Нейроофтальмологические осложнения, вызванные ингибиторами иммунных контрольных точек

Ключевые моменты с первого взгляда

Основные положения этого заболевания

• Частота нейроофтальмологических осложнений, вызванных ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI), составляет около 0,46%, что редко, но может привести к тяжелым нарушениям зрения.
• Основными формами проявления являются оптическая нейропатия, воспалительные заболевания глазницы, тиреоидная офтальмопатия (TED), гигантоклеточный артериит (GCA) и миастения гравис (MG) — всего 5 видов.
• ICI-ассоциированный оптический неврит может иметь нетипичные проявления, отличные от классического оптического неврита (снижение зрения с болью наблюдается лишь в 10% случаев).
• Решение о продолжении, приостановке или прекращении терапии ICI принимается на основе классификации степени тяжести CTCAE, при этом 62% пациентов прекращают прием ICI из-за нейроофтальмологических осложнений.
• Основой лечения глазных irAE, вызванных ICI, являются стероиды, однако при MG и гигантоклеточном артериите требуется срочное вмешательство ввиду высокой неотложности.
• Иммунные привилегии глаза (гематоретинальный барьер) ограничивают проникновение ИКИ в глаз, но при их нарушении может распространиться воспаление.

1. Нейроофтальмологические осложнения, вызванные ингибиторами иммунных контрольных точек

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКИ) — это моноклональные антитела против злокачественных опухолей, которые активируют иммунную систему для атаки на раковые клетки. Побочные эффекты в основном проявляются в виде развития или реактивации аутоиммунных заболеваний вследствие гиперактивации иммунной системы и объединяются термином «иммуноопосредованные нежелательные явления» (immune-related adverse event, irAE).

Нейроофтальмологические осложнения встречаются редко среди глазных irAE, вызванных ИКИ, с частотой 0,46% по данным обзора, включавшего 109 пациентов. Наиболее часто ассоциированным ИКИ является пембролизумаб (32% случаев), а наиболее частым показанием к лечению была кожная меланома (44%). Общая частота глазных irAE составляет 1–3%, однако задний увеит встречается лишь в 5–20% глазных случаев, но при этом он более тяжелый и несет высокий риск нарушения зрения¹⁾.

В настоящее время одобрено 9 ИКИ, которые классифицируются по трем молекулам-мишеням (CTLA-4, PD-1/PD-L1, LAG-3).

Список одобренных ИКИ приведен ниже.

Класс препарата	Международное непатентованное название	Год одобрения
Ингибитор CTLA-4	Ипилимумаб / Тремелимумаб	2011 / 2022
Ингибитор PD-1	Пембролизумаб / Ниволумаб / Цемиплимаб	2014 / 2014 / 2018
Ингибитор PD-L1	Атезолизумаб / Авелумаб / Дурвалумаб	2016 / 2017 / 2017
Ингибитор LAG-3	Релатримаб	2022

Нейроофтальмологические проявления могут быть обусловлены основным злокачественным заболеванием или другими методами лечения, поэтому важна дифференциальная диагностика.

Q Как часто возникают нейроофтальмологические осложнения, вызванные ингибиторами иммунных контрольных точек?

A

Согласно обзору 109 пациентов, частота возникновения после терапии ИИКТ составляет 0,46%. Наиболее часто ассоциированным ИИКТ является пембролизумаб (32%), а среди показаний — меланома (44%). Поскольку нейроофтальмологические осложнения редки, детальная характеристика факторов риска затруднена.

2. Основные симптомы и клинические findings

Субъективные симптомы

Субъективные симптомы нейроофтальмологических осложнений, вызванных ИКИ, различаются в зависимости от пораженной анатомической области.

• Снижение остроты зрения: одностороннее или двустороннее. Выражено при оптической нейропатии и гигантоклеточном артериите.
• Диплопия: связана с глазодвигательными нарушениями при орбитальном воспалении, миастении гравис и гигантоклеточном артериите.
• Птоз (опущение верхнего века): основной симптом миастении гравис. Характеризуется изменчивостью.
• Экзофтальм (выпячивание глазного яблока): наблюдается при орбитальном воспалении и TED (тиреоидной офтальмопатии).
• Боль в глазу: выражена при орбитальном воспалении. Боль при движении глаз встречается только в 10% случаев ICI-ассоциированного неврита зрительного нерва.
• Боль в виске и перемежающаяся хромота челюсти: характерные симптомы гигантоклеточного артериита.

Клинические проявления (5 основных нейроофтальмологических проявлений)

Нейроофтальмологические осложнения, вызванные ИКИ, подразделяются на 5 основных форм.

Оптическая нейропатия

Сообщается как оптический неврит или неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия (NAION). Большинство случаев оптического неврита, связанного с ингибиторами иммунных контрольных точек, ассоциированы с ипилимумабом.

Атипичное проявление: в ретроспективном обзоре 11 пациентов болезненное снижение зрения наблюдалось только в 10% случаев, нарушение цветового зрения — в 67%, одностороннее поражение — в 36%, аномалии на МРТ — в 40%.

Время начала: применение нескольких ИКИ является фактором риска раннего начала (медиана 4 цикла). Самое позднее начало — 95 циклов.

Воспалительные заболевания орбиты

Воспаление орбиты, верхушки орбиты и кавернозного синуса. В основном связано с ингибиторами анти-CTLA-4 (ипилимумаб)²⁾.

Начало: появляется после первой инфузии или через несколько циклов (от 2 дней до 2 месяцев)²⁾. Обычно двустороннее, может сопровождаться утомляемостью, лихорадкой, системным миозитом, миокардитом²⁾.

Визуализация: МРТ с гадолиниевым усилением. Разнообразие от опухолевидных образований до увеличения экстраокулярных мышц²⁾.

Тиреоидная офтальмопатия, гигантоклеточный артериит

Тиреоидная офтальмопатия (TED): антител-опосредованная. Активация орбитальных фибробластов приводит к гипертрофии экстраокулярных мышц, за исключением мест прикрепления сухожилий. Раннее поражение нижней и медиальной прямых мышц. Возникает независимо от статуса тиреоидных гормонов. Предполагается связь с полиморфизмом CTLA-4 +49A/G.

Гигантоклеточный артериит (ГКА): васкулит крупных сосудов. Основные симптомы: болезненность височной артерии, перемежающаяся хромота челюсти, нарушение зрения. Имеются случаи, подтверждённые биопсией.

Миастения гравис

Аутоиммунное заболевание нервно-мышечного синапса. Распространённость ICI-ассоциированной генерализованной миастении составляет около 0,24%, чаще связана с ингибиторами PD-1.

Глазные симптомы: птоз 75%, диплопия 42%. Может наблюдаться симптом Когана (подергивание века) и псевдоретракция века.

Начало: медиана времени до появления симптомов — 29 дней. Возможно начало через 3 месяца после последнего введения ИКИ.

Q Чем ИКИ-ассоциированный оптический неврит отличается от обычного оптического неврита?

A

Для типичного оптического неврита характерны болезненное снижение зрения, боль при движении глаз, нарушение цветоощущения, но при ИКИ-ассоциированном оптическом неврите болезненное снижение зрения встречается лишь в 10% случаев, одностороннее поражение — в 36%, изменения на МРТ — в 40%, что указывает на атипичное течение. Наиболее часто связан с ипилимумабом.

3. Причины и факторы риска

Механизм ингибирования иммунных контрольных точек

Механизм действия ИКИ вызывает гиперактивацию иммунной системы, что лежит в основе irAE.

• Путь CTLA-4: «фаза прайминга» в лимфатических узлах. Связывается с B7 с более высокой аффинностью, чем CD28, подавляя активацию T-клеток. Ингибиторы CTLA-4 (ипилимумаб) снимают это подавление.
• Путь PD-1/PD-L1: «эффекторная фаза» в периферических тканях. Снимает подавление активированных T-клеток.
• Путь LAG-3: экспрессируется на поверхности эффекторных T-клеток и регуляторных T-клеток. Участвует в регуляции пути T-APC.

Факторы риска

• Комбинация нескольких ИКИ: фактор риска раннего начала (в среднем на 4-м цикле).
• Генетическая предрасположенность: тип HLA хозяина может влиять на восприимчивость к irAE¹⁾.
• Полиморфизм CTLA-4 +49A/G: мета-анализ показал его связь с TED.
• Нарушение гематоретинального барьера (ГРБ): при повреждении ГРБ, например, при диабетических заболеваниях глаз, Т-клетки легче проникают в глаз ¹⁾.

Иммунная привилегия глаза поддерживается за счет ГРБ, скудности внутриглазных лимфатических сосудов, экспрессии PD-L1/PD-L2 на клетках РПЭ и PD-L1 на клетках Мюллера. При ингибировании этих механизмов ИКИ (ингибиторами контрольных точек) внутриглазное воспаление усиливается ¹⁾.

Меры предосторожности перед началом ИКИ

Перед началом ИКИ стандартно рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы в качестве базового. Частота заболеваний щитовидной железы с гормональными нарушениями высока, что способствует раннему выявлению развития ТЭД.

4. Диагностика и методы обследования

Классификация степени тяжести по CTCAE

Для определения тактики лечения используется классификация степени тяжести глазной токсичности по версии 5 CTCAE, опубликованной Министерством здравоохранения и социальных служб США.

Степень	Зрение/симптомы	Рекомендации по лечению
1	Легкая/бессимптомная (клинически выявляемая)	Обычно стероиды не требуются, ИКТ можно продолжать
2	Умеренная степень, ограничение повседневной активности, острота зрения 20/40 и выше	Временная отмена ИКИ + рассмотрение системных стероидов
3	Острота зрения ниже 20/40 до 20/200	Отмена ИКИ, при отсутствии улучшения — полная отмена + системные стероиды
4	острота зрения 20/200 или ниже	отмена ИКИ + системные стероиды

Обследование по заболеваниям

• Оптическая нейропатия: проверка остроты зрения, цветового зрения, RAPD, МРТ (оценка усиления зрительного нерва).
• Воспаление глазницы: МРТ с гадолиниевым усилением, увеличение экстраокулярных мышц.
• Тиреоидная офтальмопатия: КТ/МРТ/УЗИ для выявления гипертрофии экстраокулярных мышц с сохранением сухожилий, исследование функции щитовидной железы.
• Воспаление заднего отрезка глаза в целом: ОКТ, фотография глазного дна + ФАФ, В-сканирование, флюоресцентная ангиография (ФА) ± ИКГА¹⁾.
• Гигантоклеточный артериит: подтверждающий диагноз с помощью биопсии височной артерии.
• Дифференциальная диагностика: важно отличать от злокачественных опухолей, инфекций и тромбоэмболических событий основного заболевания¹⁾.

5. Стандартные методы лечения

В настоящее время нет официальных рекомендаций по лечению невроофтальмологических осложнений, связанных с ИКТ. Следуя рекомендациям Общества иммунотерапии рака (SITC) по управлению в зависимости от степени тяжести, проводится анализ риска и пользы для каждого случая. Согласно литературе, 62% пациентов прекратили прием ИКТ из-за невроофтальмологических осложнений.

Важные моменты при принятии решения о лечении

Глазные побочные эффекты редко возникают изолированно и часто сопровождаются системными irAE. Решение об отмене или продолжении ИКИ принимается совместно офтальмологом и лечащим онкологом на основе комплексной оценки альтернативных методов лечения рака и долгосрочного прогноза пациента.

Лечение в зависимости от заболевания

Оптический неврит

• Высокие дозы стероидов с последующим быстрым снижением.
• В крупнейшем обзоре (11 пациентов) 10 получали отмену ИКИ и стероидную терапию; из 16 глаз с плохим зрением на момент обращения улучшение отмечено в 12, стабилизация в 2, ухудшение в 2.
• При неартериитной передней ишемической оптической нейропатии следует рассмотреть контроль сердечно-сосудистых факторов риска и антитромбоцитарную терапию.

Воспалительные заболевания орбиты

• Основной метод — системные стероиды.
• При резистентности добавляют IVIG, метотрексат, плазмаферез или микофенолата мофетил.
• Орбитальное воспаление, вызванное ингибиторами PD-1/PD-L1, также хорошо отвечает на стероиды²⁾.

Тиреоидная офтальмопатия (TED)

• Выбор лечения поэтапно в зависимости от тяжести симптомов: НПВП → системные глюкокортикостероиды → иммунодепрессанты → тепротумумаб (антитело к IGF-1R).
• При TED, связанной с ИКИ, следует тщательно оценить соотношение пользы и риска НПВП с учетом риска нарушения функции почек.

Гигантоклеточный артериит (ГКА)

• При подозрении немедленно начать высокие дозы глюкокортикостероидов. Для предотвращения необратимого прогрессирования нарушения зрения лечение следует начинать даже до подтверждения биопсией.

Миастения гравис (МГ)

• Комбинация ингибитора ацетилхолинэстеразы (пиридостигмин) и иммуносупрессивной терапии.
• В отчете одного учреждения о 65 пациентах: стероиды использовались у 94%, пиридостигмин – у 51%, плазмаферез – у 48%, ВВИГ – у 44%. Многие случаи были тяжелыми: 96% госпитализированы, 19% потребовали инвазивной ИВЛ.

Воспаление глаз может сохраняться после отмены ИКИ, требуется длительное наблюдение¹⁾. При возобновлении приема того же препарата или того же класса необходим строгий контроль¹⁾.

Q Обязательно ли отменять ИКИ при возникновении нейроофтальмологических осложнений?

A

Согласно классификации по степени тяжести, при 1-й степени можно продолжать, при 2-й и выше рассматривается приостановка или отмена. В литературе сообщается, что 62% пациентов отменяют ИКИ, однако окончательное решение требует анализа соотношения риска и пользы, включая альтернативы лечения рака и долгосрочный прогноз пациента.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Иммунные контрольные точки и иммунная привилегия глаза

Глаз является иммунопривилегированным участком и защищен от чрезмерного иммунного ответа следующими механизмами¹⁾.

• Гематоретинальный барьер (ГРБ): ограничивает проникновение воспалительных клеток в глаз.
• Недостаток внутриглазных лимфатических сосудов: ограничивает контакт иммунных клеток.
• Экспрессия PD-L1/PD-L2 на RPE и клетках Мюллера: минимизирует активацию Т-клеток внутри глаза¹⁾.

ICI ингибируют эти механизмы подавления, и при нарушении BRB T-клетки проникают в стекловидное тело и сосудистую оболочку, вызывая воспаление³⁾.

Три категории нежелательных реакций заднего сегмента глаза, связанных с ICI

Haliyur и соавт. (2025) классифицировали патогенез нежелательных реакций заднего сегмента глаза и сосудистой оболочки, связанных с ICI, на следующие три типа¹⁾.

Тип 1: перекрестная реакция T-клеток

Тип 1a (перекрестная реактивность): молекулярная мимикрия между противоопухолевыми Т-клетками и тканями глаза. Типичный пример — VKH-подобный панувеит у пациентов с меланомой.

Тип 1b (аутореактивность): пролиферация глазоспецифических аутореактивных Т-клеток у предрасположенных лиц. Включает гранулематозный увеит, мультифокальный плоский хориоидит и MEWDS-подобные реакции.

Тип 2: эффект свидетеля

Неспецифическое воспаление: неспецифическое воспаление, вызванное ИКИ, нарушает гематоретинальный барьер, приводя к ретинальному васкулиту и сосудистой окклюзии.

Суть данного типа заключается не в прямом распознавании антигена, а в повреждении тканей глаза вследствие «перекидывания» воспаления.

Тип 3: опосредованный аутоантителами

Активация B-клеток → продукция аутоантител: включает обострение паранеопластического синдрома и реакции, подобные рак-ассоциированной ретинопатии (CAR) и меланома-ассоциированной ретинопатии (MAR).

У одного пациента могут сосуществовать несколько механизмов, и в некоторых случаях заболевание невозможно отнести к одному типу¹⁾.

Q Каков механизм воздействия ИКИ на глаза?

A

Предполагаются три основных пути: (1) перекрестная реакция противоопухолевых Т-клеток с тканями глаза (тип 1), (2) нарушение гематоретинального барьера и ретинальный васкулит вследствие неспецифического воспаления (тип 2), (3) продукция аутоантител при активации В-клеток и паранеопластический синдром (тип 3). Основополагающим фоном является нарушение механизмов поддержания иммунной привилегии глаза (экспрессия PD-L1 на ГРБ и ПЭС) под действием ИКИ¹⁾.

---

7. Новейшие исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)

Пациентам: обязательно прочитайте

Нижеследующая информация относится к текущим исследованиям или клиническим испытаниям и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущем развитии медицины.

Увеличение числа случаев задних irAE и ускорение исследований

С расширением показаний к ИКИ ожидается рост числа случаев задних irAE¹⁾. Задний и панувеит считаются irAE 3–4 степени и часто требуют отмены или временного прекращения ИКИ¹⁾.

Haliyur и соавторы (2025) в качестве будущих задач исследования указали определение спектра увеитов, связанных с конкретными препаратами, -омиксный анализ стекловидного тела, полезность серологических тестов, роль генетических/иммунных/факторов окружающей среды и выяснение частоты рецидивов глазного воспаления после возобновления ИКИ¹⁾.

Тепротумумаб (антитело к IGF-1R)

Тепротумумаб, антитело к рецептору инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), недавно одобренное для лечения TED, также ожидается к применению при ИКИ-ассоциированном TED. Поскольку во время введения ИКИ различные лекарственные взаимодействия и иммунологический фон отличаются от обычного TED, требуется накопление специализированных данных об эффективности и безопасности.

Стандартизация офтальмологического скрининга

Некоторые эксперты рекомендуют проводить регулярные офтальмологические осмотры каждые 4–6 месяцев, однако при бессимптомной токсичности или токсичности 1-й степени дополнительная польза для пациентов неясна, поэтому оптимизация частоты скрининга остаётся проблемой. При повреждении пигментного эпителия сетчатки и мембраны Бруха существует риск развития хориоидальной неоваскуляризации, что требует создания системы долгосрочного мониторинга¹⁾.

---

8. Список литературы

1. Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
2. Ang T, et al. Orbital inflammation associated with immune checkpoint inhibitors. Surv Ophthalmol. 2024;69:622-631.
3. Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.