Augensymptome bei multiplem Myelom

Auf einen Blick

Auf einen Blick: Wichtige Punkte

• Das multiple Myelom (MM) ist ein Blutkrebs, der durch die Vermehrung bösartiger Plasmazellen entsteht und etwa 10 % der hämatologischen Malignome ausmacht.
• Augensymptome werden in zwei Kategorien eingeteilt: ① direkte Infiltration durch Tumorzellen, ② Hyperviskosität aufgrund von Hypergammaglobulinämie.
• Neuroophthalmologische Befunde sind am häufigsten und treten bei etwa 50 % der MM-Patienten auf.
• Eine orbitale Infiltration kann das erste Symptom eines MM sein, und eine augenärztliche Diagnose kann zur systemischen Diagnose führen.
• Bei der Hyperviskosität-Retinopathie sind bilaterale Netzhautvenenerweiterung und -schlängelung sowie multiple Netzhautblutungen charakteristische Befunde.
• Die Behandlung besteht hauptsächlich aus Chemotherapie und hämatopoetischer Stammzelltransplantation durch einen Hämatologen, ergänzt durch lokale Strahlentherapie und Laserphotokoagulation am Auge.
• Die mediane Überlebenszeit unter moderner Behandlung beträgt etwa 7–8 Jahre, verkürzt sich jedoch bei Vorliegen eines Hyperviskositätssyndroms.

1. Augensymptome des multiplen Myeloms

Das multiple Myelom (MM) ist eine bösartige Erkrankung, bei der sich Immunglobulin (Ig) produzierende Plasmazellen unkontrolliert vermehren. Es macht etwa 10 % der hämatologischen Malignome aus, das mediane Alter bei Diagnose liegt bei 65–70 Jahren. Es tritt häufiger bei Männern über 50 Jahren auf.

MM ist eine systemische Erkrankung, die verschiedene Augensymptome verursachen kann, die Augenlider, Iris, Hornhaut, Netzhaut, Sehnerv und Gehirn betreffen. Es gibt zwei Hauptmechanismen der Augensymptome.

• Direkte Infiltration : Kompression und Zerstörung intraokularer und periorbitaler Strukturen durch einen Plasmazelltumor.
• Hyperviskosität : Erhöhte Blutviskosität durch vermehrte abnorme Immunglobuline. Führt zu Blutstau und Verschluss der Netzhautgefäße.

Neuroophthalmologische Befunde sind am häufigsten und treten bei etwa 50 % der MM-Patienten auf. Eine orbitale Infiltration kann ein frühes Zeichen des MM sein, sodass der Augenarzt zur Entdeckung der systemischen Erkrankung beitragen kann. Unter moderner Therapie beträgt die mediane Überlebenszeit etwa 7–8 Jahre, bei Vorliegen eines Hyperviskositätssyndroms verkürzt sie sich jedoch auf etwa 3,6 Jahre.

Q Wie häufig treten Augensymptome bei multiplem Myelom auf?

A

Neuroophthalmologische Befunde sind die häufigsten Augenkomplikationen des multiplen Myeloms und treten bei etwa 50 % der Patienten auf. Da eine orbitale Infiltration das erste Symptom eines MM sein kann, ist bei unklaren Augensymptomen eine systemische Abklärung wichtig.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

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Monica Malaescu, Bogdana Tabacaru, Simona Stanca et al. Bilateral Central Retinal Vein Occlusion, multiple dental implants and severe glomerulonephtitis – Any connection?. Romanian Journal of Ophthalmology. 2019 Jul-Sep; 63(3):287. Figure 2. PMCID: PMC6820500. License: CC BY.

Inzidenz von Augenbeteiligungen bei Morbus Basedow von 2013 bis 2018

Subjektive Symptome

Viele Patienten sind anfangs asymptomatisch, und selbst ohne Symptome können viele Augenkomplikationen verborgen sein. Wenn Symptome auftreten, sind die folgenden häufig.

• Doppelbilder (Diplopie) : aufgrund von Augenbewegungsstörungen durch Schädigung des N. abducens und N. oculomotorius.
• Augenschmerzen oder Druckgefühl : Schmerzen durch orbitale Raumforderung oder Knochenzerstörung.
• Ptosis (Lidheberschwäche) : aufgrund einer Schädigung des N. oculomotorius.
• Exophthalmus (Proptosis) : Vorwärtsverlagerung durch einen orbitalen Tumor.
• Sehverschlechterung : durch Kompression/Infiltration des Sehnervs oder Netzhautischämie.
• Verschwommenes Sehen : verursacht durch Glaskörperblutung oder Makulaödem.
• Gesichtsfeldausfälle : zentrales Skotom durch Makulablutung usw.

Klinische Befunde

Augensymptome lassen sich leichter verstehen, wenn man sie in zwei Kategorien einteilt: direkte Infiltration und Hyperviskosität.

Befunde durch direkte Infiltration

Orbita: Exophthalmus, erhöhter Augeninnendruck, Papillenödem, Abduzensparese. Kann von Schmerzen durch Knochenzerstörung begleitet sein.

Sehnerv, N. oculomotorius, N. abducens: Infiltration der Nerven führt zu Augenbewegungsstörungen, Doppelbildern, Ptosis und Sehstörungen.

Vorderkammer: Infiltration von Tumorzellen kann das Bild eines Pseudo-Hypopyons hervorrufen.

Lider: Bilaterale lidblutungen (Blutergüsse), kutane Xanthomatose.

Bindehaut: Kristalline Ablagerungen (durch Infiltration plasmazellähnlicher Zellen).

Hornhaut : Hornhautablagerungen, amorphe subepitheliale Ablagerungen. Fluorescein-Färbung kann ein wirbelförmiges Muster zeigen.

Iris und Ziliarkörper : Ziliarkörperzysten, Zystenbildung im Ziliarepithel.

Befunde durch Hyperviskosität

Netzhautvenen : Erweiterung und Schlängelung (wurstförmige Veränderung). Ähnlich wie bei CRVO oder BRVO.

Netzhautblutungen : flammen- und fleckförmige Blutungen, beidseitig und multipel.

Netzhautmikroaneurysmen : Bildung von Mikroaneurysmen durch Kapillarveränderungen.

Wollige Flecken : ischämischer Infarkt der retinalen Nervenfaserschicht durch Kapillarverschluss.

Seröse Netzhautablösung : durch erhöhte Gefäßpermeabilität.

Glaskörperblutung : durch Ruptur retinaler Neovaskularisationen.

Papillenschwellung : in fortgeschrittenen Fällen.

Fluoreszenzangiographie : Erweiterung der Netzhautvenen und Leckage aus peripheren Gefäßen.

Charakteristikum: immer beidseitig.

Beziehung zwischen IgM und CRVO

Wenn die IgM-Proteinämie 3 g/dL oder mehr beträgt, tritt häufig ein Hyperviskositätssyndrom auf. Wenn die Netzhautvenen erweitert, geschlängelt und blutend erscheinen, ähnlich wie bei einer CRVO, ist es wichtig, durch Blutuntersuchungen nach einer systemischen Ursache zu suchen.

Q Welche Fundusmerkmale weist die Hyperviskosität-Retinopathie auf?

A

Charakteristische Befunde sind beidseitiges Auftreten, Erweiterung und Schlängelung der Netzhautvenen (wurstförmige Veränderungen) sowie multiple fleckförmige und flammenartige Blutungen. In fortgeschrittenen Fällen können auch Papillenschwellung und seröse Netzhautablösung auftreten. Die Abgrenzung zur diabetischen Retinopathie (mit harten Exsudaten) und zur hypertensiven Retinopathie (vorwiegend lineare Blutungen) ist wichtig.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die Grundursache des multiplen Myeloms ist die unkontrollierte Proliferation von Plasmazellen, und zwei Hauptmechanismen führen zu Augensymptomen.

• Direkte Infiltration : Der Plasmazelltumor komprimiert und zerstört umliegende Strukturen.
• Hyperviskosität : Durch die Zunahme abnormaler Immunglobuline steigt die Blutviskosität. Überschreitet die Blutviskosität 4 Centipoise, können thrombotische Ereignisse im Auge auftreten.

Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines MM gehören die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung, Benzol und Herbiziden. Darüber hinaus existiert eine Vorstufe, die MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz), die mit einer Rate von etwa 1 % pro Jahr in ein MM übergeht.

Zu den systemischen Symptomen gehören die drei Hauptsymptome Anämie, Rückenschmerzen und Proteinurie sowie Hyperkalzämie, Nierenfunktionsstörung, Infektanfälligkeit, Osteolysen und pathologische Frakturen.

Augensymptome können das erste Anzeichen eines MM sein

Bei ungeklärten Augensymptomen, insbesondere beidseitigen Netzhautblutungen und Venenerweiterungen, ist eine systemische Abklärung einschließlich Blutuntersuchungen wichtig. Es kommt vor, dass ein MM erstmals bei einer augenärztlichen Untersuchung entdeckt wird.

Q Können Augensymptome das erste Anzeichen eines multiplen Myeloms sein?

A

Eine orbitale Infiltration kann das erste Symptom eines MM sein, und eine augenärztliche Diagnose kann zur Entdeckung einer systemischen Erkrankung führen. Bei Augenbefunden, die auf eine systemische Erkrankung hindeuten, wie beidseitige Netzhautveränderungen oder Exophthalmus, sollte aktiv eine Zusammenarbeit mit der Hämatologie in Betracht gezogen werden.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Augenärztliche Untersuchungen

• Fundusuntersuchung und Fundusfotografie : Erkennung von für das MM charakteristischen Befunden wie Netzhautblutungen, Venenerweiterung und Papillenödem.
• Fluoreszenzangiographie (FA) : Erkennung avaskulärer Areale durch Kapillarverschluss, verzögerter Farbstoffeinstrom, qualitative Diagnose von Perfusionsstörungen. Auch eine Erweiterung der Netzhautvenen und Leckagen aus peripheren Gefäßen können festgestellt werden.

Ganzkörperuntersuchung

Die Diagnose des multiplen Myeloms (MM) wird hauptsächlich von der Hämatologie gestellt, aber es ist wichtig, dass der Augenarzt die grundlegenden Untersuchungsmethoden kennt.

• Urinuntersuchung : Das Vorhandensein von Bence-Jones-Protein ist für die Diagnose wichtig. Durchführung einer Urinproteinelektrophorese (UPEP) und Immunfixation aus 24-Stunden-Sammelurin.
• Blutuntersuchungen : Nachweis von Erythrozytose, M-Protein, Hypergammaglobulinämie. Großes Blutbild, peripheres Blutausstrich, Basisstoffwechselpanel.
• Serumproteinelektrophorese (SPEP) und Immunfixation : Nachweis des M-Proteins, eines abnormalen Immunglobulins.
• Knochenmarkbiopsie : Bestätigung der abnormalen Vermehrung von Plasmazellen. Für die endgültige Diagnose unerlässlich.
• Skelettsystem-Untersuchung: Röntgenologische Suche nach osteolytischen Läsionen im gesamten Skelett.

Diagnosekriterien

Für die Diagnose des multiplen Myeloms (MM) werden folgende Befunde herangezogen.

Kriterium	Schwellenwert / Inhalt
Klonale Plasmazellen im Knochenmark	≥ 10 % (oder bioptischer Nachweis eines Plasmozytoms)
Zielorganschädigung (CRAB-Kriterien)	Ca > 11,5 mg/dL, Cr > 2 mg/dL, Hb < 10 g/dL, osteolytische Läsionen
Sehr hohes Risiko (keine Zielorganschädigung)	Klonale Plasmazellen ≥ 60 %

Differenzialdiagnose

• Differenzialdiagnose systemischer Erkrankungen : Smoldering Myelom, MGUS, POEMS-Syndrom, solitäres Plasmozytom, Plasmazellleukämie, AL-Amyloidose.
• Differenzialdiagnose von Fundusblutungen: Abgrenzung zur diabetischen Retinopathie (mit Cotton-Wool-Flecken und harten Exsudaten) und zur hypertensiven Retinopathie (überwiegend lineare Blutungen). Bilateralität und wurstförmige Venenveränderungen deuten auf MM hin.

5. Standardtherapie

Die Behandlung der MM erfolgt primär durch die Hämatologie, jedoch ist die Zusammenarbeit mit dem Augenarzt wichtig.

Systemische Therapie

• Chemotherapie: Klassischerweise wurde Melphalan eingesetzt. Heute ist die Kombination mit Steroiden oder die hämatopoetische Stammzelltransplantation Standard.
• Zielgerichtete Therapien: Bortezomib (Proteasom-Inhibitor), Thalidomid (mit antiangiogener Wirkung) und Lenalidomid (Thalidomid-Derivat mit weniger Nebenwirkungen) werden verwendet.
• Beispiele für Medikamentenkombinationen:
  • Lenalidomid + niedrig dosiertes Dexamethason
  • Bortezomib + Dexamethason
  • Bortezomib + Thalidomid + Dexamethason
  • Vincristin + Doxorubicin + Dexamethason
• Niedrigrisikopatienten: Melphalan + Prednison + Thalidomid für 12 Zyklen, dann Nachbeobachtung.
• Hochrisikopatienten: Nach 2–4 Zyklen einer Induktionstherapie auf Basis nicht-alkylierender Substanzen wird die Eignung für eine Knochenmarktransplantation beurteilt.
• Asymptomatisches multiples Myelom: Eine aktive Behandlung ist möglicherweise nicht erforderlich.
• Plasmapherese (Blutreinigung): Wird beim Hyperviskositätssyndrom durchgeführt.
• Weitere unterstützende Therapien: Auch eine prophylaktische Behandlung von Hyperkalzämie, Knochenerkrankungen und Infektionen ist notwendig.

Augenärztliche Behandlung

Die systemische Chemotherapie erreicht das lokale Augengewebe nur schwer, daher kann eine Kombination mit einer augenärztlichen Behandlung erforderlich sein.

Die Richtdosen für die Strahlentherapie der Orbita und des Auges sind unten aufgeführt.

Zielläsion	Strahlendosis
Orbitale Infiltration	20–40 Gray
Irisinfiltration, Leukämie-Retinopathie, sekundäres Glaukom	2,5 Gray × 5 Tage
Sehverschlechterung durch Infiltration des Sehnervs	7–20 Gray (Hochdosisbestrahlung)

• Zellinfiltration der Bindehaut: Systemische Chemotherapie ist wirksam.
• Avaskuläre Netzhautzone und Netzhautischämie: Durchführung einer Streula-Laserphotokoagulation (in Mydriasis) zur Vorbeugung von Netzhautneovaskularisation und Glaskörperblutung.
• Thrombozytenaggregationshemmung und Antikoagulation: Erwägen bei Netzhautvenenerweiterung, -schlängelung oder CRVO-ähnlichen Befunden.
• Vitrektomie: Durchführung, wenn die Glaskörperblutung nicht spontan resorbiert wird.
• Gemeinsames Management: Ein Augenarzt, der ein MM vermutet, überweist den Patienten an einen Hämatologen. Es ist wichtig, dass der Augenarzt die Augensymptome regelmäßig beurteilt und eng mit dem Internisten kommuniziert.

Behandlungshinweise und Nebenwirkungen

• Teratogenität von Thalidomid: Die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter muss streng kontrolliert werden. Periphere Neuropathie (Taubheitsgefühl in Händen und Füßen) ist ebenfalls eine typische Nebenwirkung.
• Augenkomplikationen nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation: Trockenes Auge durch Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) tritt häufig auf, und in schweren Fällen kann es zu einer Hornhautschmelze oder -perforation kommen. Nach der Transplantation werden regelmäßige augenärztliche Kontrollen empfohlen.

Q Welche augenärztliche Behandlung wird bei Augensymptomen des multiplen Myeloms durchgeführt?

A

Bei orbitaler Infiltration wird eine Strahlentherapie (20–40 Gray) durchgeführt. Bei avaskulären Netzhautarealen im Rahmen einer Hyperviskosität-Retinopathie wird eine Laserphotokoagulation durchgeführt, um Neovaskularisationen und Glaskörperblutungen zu verhindern. Wenn sich eine Glaskörperblutung nicht spontan zurückbildet, wird eine Vitrektomie durchgeführt. Bei Befunden ähnlich einem Netzhautvenenverschluss wird eine Antikoagulationstherapie in Betracht gezogen. Alle Behandlungen erfolgen in Zusammenarbeit mit dem Hämatologen.

6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese

Anomalien der Plasmazellen und Immunglobuline

Plasmazellen differenzieren sich aus B-Lymphozyten und produzieren Immunglobuline. Immunglobuline bestehen aus zwei schweren Ketten (IgG, IgM, IgA, IgE, IgD) und zwei leichten Ketten (κ oder λ). Beim MM sind in der Regel die IgG- oder IgA-Spiegel erhöht.

Mit Fortschreiten der Erkrankung werden leichte Ketten im Überschuss zu schweren Ketten produziert. Die Überwachung des κ/λ-Verhältnisses ermöglicht die Beurteilung des Schweregrads.

Zytogenetische Anomalien

Etwa 90 % der MM werden durch eine Kombination der folgenden genetischen Anomalien verursacht.

• Aktivierung von Cyclin D1 (11q13), Cyclin D3 (6q21) und maf-B (20q11).
• Translokation zum Immunglobulin-Schwerketten-Locus (Chromosom 14).
• Verminderte Apoptoserate durch Überexpression von BCL-2.

Zwei Hauptmechanismen der Augensymptome

• Direkte Infiltration: Kompression und Zerstörung umliegender Strukturen durch Tumorbildung. Exophthalmus durch orbitale Knochenzerstörung, Doppelbilder durch Nervenkompression und Sehverschlechterung.
• Hyperviskosität: Nach dem Gesetz von Poiseuille steigt der intravaskuläre Flusswiderstand proportional zur Viskosität. Wenn die Blutviskosität 4 Centipoise übersteigt, können intraokulare thrombotische Ereignisse auftreten. Erhöhte Serumviskosität und Schädigung der vaskulären Endothelzellen durch pathologische Proteine sind die Hauptursachen für Fundusläsionen.

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