Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sind monoklonale Antikörper gegen bösartige Tumore, die das Immunsystem aktivieren, um Krebszellen anzugreifen. Nebenwirkungen treten hauptsächlich als Auftreten oder Reaktivierung von Autoimmunerkrankungen aufgrund einer Überaktivierung des Immunsystems auf und werden als immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (immune-related adverse event; irAE) zusammengefasst.
Neuroophthalmologische Komplikationen wurden in einer Übersichtsarbeit mit 109 Patienten mit einer Inzidenz von 0,46 % berichtet und gehören zu den seltenen okulären irAE unter ICI. Das am häufigsten assoziierte ICI war Pembrolizumab (32 % der Fälle), und die häufigste Behandlungsindikation war das maligne Melanom der Haut (44 %). Die Gesamtinzidenz okulärer irAE beträgt 1–3 %, jedoch machen hintere Augenentzündungen nur etwa 5–20 % der Augenfälle aus, sind aber schwerwiegender und mit einem höheren Risiko für Sehbehinderung verbunden 1).
Derzeit sind 9 ICI zugelassen, die in drei Zielmoleküle (CTLA-4, PD-1/PD-L1, LAG-3) unterteilt werden.
Eine Liste der zugelassenen ICI ist unten aufgeführt.
Wirkstoffklasse
Generischer Name
Zulassungsjahr
CTLA-4-Inhibitor
Ipilimumab / Tremelimumab
2011 / 2022
PD-1-Inhibitor
Pembrolizumab / Nivolumab / Cemiplimab
2014 / 2014 / 2018
PD-L1-Inhibitor
Atezolizumab / Avelumab / Durvalumab
2016 / 2017 / 2017
LAG-3-Inhibitor
Relatlimab
2022
Neurologisch-ophthalmologische Manifestationen können auch durch die zugrunde liegende bösartige Erkrankung oder andere Behandlungen verursacht werden, daher ist die Differenzialdiagnose wichtig.
QWie häufig treten neurologisch-ophthalmologische Komplikationen durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren auf?
A
In einer Übersicht von 109 Patienten wurde die Inzidenz nach ICI-Therapie mit 0,46 % angegeben. Der am häufigsten assoziierte ICI ist Pembrolizumab (32 %), und unter den Indikationen ist das Melanom (44 %) am häufigsten. Da neurologisch-ophthalmologische Komplikationen selten sind, ist eine detaillierte Charakterisierung der Risikofaktoren schwierig.
Neuroophthalmologische Komplikationen durch ICI werden in fünf Hauptmanifestationsformen eingeteilt.
Optikusneuropathie
Berichtet als Optikusneuritis oder nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION). Die meisten immun-Checkpoint-Inhibitor-assoziierten Optikusneuritiden stehen im Zusammenhang mit Ipilimumab.
Atypische Präsentation: In einer retrospektiven Übersicht von 11 Patienten hatten nur 10% schmerzhafte Sehverschlechterung, 67% Farbsehstörungen, 36% einseitige Beteiligung und 40% MRT-Anomalien.
Zeitpunkt des Auftretens: Die Verwendung mehrerer ICIs ist ein Risikofaktor für frühes Auftreten (Median 4 Zyklen). Das späteste Auftreten war nach 95 Zyklen.
Orbitale entzündliche Erkrankung
Entzündung der Orbita, Orbitaspitze und des Sinus cavernosus. Hauptsächlich mit Anti-CTLA-4-Inhibitoren (Ipilimumab) assoziiert2).
Auftreten: Tritt nach der ersten Injektion bis nach mehreren Zyklen (2 Tage bis 2 Monate) auf2). Meist beidseitig, kann mit Müdigkeit, Fieber, generalisierter Myositis und Myokarditis einhergehen2).
Bildgebung: MRT mit Gadolinium-Anreicherung. Vielfältig, von tumorösen Läsionen bis zur Vergrößerung der äußeren Augenmuskeln2).
Endokrine Orbitopathie · Riesenzellarteriitis
Endokrine Orbitopathie (TED): Antikörpervermittelt. Durch Aktivierung orbitaler Fibroblasten kommt es zur Hypertrophie der äußeren Augenmuskeln unter Aussparung der Sehnenansätze. Der M. rectus inferior und M. rectus medialis sind früh betroffen. Tritt unabhängig vom Schilddrüsenhormonstatus auf. Ein Zusammenhang mit dem CTLA-4 +49A/G-Polymorphismus wird vermutet.
Riesenzellarteriitis (GCA): Vaskulitis großer Gefäße. Hauptsymptome sind Druckschmerz der Temporalarterie, Kieferclaudicatio und Sehstörungen. Es gibt bioptisch bestätigte Fälle.
Myasthenia gravis
Autoimmunerkrankung der neuromuskulären Endplatte. Die Prävalenz der ICI-assoziierten generalisierten MG beträgt etwa 0,24 % und ist häufig mit PD-1-Inhibitoren assoziiert.
Augensymptome: Ptosis 75 %, Doppelbilder 42 %. Es können Cogan-Lidzucken und Pseudoretrakion des Lides auftreten.
Auftreten: Medianer Zeitpunkt des Symptombeginns 29 Tage. Es gibt auch Fälle mit Auftreten 3 Monate nach der letzten ICI-Gabe.
QWie unterscheidet sich die ICI-assoziierte Optikusneuritis von der normalen Optikusneuritis?
A
Bei typischer Optikusneuritis stehen schmerzhafte Sehverschlechterung, Augenschmerzen bei Bewegung und Farbsehstörungen im Vordergrund, während bei ICI-assoziierter Optikusneuritis nur 10% schmerzhafte Sehverschlechterung, 36% einseitig, 40% MRT-Auffälligkeiten aufweisen – ein atypisches Erscheinungsbild. Der Zusammenhang mit Ipilimumab ist am häufigsten.
Der Wirkmechanismus von ICIs führt zu einer Überaktivierung des Immunsystems, die die Grundlage für irAEs bildet.
CTLA-4-Signalweg: „Priming-Phase“ in den Lymphknoten. Höhere Affinität zu B7 als CD28, hemmt die T-Zell-Aktivierung. CTLA-4-Inhibitoren (Ipilimumab) heben diese Hemmung auf.
PD-1/PD-L1-Signalweg: „Effektor-Phase“ im peripheren Gewebe. Hebt die Hemmung aktivierter T-Zellen auf.
LAG-3-Weg: Wird auf der Oberfläche von Effektor-T-Zellen und regulatorischen T-Zellen exprimiert. Beteiligt an der Regulation des T-APC-Wegs.
Kombination mehrerer ICIs: Risikofaktor für frühen Beginn (Auftreten im Median nach dem 4. Zyklus).
Genetische Veranlagung: Der HLA-Typ des Wirts könnte die Anfälligkeit für irAE beeinflussen1).
CTLA-4 +49A/G-Polymorphismus: Eine Metaanalyse zeigt einen Zusammenhang mit TED.
Störung der Blut-Retina-Schranke (BRB): Wenn die BRB bei diabetischen Augenerkrankungen geschädigt ist, können T-Zellen leichter in das Auge eindringen1).
Das Immunprivileg des Auges wird durch die BRB, das Fehlen intraokularer Lymphgefäße, die Expression von PD-L1/PD-L2 auf RPE-Zellen und die Expression von PD-L1 auf Müller-Zellen aufrechterhalten. Wenn diese inhibitorischen Mechanismen durch ICI blockiert werden, nimmt die intraokulare Entzündung zu1).
Die vom US-Gesundheitsministerium herausgegebene CTCAE-Version 5 zur Gradeinteilung der Augentoxizität wird zur Festlegung der Behandlungsstrategie verwendet.
Grad
Sehschärfe/Symptome
Behandlungsrichtlinie
1
Leicht/asymptomatisch (klinisch nachweisbar)
In der Regel keine Steroide erforderlich, ICI fortsetzbar
Orbitale Entzündung: MRT mit Gadolinium-Verstärkung, Nachweis einer Vergrößerung der äußeren Augenmuskeln.
Schilddrüsen-Augenerkrankung: CT/MRT/Ultraschall zur Darstellung einer sehnenverschonenden Hypertrophie der äußeren Augenmuskeln, Schilddrüsenfunktionstests.
Derzeit gibt es keine formelle Therapieempfehlung für ICI-assoziierte neuroophthalmologische Komplikationen. Unter Bezugnahme auf das graduierte Management der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) wird eine individuelle Risiko-Nutzen-Analyse durchgeführt. In der Literatur wurde bei 62 % der Patienten ICI aufgrund neuroophthalmologischer Komplikationen abgesetzt.
Hochdosierte Steroidgabe mit anschließender rascher Dosisreduktion.
Die größte Übersichtsarbeit (11 Personen) zeigte, dass 10 Personen eine ICI-Absetzung plus Steroidtherapie erhielten; von 16 Augen mit schlechter Sehkraft bei Erstvorstellung verbesserte sich die Sehkraft bei 12 Augen, blieb stabil bei 2 und verschlechterte sich bei 2.
Bei nicht-arteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie sollten das Management kardiovaskulärer Risikofaktoren und eine Thrombozytenaggregationshemmung erwogen werden.
Auch orbitale Entzündungen durch Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitoren sprechen gut auf Steroide an2).
Schilddrüsen-Augenerkrankung (TED)
Stufenweise Auswahl je nach Schweregrad der Symptome: NSAR → systemische Kortikosteroide → Immunsuppressiva → Teprotumumab (IGF-1R-Antikörper).
Bei ICI-assoziierter TED sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis von NSAR unter Berücksichtigung des Risikos einer Nierenfunktionsstörung sorgfältig abgewogen werden.
Riesenzellarteriitis (RZA)
Bei Verdacht sofort hochdosierte Kortikosteroide einleiten. Um eine irreversible Verschlechterung der Sehfähigkeit zu verhindern, sollte die Behandlung grundsätzlich bereits vor Bestätigung durch Biopsie begonnen werden.
Myasthenia gravis (MG)
Kombination von Acetylcholinesterase-Hemmern (Pyridostigmin) und immunsuppressiver Therapie.
In einem Bericht über 65 Patienten einer einzelnen Einrichtung wurden Steroide bei 94 %, Pyridostigmin bei 51 %, Plasmaaustausch bei 48 % und IVIG bei 44 % eingesetzt. Viele schwere Fälle: 96 % stationär, 19 % benötigten invasive Beatmung.
Nach Absetzen des ICI kann die Augenentzündung anhalten, eine langfristige Überwachung ist erforderlich1). Bei Wiederaufnahme desselben Medikaments oder derselben Klasse ist eine strenge Nachbeobachtung erforderlich1).
QMuss ICI bei neuroophthalmologischen Komplikationen zwingend abgesetzt werden?
A
Gemäß der stufenweisen Behandlung ist bei Grad 1 eine Fortsetzung möglich, bei Grad 2 oder höher wird eine Unterbrechung oder ein Abbruch erwogen. In der Literatur wurde bei 62% der Patienten ICI abgesetzt, aber die endgültige Entscheidung erfordert eine Risiko-Nutzen-Analyse unter Einbeziehung von Alternativen zur Krebstherapie und der langfristigen Prognose des Patienten.
6. Pathophysiologie und detaillierter Entstehungsmechanismus
Das Auge ist eine immunprivilegierte Stelle und wird durch folgende Mechanismen vor übermäßigen Immunreaktionen geschützt1).
Blut-Retina-Schranke (BRB): Begrenzt den Einstrom von Entzündungszellen in das Auge.
Mangel an intraokularen Lymphgefäßen: Eingeschränkter Kontakt mit Immunzellen.
PD-L1/PD-L2-Expression auf RPE- und Müller-Zellen: Minimiert die T-Zell-Aktivierung im Auge1).
ICIs hemmen diese inhibitorischen Mechanismen und lösen eine Entzündung aus, wenn T-Zellen bei BRB-Schädigung in den Glaskörper und den Aderhautraum eindringen 3).
Drei Klassifikationen von ICI-assoziierten unerwünschten Reaktionen des hinteren Augenabschnitts
Haliyur et al. (2025) klassifizierten die Pathologie von ICI-assoziierten unerwünschten Reaktionen des hinteren Augenabschnitts und der Aderhaut in die folgenden drei Typen 1).
Typ 1: T-Zell-Kreuzreaktion
Typ 1a (Kreuzreaktivität): Molekulare Mimikry zwischen anti-Tumor-T-Zellen und Augengewebe. Das VKH-ähnliche Panuveitis bei Melanompatienten ist ein typisches Beispiel.
Typ 1b (Autoimmunreaktivität): Proliferation von augenspezifischen autoreaktiven T-Zellen bei prädisponierten Individuen. Dazu gehören granulomatöse Uveitis, multifokale plakoide Pigmentepitheliopathie und MEWDS-ähnliche Reaktionen.
Typ 2: Bystander-Effekt
Unspezifische Entzündung: Durch ICI verursachte unspezifische Entzündung stört die BRB und führt zu retinaler Vaskulitis und Gefäßverschluss.
Statt einer direkten Antigenerkennung ist das Wesen dieses Typs eine Schädigung des Augengewebes durch einen „Übersprung“ der Entzündung.
Typ 3: Autoantikörper-vermittelt
B-Zell-Aktivierung → Autoantikörperproduktion: Dazu gehören die Verschlechterung eines paraneoplastischen Syndroms sowie Reaktionen ähnlich der karzinomassoziierten Retinopathie (CAR) und der Melanom-assoziierten Retinopathie (MAR).
Mehrere Mechanismen können bei demselben Patienten gleichzeitig vorliegen, sodass einige Fälle nicht in einen einzelnen Krankheitstyp eingeordnet werden können1).
QWelche Mechanismen führen zu den Augenwirkungen von ICI?
A
Es werden hauptsächlich drei Wege angenommen: ① Kreuzreaktion zwischen antitumorösen T-Zellen und Augengewebe (Typ 1), ② BRB-Schädigung und Netzhautvaskulitis durch unspezifische Entzündung (Typ 2), ③ Autoantikörperproduktion durch B-Zell-Aktivierung und paraneoplastisches Syndrom (Typ 3). Der grundlegende Hintergrund ist, dass die Mechanismen zur Aufrechterhaltung der Immunprivilegien des Auges (BRB/RPE-PD-L1-Expression) durch ICI gehemmt werden 1).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsstadium)
Mit der Ausweitung der ICI-Indikationen ist ein Anstieg der Fallzahlen von hinteren Augenabschnitt-irAE zu erwarten 1). Hintere Augenabschnitt- und Panuveitis werden als irAE Grad 3 und 4 eingestuft und erfordern häufig ein Absetzen oder vorübergehendes Aussetzen der ICI 1).
Haliyur et al. (2025) nannten als zukünftige Forschungsaufgaben die Definition des Uveitis-Spektrums im Zusammenhang mit bestimmten Medikamenten, die -omics-Analyse von Glaskörperproben, die Nützlichkeit serologischer Tests, die Rolle genetischer/immunologischer/umweltbedingter Faktoren und die Aufklärung der Rezidivrate von Augenentzündungen nach Wiederaufnahme der ICI1).
Teprotumumab, ein kürzlich zur Behandlung der TED zugelassener Antikörper gegen den insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1-Rezeptor (IGF-1R), wird auch für die ICI-assoziierte TED als vielversprechend angesehen. Da während der ICI-Gabe verschiedene Arzneimittelinteraktionen und immunologische Hintergründe von der normalen TED abweichen, ist die Sammlung spezifischer Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit erforderlich.
Einige Experten empfehlen regelmäßige augenärztliche Untersuchungen alle 4–6 Monate, jedoch ist der zusätzliche Nutzen für Patienten bei asymptomatischer oder Grad-1-Toxizität unklar, sodass die Optimierung der Screening-Häufigkeit eine Herausforderung darstellt. Bei RPE/Bruch-Membran-Schäden besteht das Risiko der Bildung einer choroidalen Neovaskularisation (CNV), weshalb ein Rahmen für die Langzeitüberwachung erforderlich ist 1).
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, et al. Orbital inflammation associated with immune checkpoint inhibitors. Surv Ophthalmol. 2024;69:622-631.
Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.
Kopieren Sie den Artikeltext und fügen Sie ihn in den KI-Assistenten Ihrer Wahl ein.
Artikel in die Zwischenablage kopiert
Öffnen Sie unten einen KI-Assistenten und fügen Sie den kopierten Text in den Chat ein.
