，也有望适用于ICI相关的TED。由于ICI给药期间药物相互作用和免疫学背景与常规TED不同，因此需要积累关于疗效和安全性的专业数据。

眼科筛查的标准化

Section titled “眼科筛查的标准化”

有意见建议每4至6个月进行一次定期眼科检查，但对于无症状或1级毒性的患者，额外获益尚不明确，优化筛查频率仍是一个挑战。RPE/Bruch膜损伤病例存在脉络膜新生血管（CNV）形成的风险，需要建立长期监测框架1)。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
  2. Ang T, et al. Orbital inflammation associated with immune checkpoint inhibitors. Surv Ophthalmol. 2024;69:622-631.
  3. Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.

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