Augenärztliche Zeichen der Heparin-induzierten Thrombozytopenie

Auf einen Blick: Wichtige Punkte

Wesentliche Punkte dieser Erkrankung

• HIT (heparininduzierte Thrombozytopenie) ist eine immunvermittelte Reaktion auf die Heparingabe, die zu Thrombozytopenie und einem paradoxen hyperkoagulablen Zustand führt.
• Trotz verminderter Thrombozytenzahl tritt bei bis zu 50 % der Patienten eine Thrombose auf.
• Als ophthalmologische Komplikationen wurden retinaler Gefäßverschluss, Orbitablutung, homonyme Hemianopsie, Ptosis und Doppelbilder berichtet.
• Die Diagnose kombiniert die klinische Bewertung mittels 4T-Score mit den Labortests Anti-PF4-ELISA und SRA.
• Das Behandlungsprinzip ist das sofortige Absetzen aller Heparine und der Wechsel zu einem Nicht-Heparin-Antikoagulans.
• Da das Thromboserisiko auch nach Absetzen von Heparin bestehen bleibt, ist die Fortführung einer alternativen Antikoagulationstherapie unerlässlich.
• Unfraktioniertes Heparin (UFH) ist etwa 10-mal risikoreicher als niedermolekulares Heparin (NMH).

1. Was sind die ophthalmologischen Anzeichen einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie?

Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine immunvermittelte Reaktion auf die Gabe von Heparin. Es werden IgG-Antikörper gegen den Komplex aus Thrombozytenfaktor 4 (PF4) und Heparin gebildet, was zur Thrombozytenaktivierung führt. Paradoxerweise kommt es dabei zu einem Abfall der Thrombozytenzahl bei gleichzeitigem hyperkoagulablem Zustand des Blutes.

Die HIT wird in Typ I und II unterteilt. HIT Typ I ist eine vorübergehende Thrombozytopenie, die spontan abklingt. HIT Typ II ist antikörpervermittelt und eine schwerwiegende Erkrankung mit thromboembolischen Komplikationen. ¹⁾

Epidemiologie

• Eine Thrombozytopenie tritt bei 95 % der HIT-Patienten auf.
• Thrombosen treten bei bis zu 50 % der Patienten auf.
• Die Inzidenz bei Patienten, die UFH erhalten, ist etwa 10-mal höher als bei Patienten, die LMWH erhalten.
• Die Inzidenz bei allen mit UFH behandelten Patienten beträgt bis zu 5 %, die Letalität bis zu 10 %. ²⁾
• Die Inzidenz nach Herzoperationen beträgt 0,1–3 %, höher als in der Allgemeinbevölkerung (0,1–0,3 %). ¹⁾
• Nach Herzoperationen treten bei 29,1 % der Patienten mit HIT thromboembolische Ereignisse auf, und die postoperative Mortalität erreicht 21,8 %. ³⁾
• Frauen, ältere Menschen und Patienten nach größeren Operationen haben ein hohes Risiko.

Augenkomplikationen treten auf, wenn die mit HIT verbundene Thrombose oder Blutung auf das Gefäßsystem des Auges übergreift. Eine augenärztliche Behandlung parallel zur systemischen Behandlung der HIT ist erforderlich.

Q Wie häufig tritt HIT auf?

A

Bei Patienten, die UFH erhalten, beträgt die Inzidenz bis zu 5 %, bei Patienten, die LMWH erhalten, etwa 1/10 davon. Nach Herzoperationen liegt die Inzidenz mit 0,1–3 % höher als in der Allgemeinbevölkerung, und die Letalität kann bis zu 10 % betragen. ²⁾

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

heparininduzierte Thrombozytopenie kirschroter Fleck oct

Central retinal artery occlusion following COVID-19 vaccine administration. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022 Feb 18; 26:101430. Figure 1. PMCID: PMC8855623. License: CC BY.

Klinische und optische Kohärenztomographie-Befunde: (A) Die Funduskopie mit erweiterter Pupille zeigte eine arterielle Verengung mit einem kirschroten Fleck (weißer Pfeil). (B) Die optische Kohärenztomographie zeigte eine schwere Makulaschwellung der inneren Netzhautschichten (rote Pfeile). (Für die Interpretation der Farbverweise in dieser Abbildungslegende wird der Leser auf die Webversion dieses Artikels verwiesen.)

Subjektive Symptome

Die Augensymptome variieren je nach Ort des Thrombus oder der Blutung.

• Akute Sehverschlechterung: aufgrund eines retinalen Gefäßverschlusses. Tritt oft plötzlich auf.
• Gesichtsfeldausfall: tritt als homonyme Hemianopsie infolge eines Hinterhauptinfarkts auf.
• Ptosis und Doppelbilder: entstehen als Kompressionssymptome durch eine Thrombose oder Blutung in der Orbita.
• Retroorbitaler Schmerz (Schmerz hinter dem Auge): tritt bei orbitalen Läsionen auf.

Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)

• Spontane Orbitablutung: aufgrund einer Kombination von Thrombozytopenie und Antikoagulation.
• Homonyme Hemianopsie: Folge eines Hinterhauptlappeninfarkts. Ausfall derselben Gesichtsfeldhälfte auf beiden Augen.
• Ptosis und Augenbewegungsstörungen (Doppelbilder): durch orbitale Kompression oder orbitales Hämatom.
• Netzhautvenenverschluss: Ein Venenthrombus verschließt die Netzhautvene.
• Astverschluss der Netzhautarterie: Ein Arterienthrombus betrifft die Netzhautarterie.

Diagnostischer Hinweis

Blutungs- oder thrombotische Ereignisse am Auge können auch bei anderen Ätiologien wie vorbestehenden Gefäßerkrankungen auftreten. Ein kausaler Zusammenhang mit HIT kann schwer zu bestätigen sein. Bei Patienten mit gleichzeitiger Thrombozytopenie und Augensymptomen sollte HIT unabhängig vom Vorhandensein vaskulärer Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die Ursache der HIT ist eine immunvermittelte Reaktion auf die Heparinverabreichung. Die wichtigsten Risikofaktoren sind die folgenden.

• Unfraktioniertes Heparin (UFH) : etwa 10-mal höheres Risiko im Vergleich zu NMH.
• Behandlungsdauer : Das Risiko steigt bei längerer Anwendung.
• Herzchirurgie (mit extrakorporaler Zirkulation) : Hohe UFH-Dosen, Freisetzung von Gewebefaktor und Entzündung während der CPB fördern die HIT-Antikörperproduktion. ³⁾ Nach CPB kommt es bei bis zu 50 % der Patienten zur Serokonversion von PF4/H-Antikörpern, aber nur 1–2 % entwickeln eine klinische HIT. ¹⁾
• Frauen : höheres Risiko als Männer.
• Hohes Alter : als Risikofaktor anerkannt.

Für Patienten unter Heparin

Lassen Sie während der Heparinbehandlung regelmäßig Ihre Thrombozytenzahl überwachen. Bei Sehveränderungen, Gesichtsfeldausfällen, Augenschmerzen oder anderen Auffälligkeiten informieren Sie sofort Ihren Arzt.

Q Kann auch niedermolekulares Heparin eine HIT verursachen?

A

Auch NMH kann eine HIT auslösen, jedoch ist die Inzidenz etwa 1/10 im Vergleich zu UFH. Das geringere Risiko rechtfertigt keine Unterlassung der Thrombozytenüberwachung.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

HIT ist eine Ausschlussdiagnose. Sie wird vermutet, wenn 5–14 Tage nach Heparingabe eine Thrombose und Thrombozytopenie auftreten und andere Ursachen ausgeschlossen wurden.

4T-Score (klinische Wahrscheinlichkeitseinschätzung)

Der 4T-Score ist ein klinischer Wahrscheinlichkeitsscore, der auf vier Kriterien basiert (Thrombozytopenie, Zeitpunkt, Thrombose, andere Ursachen). Jedes Kriterium wird mit 0–2 Punkten bewertet, die Gesamtpunktzahl klassifiziert die Wahrscheinlichkeit.

Gesamtpunktzahl	Wahrscheinlichkeitsklassifikation
6–8 Punkte	Hohe Wahrscheinlichkeit
4–5 Punkte	Mäßig
0–3 Punkte	Niedrige Wahrscheinlichkeit

Der positive Vorhersagewert des 4T-Scores beträgt bei einem mäßigen Score von 4 Punkten etwa 10 % und bei einem hohen Score von 8 Punkten etwa 80 %. ⁴⁾

Bei herzchirurgischen Patienten ist ein Abfall der Thrombozytenzahl um 30–50 % nach CPB normal, und ein zusätzliches biphasisches Muster (biphasische Thrombozytopenie) wird als charakteristisch für HIT angesehen. ³⁾¹⁾

Testdiagnostik

Die wichtigsten Testmethoden sind der Anti-PF4/Heparin-Antikörper (Anti-PF4-ELISA) und der Serotonin-Freisetzungstest (SRA).

• Anti-PF4-ELISA: Sensitivität >99 % hoch, Spezifität etwa 50 % niedrig. NPV 98–99 %, Vitrektomie 10–50 %. Nützlich für das Screening. ²⁾
• Serotonin-Freisetzungstest (SRA): Spezifität >95 %, Vitrektomie 89–100 %. Sensitivität variiert zwischen 56 und 100 %. Wird als Bestätigungstest verwendet. ²⁾

Die ASH-Leitlinien empfehlen den Anti-PF4-ELISA für Patienten mit mittlerem bis hohem 4T-Score und bei Positivität eine Bestätigung durch SRA. ²⁾

Seltene Diskrepanzfälle (Anti-PF4-ELISA negativ und SRA positiv) wurden berichtet (16 von 8.546 Fällen, 0,2 %), und bei starkem klinischem Verdacht auf HIT ist auf Testdiskordanzen zu achten. ²⁾

Phasenklassifikation der HIT

Das Management der HIT unterscheidet sich je nach Phase. ³⁾

Akute HIT

Thrombozytenzahl : erniedrigt

Funktioneller Test (SRA) : positiv

Immunassay (ELISA) : positiv

Zeitraum mit höchstem Risiko. Sofort alle Heparine absetzen und auf ein Nicht-Heparin-Antikoagulans umstellen.

Subakute HIT A

Thrombozytenzahl : normalisiert

Funktioneller Test (SRA) : positiv

Immunassay (ELISA) : positiv

Die Thrombozytenzahl hat sich normalisiert, aber der funktionelle Test ist positiv. Herzoperationen sollten wenn möglich verschoben werden.

Subakute HIT B

Thrombozytenzahl: normal

Funktioneller Test (SRA): negativ (Negativierung im Median nach 50 Tagen)

Immunassay (ELISA): positiv

Die kurze intraoperative Heparinexposition ist mit einem geringen Risiko verbunden. Postoperativ Heparin weiterhin vermeiden.

Remote HIT

Thrombozytenzahl: normal

Funktioneller Test (SRA): negativ

Immunassay (ELISA): negativ (PF4/H-Antikörper verschwinden im Median nach 85 Tagen)

Zustand, der eine kurzzeitige Heparingabe bei erneuter Exposition ermöglicht.

Bei Patienten mit Augensymptomen nach HIT sollten eine gründliche Anamnese und körperliche Untersuchung auf andere systemische Symptome erfolgen.

Q Was ist der 4T-Score?

A

Dies ist ein Score, der die klinische Wahrscheinlichkeit einer HIT anhand von vier Kriterien bewertet: Schweregrad der Thrombozytopenie, Zeitpunkt des Auftretens, Vorhandensein oder Fehlen einer Thrombose und Ausschluss anderer Ursachen. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 8, wobei 6 oder mehr Punkte als hohe Wahrscheinlichkeit gelten.

5. Standardbehandlung

Behandlungsprinzipien

Sobald die Diagnose einer HIT gestellt oder stark vermutet wird, sind folgende Maßnahmen sofort durchzuführen.

1. Sofortiges Absetzen sämtlicher Heparine: einschließlich heparinisierten Kochsalzlösungen zum Spülen und heparinbeschichteter Katheter.
2. Einleitung einer nicht-heparinhaltigen Antikoagulation: Da das Thromboserisiko nach Absetzen von Heparin bestehen bleibt, muss zwingend ein alternatives Medikament verwendet werden.

Alternative Antikoagulanzien

Argatroban

Klassifikation : Direkter Thrombininhibitor

Halbwertszeit : 39–51 Minuten (normale Leberfunktion), bei Leberfunktionsstörung bis zu 181 Minuten verlängert

Stoffwechsel : Hepatische Ausscheidung. Vorteilhaft bei Nierenfunktionsstörung.

Bivalirudin

Klassifikation : Direkter Thrombininhibitor

Halbwertszeit : 25 Minuten (normale bis leichte Nierenfunktionsstörung)

PCI-Dosis : 0,75 mg/kg Bolus + 1,75 mg/kg/h

CPB-Dosis : 1 mg/kg Bolus + 2,5 mg/kg/h (50 mg zur Priminglösung hinzufügen) ³⁾

Die ASH 2018-Leitlinie empfiehlt Bivalirudin für die PCI. Bei 52 PCI-Anwendungen wurde eine Verfahrenserfolgsrate von 98 % und eine schwere Blutung von 1,9 % berichtet. ³⁾

Management der refraktären HIT

Bei refraktärer HIT mit fortschreitender Thrombose trotz geeigneter Nicht-Heparin-Antikoagulation sind folgende Maßnahmen zu erwägen. ⁵⁾

• Hochdosiertes IVIG : Dosis 2,0–2,5 g/kg, durchschnittlich über 3 Tage verabreicht. Kann die durch HIT-Antikörper vermittelte Thrombozytenaktivierung unterdrücken. Eine kleine Fallserie mit 3 Patienten berichtete über eine Thrombozytenverbesserung innerhalb von 3 Tagen.
• TPE (therapeutischer Plasmaaustausch) : bei fehlendem Ansprechen auf IVIG in Betracht ziehen. Es gibt noch kein etabliertes Protokoll; ein systematischer Review (30 Fälle) berichtete über durchschnittlich 4 Sitzungen mit einem Plasmaaustauschvolumen von 1,3 PV. ⁵⁾
• Rituximab : wird als Rescue-Therapie eingestuft.

Management bei Herzoperationen

Wenn bei einem Patienten mit akuter/subakuter HIT A eine Herzoperation erforderlich ist, sind die folgenden 3 Optionen zu erwägen. ³⁾

1. Operation verschieben, bis Funktionstests negativ werden (wenn möglich)
2. Intraoperative Antikoagulation mit Bivalirudin
3. Heparin-Wiedergabe nach TPE oder Heparin-Wiedergabe unter starker Thrombozytenaggregationshemmung (Iloprost, Cangrelor, Tirofiban)

Behandlung ophthalmologischer Komplikationen

Netzhautgefäßverschluss und Orbitablutung werden ophthalmologisch parallel zur systemischen Behandlung der HIT behandelt.

Wichtige Behandlungshinweise

• Kontraindikation für Warfarin-Bridging: In der akuten HIT-Phase führt die alleinige Gabe von Warfarin zu einem Risiko für Hautnekrosen. Setzen Sie ein Nicht-Heparin-Antikoagulans fort, bis sich die Thrombozytenzahl erholt hat.
• Grundsätzliche Vermeidung von Thrombozytentransfusionen : Thrombozytentransfusionen können das Risiko arterieller Thrombosen erhöhen (OR 3,4). ⁵⁾
• Das Thromboserisiko besteht auch nach Absetzen von Heparin fort : Eine angemessene Fortführung der alternativen Antikoagulanzien ist unerlässlich.

Q Was wird bei Diagnose einer HIT anstelle von Heparin verwendet?

A

Wechseln Sie zu einem direkten Thrombininhibitor wie Argatroban oder Bivalirudin. Beide hemmen Thrombin direkt über einen anderen Mechanismus als Heparin und werden daher nicht von HIT-Antikörpern beeinflusst. Die Wahl des Medikaments richtet sich nach Leberfunktion, Nierenfunktion und klinischer Situation.

6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese

Die Entwicklung der HIT verläuft in den folgenden Schritten.

Schritt 1: Komplexbildung und Antikörperproduktion

PF4 (Plättchenfaktor 4) ist ein positiv geladenes Chemokin, das von Megakaryozyten stammt und in den Alpha-Granula der Thrombozyten gespeichert wird. PF4 bildet Komplexe mit negativ geladenem Heparansulfat (GAG auf der vaskulären Endotheloberfläche) und LPS (äußere Membran gramnegativer Bakterien). Diese Komplexe fungieren als „Gefahrensignale“ und ermöglichen die schnelle Produktion von IgG-Antikörpern.

Schritt 2: Bildung des PF4-Heparin-Komplexes

Die Verabreichung von Heparin führt zur Bildung von PF4-Heparin-Komplexen. Da Heparin eine ähnliche Molekülstruktur wie LPS und Heparansulfat aufweist, binden vorhandene IgG daran.

Schritt 3: Thrombozytenaktivierung und Hyperkoagulabilität

Der IgG-PF4-Heparin-Komplex bindet an den FcγRII-Rezeptor (FcγRIIa) auf Thrombozyten und aktiviert diese. Der intrinsische Weg der Gerinnungskaskade wird eingeleitet, was gleichzeitig zu ausgedehnter Thrombose und Thrombozytopenie durch Thrombozytenverbrauch führt. Dies ist das Wesen der „paradoxen“ Pathophysiologie der HIT.

Spezielle Antigene und refraktäre HIT

Neben dem üblichen PF4 werden bei weniger als 1 % der HIT-Abklärungsfälle Antikörper gegen IL-8, Protamin und NAP-2 nachgewiesen. ²⁾ Darüber hinaus könnten Anti-PF4-Antikörper, die Thrombozyten auch ohne Heparin aktivieren (heparinunabhängige HIT-Antikörper), an der Pathogenese der refraktären HIT und der Autoimmun-HIT beteiligt sein. ⁵⁾

Antikörperdynamik nach Herzoperation

Nach CPB kommt es bei bis zu 50 % der Patienten zu einer Serokonversion von PF4/H-Antikörpern, aber nur 1–2 % entwickeln eine klinische HIT. ¹⁾ Die hohe Dosis von UFH während CPB, die Freisetzung von Gewebefaktor und Entzündung fördern vermutlich die HIT-Antikörperproduktion. ³⁾

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7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)

Für Patienten: Bitte unbedingt lesen

Die folgenden Inhalte befinden sich derzeit in der Forschungs- oder klinischen Prüfphase und stellen keine Standardbehandlung dar, die in allgemeinen Krankenhäusern angeboten wird. Es handelt sich um Referenzinformationen für Fachleute zur zukünftigen medizinischen Entwicklung.

Fc-modifizierter Antikörper (Fc-Modified KKO)

Es handelt sich um ein deglykosyliertes Präparat des murinen monoklonalen IgG2b-Anti-PF4/H-Antikörpers KKO. Durch Blockierung der FcγRIIa-vermittelten Bindung hemmt es die Thrombozytenaktivierung und die Komplementaktivierung.

In Mausmodellen wurde eine Verbesserung der Thrombozytopenie und eine Verkleinerung der Thrombusgröße berichtet. ⁵⁾ Dieses Stadium erfordert eine Bewertung in zukünftigen klinischen Studien.

Strategie zur erneuten Heparingabe mit Cangrelor

Eine Strategie zur erneuten Heparingabe während der CPB unter Verwendung des P2Y12-Inhibitors Cangrelor wird untersucht.

In einer Serie von 10 Fällen wurde die Dosis mittels VerifyNow P2Y12 PRU angepasst, und es wurden keine thrombotischen Komplikationen berichtet.⁵⁾ Ein etabliertes Protokoll wurde noch nicht erreicht.

Etablierung des optimalen TPE-Protokolls

Obwohl die Wirksamkeit der TPE anerkannt ist, wurde kein einheitliches Protokoll etabliert.

Eine systematische Übersichtsarbeit (30 Fälle) berichtet über durchschnittlich 4 TPE-Sitzungen mit einem Plasmaaustauschvolumen von 1,3 PV, aber die Evidenz ist gering, und zukünftige prospektive Studien sind erforderlich. ⁵⁾

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8. Literaturverzeichnis

1. Tugulan C, Chang DD, Bates MJ. Heparin-Induced Thrombocytopenia After Mitral Valve Replacement. Ochsner J. 2021;21(1):100-104.

2. Attah A, Peterson C, Jacobs M, et al. Anti-PF4 ELISA-Negative, SRA-Positive Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Rep. 2024;16(1):90-97.

3. Pishko AM, Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiovascular surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):478-485.

4. Mele M, Iacoviello M, Casavecchia G, et al. Coronary thrombosis due to heparin-induced thrombocytopenia after percutaneous coronary intervention. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04291.

5. Adeoye O, Zheng G, Onwuemene OA. Approaches to management of HIT in complex scenarios, including cardiac surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):267-278.