مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی (Immune Checkpoint Inhibitor; ICI) آنتیبادیهای مونوکلونال علیه تومورهای بدخیم هستند که با فعالسازی سیستم ایمنی، سلولهای سرطانی را هدف قرار میدهند. عوارض جانبی عمدتاً به صورت بروز یا فعالسازی مجدد بیماریهای خودایمنی ناشی از فعالسازی بیش از حد سیستم ایمنی ظاهر میشوند و به طور کلی رویدادهای نامطلوب مرتبط با ایمنی (immune-related adverse event; irAE) نامیده میشوند.
عوارض نورو-چشمی در یک مرور بر روی 109 نفر با نرخ بروز 0.46% گزارش شده است و در میان irAE های چشمی ناشی از ICI نادر محسوب میشود. شایعترین ICI مرتبط پمبرولیزوماب (32% موارد) و شایعترین اندیکاسیون درمانی ملانوم پوستی (44%) بود. بروز کلی irAE های چشمی 1-3% است، اما التهاب بخش خلفی چشم تنها حدود 5-20% موارد چشمی را تشکیل میدهد، در حالی که شدیدتر بوده و خطر اختلال بینایی بالاتری دارد1).
در حال حاضر 9 نوع ICI تأیید شده است که به سه مولکول هدف (CTLA-4، PD-1/PD-L1، LAG-3) طبقهبندی میشوند.
فهرست ICI های تأیید شده در زیر آورده شده است.
| کلاس دارویی | نام ژنریک | سال تأیید |
|---|---|---|
| مهارکننده CTLA-4 | ایپیلیموماب / ترملیموماب | 2011 / 2022 |
| مهارکننده PD-1 | پمبرولیزوماب / نیولوماب / سمپلیماب | 2014 / 2014 / 2018 |
| مهارکننده PD-L1 | آتزولیزوماب / آولوموماب / دوروالوماب | 2016 / 2017 / 2017 |
| مهارکننده LAG-3 | رلاتلیماب | 2022 |
تظاهرات نورو-چشمی ممکن است ناشی از تومور بدخیم زمینهای یا سایر درمانها باشد و تشخیص افتراقی اهمیت دارد.
علائم ذهنی عوارض نورو-چشمی ناشی از ICI بسته به محل آناتومیک درگیر متفاوت است.
عوارض نورو-چشمی ناشی از ICI به پنج شکل اصلی تظاهر طبقهبندی میشوند.
نوروپاتی بینایی
به عنوان نوریت بینایی یا نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی (NAION) گزارش میشود. بیشتر موارد نوریت بینایی مرتبط با مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی با ایپیلیموماب مرتبط هستند.
ارائه غیر معمول: در یک بررسی گذشتهنگر بر روی ۱۱ نفر، کاهش بینایی همراه با درد تنها در ۱۰٪، اختلال دید رنگی در ۶۷٪، درگیری یک طرفه در ۳۶٪ و ناهنجاری MRI در ۴۰٪ مشاهده شد.
زمان شروع: استفاده از چندین ICI یک عامل خطر برای شروع زودهنگام (میانه ۴ دوره) است. طولانیترین زمان شروع ۹۵ دوره بود.
بیماری التهابی اربیت
التهاب اربیت، راس اربیت و سینوس کاورنوس. عمدتاً با مهارکنندههای ضد CTLA-4 (ایپیلیمومب) مرتبط است2).
شروع: پس از اولین تزریق تا چند سیکل (۲ روز تا ۲ ماه) ظاهر میشود2). معمولاً دوطرفه است و ممکن است با خستگی، تب، میوزیت سیستمیک و میوکاردیت همراه باشد2).
یافتههای تصویربرداری: افزایش کنتراست گادولینیوم در MRI. از ضایعات تومورال تا بزرگ شدن عضلات خارج چشمی متغیر است2).
بیماری چشمی تیروئید و آرتریت سلول ژانت
بیماری چشمی تیروئید (TED): با واسطه آنتیبادی. فعال شدن فیبروبلاستهای مداری باعث هیپرتروفی عضلات خارج چشمی به جز محل اتصال تاندون میشود. عضلات راست تحتانی و راست داخلی زودتر درگیر میشوند. مستقل از وضعیت هورمون تیروئید رخ میدهد. ارتباط با پلیمورفیسم CTLA-4 +49A/G مطرح است.
آرتریت سلولژگان (GCA): واسکولیت عروق بزرگ. علائم اصلی شامل حساسیت شریان تمپورال، لنگش فک و اختلال بینایی است. مواردی با بیوپسی تأیید شده وجود دارد.
میاستنی گراویس
بیماری خودایمنی اتصال عصبی-عضلانی. شیوع MG سیستمیک مرتبط با ICI حدود 0.24% است و بیشتر با مهارکنندههای PD-1 مرتبط است.
علائم چشمی: پتوز 75%، دوبینی 42%. ممکن است انقباض پلک کوهان و شبهعقبرفتگی پلک مشاهده شود.
شروع: میانه زمان بروز علائم ۲۹ روز. مواردی از بروز تا ۳ ماه پس از آخرین دوز ICI نیز گزارش شده است.
در نوریت اپتیک معمولی، کاهش بینایی همراه با درد، درد هنگام حرکت چشم و اختلال دید رنگی غالب است، اما در نوریت اپتیک مرتبط با ICI، تنها ۱۰٪ کاهش بینایی همراه با درد، ۳۶٪ درگیری یک طرفه و ۴۰٪ یافته غیرطبیعی در MRI دارند که تظاهرات غیرمعمولی است. بیشترین ارتباط با ایپیلیموماب است.
مکانیسم اثر ICI باعث فعالسازی بیش از حد سیستم ایمنی میشود که زمینهساز irAE است.
امتیاز ایمنی چشم با وجود BRB، کمبود عروق لنفاوی داخل چشمی، بیان PD-L1/PD-L2 روی سلولهای RPE و بیان PD-L1 روی سلولهای مولر حفظ میشود. هنگامی که این مکانیسمهای مهاری توسط ICI مهار شوند، التهاب داخل چشمی افزایش مییابد1).
طبقهبندی درجه سمیت چشمی بر اساس CTCAE نسخه 5 منتشر شده توسط وزارت بهداشت و خدمات انسانی ایالات متحده برای تعیین برنامه درمانی استفاده میشود.
| درجه | بینایی/علائم | راهنمای اقدام |
|---|---|---|
| 1 | خفیف/بدون علامت (قابل تشخیص بالینی) | معمولاً نیازی به استروئید نیست، ادامه ICI مجاز است |
| ۲ | متوسط، اختلال در فعالیتهای روزمره، دید ۲۰/۴۰ یا بهتر | قطع موقت ICI + بررسی استروئید سیستمیک |
| ۳ | دید کمتر از ۲۰/۴۰ تا ۲۰/۲۰۰ | قطع ICI، در صورت عدم بهبود قطع کامل + استروئید سیستمیک |
| ۴ | دید ۲۰/۲۰۰ یا بدتر | قطع ICI + استروئید سیستمیک |
در حال حاضر، توصیه درمانی رسمی برای عوارض عصبی-چشمی مرتبط با ICI وجود ندارد. با توجه به مدیریت درجهبندی شده توسط انجمن ایمونوتراپی سرطان (SITC)، تحلیل ریسک-فایده برای هر مورد انجام میشود. در متون، 62% از بیماران به دلیل عوارض عصبی-چشمی، ICI را قطع کردهاند.
نوریت اپتیک
بیماری التهابی اربیتال
بیماری چشمی تیروئید (TED)
آرتریت سلول ژانت (GCA)
میاستنی گراویس (MG)
التهاب چشمی ممکن است حتی پس از قطع ICI ادامه یابد و نیاز به پایش طولانیمدت است1). در صورت شروع مجدد همان دارو یا داروی همرده، نظارت دقیق ضروری است1).
بر اساس مدیریت بر اساس درجه، در درجه 1 میتوان ادامه داد و در درجه 2 یا بالاتر، قطع یا توقف مصرف بررسی میشود. در منابع، 62% از بیماران ICI را قطع کردهاند، اما تصمیم نهایی نیاز به تحلیل ریسک-فایده شامل گزینههای جایگزین درمان سرطان و پیشآگهی بلندمدت بیمار دارد.
چشم یک ناحیه دارای مصونیت ایمنی است و توسط مکانیسمهای زیر از پاسخهای ایمنی بیش از حد محافظت میشود1).
ICI این مکانیسمهای مهاری را مهار کرده و با نفوذ سلولهای T به داخل زجاجیه و فضای مشیمیه در هنگام اختلال سد خونی-شبکیه، التهاب ایجاد میشود3).
Haliyur و همکاران (2025) پاتوفیزیولوژی عوارض جانبی بخش خلفی و مشیمیه مرتبط با ICI را به سه نوع زیر طبقهبندی کردند1).
نوع 1: واکنش متقاطع سلول T
نوع 1a (واکنش متقاطع): تقلید مولکولی بین سلولهای T ضد تومور و بافت چشم. یووئیت منتشر شبه VKH در بیماران ملانوما نمونه بارز آن است.
نوع 1b (خودواکنشی): تکثیر سلولهای T خودواکنشی اختصاصی چشم در افراد مستعد. شامل یووئیت گرانولوماتوز، کوریورتینوپاتی مسطح چندکانونی و واکنش شبه MEWDS است.
نوع 2: اثر تماشاگر
التهاب غیراختصاصی: التهاب غیراختصاصی ناشی از ICI سد خونی-شبکیه را مختل کرده و باعث واسکولیت شبکیه و انسداد عروق میشود.
به جای شناسایی مستقیم آنتیژن، آسیب بافت چشم ناشی از «سرایت» التهاب، ماهیت این نوع است.
نوع ۳: با واسطه آنتیبادی خودایمنی
فعال شدن سلولهای B → تولید آنتیبادی خودایمنی: شامل تشدید سندرم پارانئوپلاستیک و واکنشهای مشابه رتینوپاتی مرتبط با سرطان (CAR) و رتینوپاتی مرتبط با ملانوم (MAR) است.
ممکن است چندین مکانیسم در یک بیمار همزمان وجود داشته باشد و برخی موارد را نمیتوان در یک نوع واحد طبقهبندی کرد1).
عمدتاً سه مسیر فرض شده است: (1) واکنش متقاطع سلولهای T ضد تومور با بافت چشم (نوع 1)، (2) اختلال در سد خونی-شبکیه (BRB) و واسکولیت شبکیه به دلیل التهاب غیراختصاصی (نوع 2)، و (3) تولید آنتیبادی خودایمنی ناشی از فعالسازی سلولهای B و سندرم پارانئوپلاستیک (نوع 3). زمینه اصلی این است که مکانیسمهای حفظ ایمنی چشم (بیان PD-L1 در BRB و RPE) توسط ICI مهار میشوند 1).
با گسترش بیماریهای قابل درمان با ICI، افزایش تعداد موارد irAE بخش خلفی چشم پیشبینی میشود1). یووئیت خلفی و پانیووئیت به عنوان irAE درجه ۳ و ۴ در نظر گرفته شده و اغلب نیاز به قطع یا توقف موقت ICI دارند1).
Haliyur و همکاران (2025) به عنوان موضوعات تحقیقاتی آینده، تعریف طیف یووئیت مرتبط با داروهای خاص، آنالیز -omics نمونه زجاجیه، کارایی آزمایشهای سرولوژیک، نقش عوامل ژنتیکی/ایمنی/محیطی، و تعیین نرخ عود التهاب چشمی پس از ازسرگیری ICI را مطرح کردند1).
تپروتوموماب، آنتیبادی گیرنده فاکتور رشد شبهانسولین 1 (IGF-1R) که اخیراً برای درمان TED تأیید شده است، برای TED مرتبط با ICI نیز انتظار میرود کاربرد داشته باشد. از آنجا که در طول مصرف ICI، تداخلات دارویی و زمینه ایمونولوژیک با TED معمولی متفاوت است، جمعآوری دادههای تخصصی در مورد اثربخشی و ایمنی ضروری است.
برخی معاینه منظم چشم هر ۴ تا ۶ ماه را توصیه میکنند، اما در سمیت بدون علامت یا درجه ۱، سود اضافی برای بیمار نامشخص است و بهینهسازی دفعات غربالگری یک چالش باقی مانده است. در موارد آسیب RPE/غشای بروخ، خطر تشکیل عروق جدید مشیمیهای (CNV) وجود دارد و چارچوبی برای پایش طولانیمدت مورد نیاز است1).
