Komplikasi Neuro-Oftalmologi akibat Inhibitor Checkpoint Imun

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit

• Insiden komplikasi neuro-oftalmologis akibat inhibitor pos pemeriksaan imun (ICI) sekitar 0,46%, jarang namun dapat menyebabkan gangguan penglihatan berat.
• Lima bentuk utama adalah neuropati optik, penyakit inflamasi orbita, oftalmopati tiroid (TED), arteritis sel raksasa (GCA), dan miastenia gravis (MG).
• Neuritis optik terkait ICI dapat menunjukkan presentasi atipikal yang berbeda dari neuritis optik klasik (hanya 10% mengalami penurunan visus disertai nyeri).
• Keputusan untuk melanjutkan, menghentikan sementara, atau menghentikan ICI didasarkan pada klasifikasi CTCAE, namun 62% pasien menghentikan ICI karena komplikasi neuro-oftalmologis.
• Steroid merupakan pengobatan utama untuk irAE mata akibat ICI, namun pada MG dan arteritis sel raksasa, kondisinya bersifat darurat dan memerlukan penanganan cepat.
• Keistimewaan imun mata (penghalang darah-retina) membatasi akses ICI ke dalam mata, tetapi kerusakannya dapat menyebabkan peradangan menyebar.

1. Apa itu komplikasi neuro-oftalmologis akibat inhibitor checkpoint imun?

Apa itu komplikasi neuro-oftalmik akibat inhibitor checkpoint imun? Inhibitor checkpoint imun (Immune Checkpoint Inhibitor; ICI) adalah obat antibodi monoklonal untuk tumor ganas yang mengaktifkan sistem imun untuk menargetkan sel kanker. Efek samping terutama muncul sebagai onset atau reaktivasi penyakit autoimun akibat aktivasi berlebihan sistem imun, yang secara kolektif disebut sebagai kejadian merugikan terkait imun (immune-related adverse event; irAE).

Komplikasi neuro-oftalmik dilaporkan dengan insidensi 0,46% dalam sebuah tinjauan terhadap 109 orang, termasuk jarang dalam irAE okular akibat ICI. ICI yang paling sering terkait adalah pembrolizumab (32% kasus), dan indikasi terapi paling umum adalah melanoma kulit (44%). Insidensi keseluruhan irAE okular adalah 1-3%, namun peradangan segmen posterior hanya mencakup sekitar 5-20% kasus okular, tetapi lebih berat dan berisiko tinggi menyebabkan gangguan penglihatan ¹⁾.

Saat ini, 9 jenis ICI telah disetujui, diklasifikasikan berdasarkan tiga molekul target (CTLA-4, PD-1/PD-L1, LAG-3).

Daftar ICI yang disetujui diberikan di bawah ini.

Kelas Obat	Nama Generik	Tahun Persetujuan
Inhibitor CTLA-4	Ipilimumab / Tremelimumab	2011 / 2022
Inhibitor PD-1	Pembrolizumab / Nivolumab / Cemiplimab	2014 / 2014 / 2018
Penghambat PD-L1	Atezolizumab / Avelumab / Durvalumab	2016 / 2017 / 2017
Penghambat LAG-3	Relatlimab	2022

Manifestasi neuro-oftalmologis mungkin disebabkan oleh tumor ganas yang mendasari atau pengobatan lain, sehingga diagnosis banding penting.

Q Seberapa sering komplikasi neuro-oftalmologis akibat inhibitor checkpoint imun terjadi?

A

Dalam tinjauan terhadap 109 orang, insidensi setelah terapi ICI dilaporkan sebesar 0,46%. ICI yang paling terkait adalah pembrolizumab (32%), dan pada penyakit indikasi, melanoma (44%) adalah yang paling umum. Karena komplikasi neuro-oftalmologis jarang terjadi, karakterisasi faktor risiko secara rinci sulit dilakukan.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gejala subjektif komplikasi neuro-oftalmologis akibat ICI bervariasi tergantung pada lokasi anatomi yang terkena.

• Penurunan penglihatan: unilateral atau bilateral. Menonjol pada neuropati optik dan arteritis sel raksasa.
• Diplopia: terkait dengan kelumpuhan otot mata akibat peradangan orbita, miastenia gravis, atau arteritis sel raksasa.
• Ptosis: gejala utama miastenia gravis, ditandai dengan fluktuasi.
• Proptosis: ditemukan pada peradangan orbita dan penyakit tiroid mata.
• Nyeri mata: menonjol pada peradangan orbita. Nyeri gerakan mata hanya terjadi pada 10% neuritis optik terkait ICI.
• Nyeri temporal dan klaudikasio rahang: gejala khas arteritis sel raksasa.

Temuan Klinis (Lima Manifestasi Neuro-Oftalmologis Utama)

Komplikasi neuro-oftalmologis akibat ICI diklasifikasikan menjadi lima bentuk manifestasi utama.

Neuropati Optik

Dilaporkan sebagai neuritis optik atau neuropati optik iskemik anterior non-arteritik (NAION). Sebagian besar neuritis optik terkait inhibitor checkpoint imun berhubungan dengan ipilimumab.

Presentasi atipikal: Dalam tinjauan retrospektif 11 pasien, hanya 10% mengalami penurunan penglihatan yang nyeri, 67% kelainan penglihatan warna, 36% unilateral, dan 40% abnormalitas MRI.

Waktu onset: Penggunaan beberapa ICI merupakan faktor risiko onset dini (median 4 siklus). Onset terlama adalah 95 siklus.

Penyakit Inflamasi Orbita

Peradangan orbita, apeks orbita, dan sinus kavernosus. Terutama terkait dengan inhibitor CTLA-4 (ipilimumab) ²⁾.

Onset: Muncul setelah injeksi pertama hingga beberapa siklus kemudian (2 hari hingga 2 bulan)²⁾. Biasanya bilateral, dan dapat disertai kelelahan, demam, miositis sistemik, dan miokarditis²⁾.

Temuan Pencitraan: Peningkatan kontras gadolinium pada MRI. Bervariasi dari lesi massa hingga pembesaran otot ekstraokular ²⁾.

Oftalmopati tiroid dan arteritis sel raksasa

Penyakit Mata Tiroid (TED): Dimediasi antibodi. Aktivasi fibroblas orbital menyebabkan hipertrofi otot ekstraokular kecuali pada insersi tendon. Otot rektus inferior dan rektus medial terpengaruh lebih awal. Terjadi terlepas dari status hormon tiroid. Terkait dengan polimorfisme CTLA-4 +49A/G.

Arteritis sel raksasa (GCA): Vaskulitis pembuluh darah besar. Gejala utama: nyeri tekan arteri temporalis, klaudikasio mandibula, dan gangguan penglihatan. Ada kasus yang terbukti dengan biopsi.

Miastenia gravis

Penyakit autoimun pada sambungan neuromuskular. Prevalensi MG sistemik terkait ICI sekitar 0,24%, sering terkait dengan inhibitor PD-1.

Gejala okular: Ptosis 75%, diplopia 42%. Dapat ditemukan kedutan kelopak Cogan dan pseudoretraksi kelopak.

Onset: Median onset gejala 29 hari. Dapat terjadi 3 bulan setelah dosis ICI terakhir.

Q Apa perbedaan neuritis optik terkait ICI dengan neuritis optik biasa?

A

Pada neuritis optik tipikal, gejala utamanya adalah penurunan penglihatan yang nyeri, nyeri saat menggerakkan mata, dan gangguan penglihatan warna, tetapi pada neuritis optik terkait ICI, penurunan penglihatan yang nyeri hanya 10%, unilateral 36%, dan abnormalitas MRI 40%, menunjukkan presentasi yang tidak khas. Paling sering terkait dengan ipilimumab.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Mekanisme Penghambatan Checkpoint Imun

Mekanisme kerja ICI menyebabkan hiperaktivasi sistem imun, yang menjadi dasar irAE.

• Jalur CTLA-4: Fase “priming” di kelenjar getah bening. Berikatan dengan B7 dengan afinitas lebih tinggi daripada CD28, menekan aktivasi sel T. Penghambat CTLA-4 (ipilimumab) melepaskan penekanan ini.
• Jalur PD-1/PD-L1: Fase “efektor” di jaringan perifer. Melepaskan penekanan sel T yang teraktivasi.
• Jalur LAG-3: Diekspresikan pada permukaan sel T efektor dan sel T regulator. Terlibat dalam regulasi jalur sel T dan sel penyaji antigen.

Faktor Risiko

• Penggunaan beberapa ICI secara bersamaan: Faktor risiko untuk onset dini (median onset pada siklus ke-4).
• Predisposisi genetik: Tipe HLA inang dapat memengaruhi kerentanan terhadap irAE ¹⁾.
• Polimorfisme CTLA-4 +49A/G: Terkait dengan TED berdasarkan meta-analisis.
• Gangguan sawar darah-retina: Jika sawar darah-retina terganggu akibat penyakit seperti retinopati diabetik, sel T lebih mudah masuk ke dalam mata ¹⁾.

Privilegi imun mata dipertahankan oleh sawar darah-retina, sedikitnya pembuluh limfatik intraokular, ekspresi PD-L1/PD-L2 pada sel RPE, dan ekspresi PD-L1 pada sel Müller. Ketika mekanisme supresif ini dihambat oleh ICI, peradangan intraokular meningkat ¹⁾.

Hal yang perlu diperhatikan sebelum memulai ICI

Tes fungsi tiroid sebagai baseline direkomendasikan secara standar sebelum memulai ICI. Tingginya frekuensi penyakit tiroid dengan kelainan hormon memungkinkan deteksi dini TED.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Klasifikasi Derajat CTCAE

Klasifikasi derajat toksisitas okular berdasarkan CTCAE versi 5 yang diterbitkan oleh Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS digunakan untuk menentukan rencana pengobatan.

Derajat	Penglihatan/Gejala	Panduan Penanganan
1	Ringan/Tanpa gejala (terdeteksi secara klinis)	Biasanya tidak perlu steroid, ICI dapat dilanjutkan
2	Sedang, mengganggu ADL, visus 20/40 atau lebih	Hentikan ICI sementara + pertimbangkan steroid sistemik
3	Visus kurang dari 20/40 hingga 20/200 atau lebih	Hentikan ICI, jika tidak membaik hentikan permanen + steroid sistemik
4	Ketajaman penglihatan 20/200 atau lebih buruk	Hentikan ICI + steroid sistemik

Pemeriksaan berdasarkan penyakit

• Neuropati optik: Pemeriksaan ketajaman penglihatan, pemeriksaan penglihatan warna, konfirmasi RAPD, MRI (konfirmasi peningkatan saraf optik).
• Peradangan orbita: MRI dengan peningkatan gadolinium dan pembesaran otot ekstraokular.
• Oftalmopati tiroid: Pembesaran otot ekstraokular dengan pelestarian tendon pada CT/MRI/ultrasonografi, serta tes fungsi tiroid.
• Peradangan segmen posterior mata secara umum: OCT + foto fundus dengan FAF + USG B-scan + angiografi fluorescein (FA) ± ICGA¹⁾.
• Arteritis sel raksasa: Diagnosis pasti melalui biopsi arteri temporal.
• Diagnosis banding: Penting untuk membedakan antara tumor ganas penyakit dasar, infeksi, dan kejadian tromboemboli ¹⁾.

5. Metode pengobatan standar

Saat ini, belum ada rekomendasi pengobatan resmi untuk komplikasi neuro-oftalmologi terkait ICI. Analisis risiko-manfaat dilakukan per kasus berdasarkan pedoman manajemen bertingkat dari Society for Immunotherapy of Cancer (SITC). Literatur melaporkan bahwa 62% pasien menghentikan ICI karena komplikasi neuro-oftalmologi.

Catatan dalam Pengambilan Keputusan Pengobatan

Efek samping mata jarang terjadi sendiri, sering disertai irAE sistemik. Penghentian atau kelanjutan ICI ditentukan oleh dokter mata dan dokter onkologi yang merawat secara kolaboratif, dengan mempertimbangkan alternatif pengobatan kanker dan prognosis jangka panjang pasien.

Pengobatan Berdasarkan Penyakit

Neuritis Optik

• Pemberian steroid dosis tinggi kemudian diturunkan secara cepat.
• Dalam tinjauan terbesar (11 orang), 10 orang menjalani penghentian ICI dan pengobatan steroid, dan dari 16 mata dengan penglihatan buruk saat kunjungan pertama, 12 mata membaik, 2 mata stabil, dan 2 mata memburuk.
• Pada neuropati optik iskemik anterior non-arteritik, pertimbangkan manajemen faktor risiko kardiovaskular dan terapi antiplatelet.

Penyakit Inflamasi Orbita

• Terapi utama adalah steroid sistemik.
• Pada kasus resisten, tambahkan IVIG, metotreksat, plasmaferesis, atau mikofenolat mofetil.
• Inflamasi orbita akibat inhibitor PD-1/PD-L1 juga responsif terhadap steroid²⁾.

Oftalmopati Tiroid (TED)

• Dipilih secara bertahap sesuai tingkat keparahan gejala: OAINS → steroid sistemik → imunosupresan → teprotumumab (antibodi IGF-1R).
• Pada TED terkait ICI, risiko dan manfaat OAINS harus dievaluasi secara hati-hati dengan mempertimbangkan risiko gangguan fungsi ginjal.

Arteritis sel raksasa (GCA)

• Steroid dosis tinggi segera dimulai saat dicurigai. Untuk mencegah kerusakan penglihatan ireversibel, pengobatan dimulai bahkan sebelum biopsi dikonfirmasi.

Miastenia gravis (MG)

• Kombinasi penghambat asetilkolinesterase (piridostigmin) dan terapi imunosupresif.
• Dalam laporan dari satu fasilitas dengan 65 pasien, steroid digunakan 94%, piridostigmin 51%, plasmaferesis 48%, dan IVIG 44%. Sebagian besar kasus berat, 96% dirawat inap, dan 19% memerlukan ventilasi mekanis invasif.

Peradangan mata dapat berlanjut setelah penghentian ICI, sehingga diperlukan pemantauan jangka panjang¹⁾. Jika memulai kembali obat yang sama atau kelas yang sama, diperlukan pengawasan ketat¹⁾.

Q Apakah ICI harus selalu dihentikan jika terjadi komplikasi neuro-oftalmik?

A

Sesuai manajemen berdasarkan derajat, dapat dilanjutkan pada derajat 1, dan dipertimbangkan untuk dihentikan atau dihentikan sementara pada derajat 2 atau lebih. Dalam literatur, 62% pasien menghentikan ICI, tetapi keputusan akhir memerlukan analisis risiko-manfaat termasuk alternatif pengobatan kanker dan prognosis jangka panjang pasien.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Titik Pemeriksaan Imun dan Hak Istimewa Imun Mata

Mata adalah situs imunoprivilese, yang dilindungi dari respons imun yang berlebihan melalui mekanisme berikut¹⁾.

• Blood-Retinal Barrier (BRB): Membatasi masuknya sel inflamasi ke dalam mata.
• Kelangkaan pembuluh limfatik intraokular: Kontak sel imun terbatas.
• Ekspresi PD-L1/PD-L2 oleh sel RPE dan Müller: Meminimalkan aktivasi sel T intraokular¹⁾.

ICI menghambat mekanisme supresif ini, dan ketika BRB rusak, sel T memasuki vitreus dan ruang koroid, sehingga memicu peradangan³⁾.

Tiga Klasifikasi Reaksi Merugikan Segmen Posterior Okular Terkait ICI

Haliyur dkk. (2025) mengklasifikasikan patologi reaksi merugikan okular posterior dan koroidal terkait ICI menjadi tiga tipe berikut ¹⁾.

Tipe 1: Reaksi silang sel T

Tipe 1a (Reaktivitas Silang): Mimikri molekuler antara sel T antitumor dan jaringan mata. Uveitis pan-like VKH pada pasien melanoma adalah contoh tipikal.

Tipe 1b (reaktif diri): Proliferasi sel T autoreaktif spesifik mata pada individu yang memiliki predisposisi. Termasuk uveitis granulomatosa, koroiditis multifokal datar, dan reaksi mirip MEWDS.

Tipe 2: Efek Bystander

Peradangan non-spesifik: Peradangan non-spesifik akibat ICI mengganggu sawar darah-retina (BRB), menyebabkan vaskulitis retina dan oklusi vaskular.

Alih-alih pengenalan antigen langsung, esensi tipe ini adalah kerusakan jaringan mata akibat “penjalaran” peradangan.

Tipe 3: Dimediasi autoantibodi

Aktivasi sel B → Produksi autoantibodi: Termasuk perburukan sindrom paraneoplastik atau reaksi mirip retinopati terkait kanker (CAR) dan retinopati terkait melanoma (MAR).

Beberapa mekanisme dapat terjadi bersamaan pada pasien yang sama, dan beberapa kasus mungkin tidak dapat diklasifikasikan ke dalam satu tipe penyakit¹⁾.

Q Apa mekanisme ICI memengaruhi mata?

A

Tiga jalur utama diduga: (1) Reaksi silang antara sel T antitumor dan jaringan mata (Tipe 1), (2) Disrupsi sawar darah-retina (BRB) dan vaskulitis retina akibat peradangan nonspesifik (Tipe 2), (3) Produksi autoantibodi dan sindrom paraneoplastik akibat aktivasi sel B (Tipe 3). Latar belakang fundamentalnya adalah ICI menghambat mekanisme yang mempertahankan hak istimewa imun mata (ekspresi PD-L1 pada BRB dan epitel pigmen retina)¹⁾.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli tentang perkembangan medis di masa depan.

Peningkatan Kasus irAE Segmen Posterior dan Percepatan Penelitian

Seiring perluasan indikasi ICI, diperkirakan jumlah kasus irAE segmen posterior akan meningkat¹⁾. Uveitis posterior atau panuveitis dianggap sebagai irAE grade 3 atau 4, dan sering memerlukan penghentian atau penundaan ICI¹⁾.

Haliyur dkk. (2025) menyebutkan bahwa topik penelitian masa depan meliputi definisi spektrum uveitis terkait obat tertentu, analisis -omics pada sampel vitreus, kegunaan tes serologis, peran faktor genetik/imun/lingkungan, dan penentuan tingkat kekambuhan peradangan mata setelah penggunaan kembali ICI ¹⁾.

Teprotumumab (antibodi IGF-1R)

Teprotumumab, antibodi reseptor faktor pertumbuhan mirip insulin 1 (IGF-1R) yang baru-baru ini disetujui untuk pengobatan TED, diharapkan juga memiliki indikasi untuk TED terkait ICI. Karena interaksi obat dan latar belakang imunologis selama pemberian ICI berbeda dari TED biasa, diperlukan akumulasi data khusus mengenai efektivitas dan keamanan.

Standarisasi skrining oftalmologi

Meskipun ada pendapat yang merekomendasikan pemeriksaan mata rutin setiap 4-6 bulan, manfaat tambahan bagi pasien tanpa gejala atau dengan toksisitas grade 1 tidak jelas, dan optimalisasi frekuensi skrining menjadi tantangan. Pada kasus kerusakan RPE/membran Bruch, terdapat risiko pembentukan neovaskularisasi koroid, sehingga diperlukan kerangka pemantauan jangka panjang ¹⁾.

---

8. Referensi

1. Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
2. Ang T, et al. Orbital inflammation associated with immune checkpoint inhibitors. Surv Ophthalmol. 2024;69:622-631.
3. Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.