Dấu hiệu nhãn khoa của giảm tiểu cầu do heparin

Những điểm chính cần biết

HIT (Giảm tiểu cầu do Heparin) là phản ứng qua trung gian miễn dịch đối với việc dùng heparin, gây giảm tiểu cầu và trạng thái tăng đông nghịch lý.
Mặc dù số lượng tiểu cầu giảm, nhưng có tới 50% bệnh nhân bị huyết khối.
Các biến chứng nhãn khoa được báo cáo bao gồm tắc mạch máu võng mạc, xuất huyết hốc mắt, bán manh đồng danh, sụp mi và song thị.
Chẩn đoán kết hợp đánh giá lâm sàng với thang điểm 4T và xét nghiệm anti-PF4 ELISA cùng SRA.
Nguyên tắc điều trị là ngay lập tức ngừng tất cả heparin và chuyển sang thuốc chống đông không phải heparin.
Vì nguy cơ huyết khối vẫn tồn tại sau khi ngừng heparin, việc tiếp tục liệu pháp chống đông thay thế là cần thiết.
Heparin không phân đoạn (UFH) có nguy cơ cao hơn khoảng 10 lần so với heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH).

1. Các dấu hiệu nhãn khoa của giảm tiểu cầu do heparin là gì?

Giảm tiểu cầu do heparin (Heparin-Induced Thrombocytopenia; HIT) là một phản ứng qua trung gian miễn dịch xảy ra khi dùng heparin. Các kháng thể IgG được sản xuất chống lại phức hợp yếu tố tiểu cầu 4 (PF4) và heparin, gây hoạt hóa tiểu cầu. Kết quả là số lượng tiểu cầu giảm một cách nghịch lý trong khi máu trở nên tăng đông.

HIT được phân loại thành type I và type II. HIT type I là giảm tiểu cầu thoáng qua và tự hồi phục. HIT type II là tình trạng qua trung gian kháng thể, kèm theo các biến chứng tắc mạch huyết khối nghiêm trọng. ¹⁾

Dịch tễ học

Giảm tiểu cầu gặp ở 95% bệnh nhân HIT.
Huyết khối xảy ra ở tới 50% bệnh nhân.
Tỷ lệ mắc ở bệnh nhân dùng UFH cao gấp khoảng 10 lần so với bệnh nhân dùng LMWH.
Tỷ lệ mắc bệnh ở tất cả bệnh nhân dùng UFH lên tới 5%, tỷ lệ tử vong lên tới 10%. ²⁾
Tỷ lệ mắc sau phẫu thuật tim là 0,1–3%, cao hơn so với dân số chung (0,1–0,3%). ¹⁾
Biến cố thuyên tắc huyết khối xảy ra ở 29,1% trường hợp HIT sau phẫu thuật tim, tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật lên tới 21,8%. ³⁾
Nguy cơ cao hơn ở phụ nữ, người cao tuổi và sau phẫu thuật lớn.

Biến chứng nhãn khoa xảy ra khi huyết khối và xuất huyết liên quan đến HIT ảnh hưởng đến hệ thống mạch máu của mắt. Cần xử trí nhãn khoa song song với quản lý toàn thân HIT.

Q HIT xảy ra thường xuyên như thế nào?

Ở bệnh nhân dùng UFH, tỷ lệ mắc lên tới 5%; ở bệnh nhân dùng LMWH, khoảng 1/10 con số đó. Sau phẫu thuật tim, tỷ lệ là 0,1–3%, cao hơn dân số chung, và tỷ lệ tử vong lên tới 10%. ²⁾

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

hình ảnh oct chấm đỏ anh đào do giảm tiểu cầu do heparin

Central retinal artery occlusion following COVID-19 vaccine administration. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022 Feb 18; 26:101430. Figure 1. PMCID: PMC8855623. License: CC BY.

Kết quả lâm sàng và chụp cắt lớp quang học: (A) Soi đáy mắt giãn đồng tử cho thấy hẹp động mạch kèm chấm đỏ anh đào (mũi tên trắng). (B) Chụp cắt lớp quang học cho thấy phù hoàng điểm nặng ở các lớp võng mạc bên trong (mũi tên đỏ). (Để giải thích các tham chiếu màu sắc trong chú thích hình này, độc giả vui lòng tham khảo phiên bản web của bài báo.)

Triệu chứng chủ quan

Triệu chứng mắt khác nhau tùy theo vị trí huyết khối hoặc xuất huyết.

Giảm thị lực cấp tính: Do tắc mạch máu võng mạc. Thường khởi phát đột ngột.
Khiếm khuyết thị trường: Xuất hiện dưới dạng bán manh đồng danh do nhồi máu thùy chẩm.
Sụp mi và song thị: Xảy ra do chèn ép từ huyết khối hoặc xuất huyết trong ổ mắt.
Đau sau hốc mắt (đau phía sau nhãn cầu): Xuất hiện kèm theo tổn thương trong ổ mắt.

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Xuất huyết ổ mắt tự phát: Xảy ra do kết hợp giảm tiểu cầu và tình trạng chống đông máu.
Bán manh cùng bên (Homonymous hemianopia): Xảy ra thứ phát sau nhồi máu thùy chẩm. Là mất cùng một bên thị trường của cả hai mắt.
Sụp mi (Ptosis) và rối loạn vận nhãn (song thị): Do chèn ép trong hốc mắt hoặc tụ máu trong hốc mắt.
Tắc tĩnh mạch võng mạc (Retinal venous occlusion): Huyết khối tĩnh mạch làm tắc tĩnh mạch võng mạc.
Tắc nhánh động mạch võng mạc (Branch retinal artery occlusion): Huyết khối động mạch ảnh hưởng đến động mạch võng mạc.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Nguyên nhân của HIT là phản ứng qua trung gian miễn dịch đối với việc dùng heparin. Các yếu tố nguy cơ chính bao gồm:

Heparin không phân đoạn (UFH): Nguy cơ cao hơn khoảng 10 lần so với LMWH.
Thời gian dùng thuốc: Nguy cơ tăng khi sử dụng kéo dài.
Phẫu thuật tim (sử dụng tuần hoàn ngoài cơ thể): Liều cao UFH trong CPB, giải phóng yếu tố mô và viêm thúc đẩy sản xuất kháng thể HIT. ³⁾ Sau CPB, chuyển đổi huyết thanh PF4/H xảy ra ở tới 50% bệnh nhân, nhưng chỉ 1-2% tiến triển thành HIT lâm sàng. ¹⁾
Nữ giới: Nguy cơ cao hơn nam giới.
Tuổi cao: được công nhận là yếu tố nguy cơ.

Q HIT có thể xảy ra với heparin trọng lượng phân tử thấp không?

HIT cũng có thể xảy ra với LMWH, nhưng tỷ lệ mắc thấp hơn khoảng 1/10 so với UFH. Không thể bỏ qua việc theo dõi tiểu cầu chỉ vì nguy cơ thấp.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

HIT là chẩn đoán loại trừ. Nghi ngờ khi có huyết khối và giảm tiểu cầu từ 5-14 ngày sau khi dùng heparin, sau khi loại trừ các nguyên nhân khác.

Điểm 4T (Đánh giá xác suất lâm sàng)

Điểm 4T là thang điểm xác suất lâm sàng gồm bốn tiêu chí (Giảm tiểu cầu, Thời điểm, Huyết khối, Nguyên nhân khác). Mỗi tiêu chí được chấm 0-2 điểm, tổng điểm phân loại xác suất.

Tổng điểm	Phân loại xác suất
6-8 điểm	Xác suất cao
4–5 điểm	Trung bình
0–3 điểm	Xác suất thấp

Giá trị dự báo dương tính của thang điểm 4T là khoảng 10% đối với điểm trung bình 4 và khoảng 80% đối với điểm cao 8. ⁴⁾

Ở bệnh nhân phẫu thuật tim, số lượng tiểu cầu thường giảm 30–50% sau CPB, và nếu thấy mô hình hai pha (giảm tiểu cầu hai pha) thì được coi là dấu hiệu đặc trưng của HIT. ³⁾¹⁾

Khám chẩn đoán

Xét nghiệm kháng thể kháng PF4/heparin (ELISA kháng PF4) và xét nghiệm giải phóng serotonin (SRA) là các phương pháp xét nghiệm chính.

Xét nghiệm ELISA kháng PF4: Độ nhạy >99% cao, trong khi độ đặc hiệu khoảng 50% thấp. Giá trị dự báo âm tính 98-99%, cắt dịch kính 10-50%. Hữu ích để sàng lọc. ²⁾
Xét nghiệm giải phóng serotonin (SRA): Độ đặc hiệu >95%, cắt dịch kính 89-100%. Độ nhạy dao động 56-100%. Được sử dụng như xét nghiệm xác nhận. ²⁾

Hướng dẫn của ASH khuyến nghị xét nghiệm anti-PF4 ELISA cho bệnh nhân có điểm 4T từ trung bình trở lên, nếu dương tính thì xác nhận bằng SRA. ²⁾

Các trường hợp hiếm gặp có sự khác biệt giữa kết quả anti-PF4 ELISA âm tính và SRA dương tính (16 trong số 8.546 trường hợp, 0,2%) cũng đã được báo cáo. Nếu nghi ngờ lâm sàng mạnh mẽ về HIT, cần chú ý đến sự khác biệt trong kết quả xét nghiệm. ²⁾

Phân loại giai đoạn HIT

Chiến lược quản lý HIT khác nhau tùy theo giai đoạn. ³⁾

HIT cấp tính

Số lượng tiểu cầu: Thấp

Xét nghiệm chức năng (SRA): Dương tính

Xét nghiệm miễn dịch (ELISA): Dương tính

Giai đoạn nguy cơ cao nhất. Ngừng ngay lập tức tất cả heparin và chuyển sang thuốc chống đông không phải heparin.

HIT bán cấp A

Số lượng tiểu cầu: Bình thường hóa

Xét nghiệm chức năng (SRA): Dương tính

Xét nghiệm miễn dịch (ELISA): Dương tính

Số lượng tiểu cầu đã hồi phục nhưng xét nghiệm chức năng dương tính. Phẫu thuật tim nên hoãn lại nếu có thể.

HIT bán cấp B

Số lượng tiểu cầu: Bình thường

Xét nghiệm chức năng (SRA): Âm tính (chuyển âm tính sau trung bình 50 ngày)

Xét nghiệm miễn dịch (ELISA): Dương tính

Tiếp xúc heparin ngắn trong phẫu thuật có nguy cơ thấp. Tiếp tục tránh heparin sau phẫu thuật.

HIT từ xa

Số lượng tiểu cầu: Bình thường

Xét nghiệm chức năng (SRA): Âm tính

Xét nghiệm miễn dịch (ELISA): Âm tính (kháng thể PF4/H biến mất ở trung vị 85 ngày)

Tình trạng có thể dùng heparin trong thời gian ngắn khi tái phơi nhiễm.

Ở bệnh nhân có triệu chứng mắt thứ phát do HIT, cần khai thác bệnh sử kỹ lưỡng và khám thực thể để loại trừ các triệu chứng toàn thân khác.

Q Điểm 4T là gì?

Đây là thang điểm đánh giá xác suất lâm sàng của HIT dựa trên 4 tiêu chí: mức độ giảm tiểu cầu (Thrombocytopenia), thời điểm khởi phát (Timing), sự hiện diện của huyết khối (Thrombosis) và loại trừ các nguyên nhân khác (oTher causes). Tổng điểm từ 0 đến 8, với ≥6 được coi là xác suất cao.

5. Điều trị tiêu chuẩn

Nguyên tắc điều trị

Khi HIT được chẩn đoán hoặc nghi ngờ mạnh, cần thực hiện ngay những điều sau:

Ngừng ngay lập tức tất cả heparin: bao gồm nước muối heparin dùng để tráng và ống thông có phủ heparin.
Bắt đầu dùng thuốc chống đông không phải heparin: vì nguy cơ huyết khối vẫn tồn tại sau khi ngừng heparin, phải sử dụng thuốc thay thế.

Thuốc chống đông máu thay thế

Argatroban

Phân loại: Thuốc ức chế trực tiếp thrombin

Thời gian bán thải: 39–51 phút (chức năng gan bình thường), kéo dài đến 181 phút khi suy gan

Chuyển hóa: Bài tiết qua gan. Có lợi trong trường hợp suy thận.

Bivalirudin

Phân loại: Thuốc ức chế thrombin trực tiếp

Thời gian bán thải: 25 phút (chức năng thận bình thường đến suy thận nhẹ)

Liều PCI: 0,75 mg/kg bolus + 1,75 mg/kg/giờ

Liều CPB: 1 mg/kg bolus + 2,5 mg/kg/giờ (thêm 50 mg vào dung dịch priming) ³⁾

Hướng dẫn ASH 2018 khuyến cáo sử dụng bivalirudin cho PCI. Trong 52 trường hợp sử dụng PCI, tỷ lệ thành công thủ thuật là 98% và chảy máu nặng là 1,9% đã được báo cáo. ³⁾

Quản lý HIT kháng trị

Trong HIT kháng trị, nơi huyết khối tiến triển mặc dù đã dùng thuốc chống đông không phải heparin thích hợp, hãy xem xét những điều sau. ⁵⁾

IVIG liều cao: Liều 2,0–2,5 g/kg, dùng trung bình trong 3 ngày. Có thể ức chế sự hoạt hóa tiểu cầu qua trung gian kháng thể HIT. Cải thiện tiểu cầu trong vòng 3 ngày đã được báo cáo trong một loạt ca nhỏ gồm 3 trường hợp.
TPE (Trao đổi huyết tương điều trị): Được xem xét nếu không đáp ứng với IVIG. Chưa có phác đồ chuẩn, và một tổng quan hệ thống (30 ca) báo cáo trung bình 4 lần với thể tích trao đổi huyết tương 1,3 PV. ⁵⁾
Rituximab: Được coi là liệu pháp cứu vãn.

Quản lý trong phẫu thuật tim

Nếu bệnh nhân HIT cấp tính/bán cấp loại A cần phẫu thuật tim, hãy xem xét ba lựa chọn sau. ³⁾

Hoãn phẫu thuật cho đến khi các xét nghiệm chức năng âm tính (nếu có thể)
Chống đông trong mổ bằng bivalirudin
Dùng lại heparin sau TPE, hoặc dùng lại heparin kết hợp với thuốc chống kết tập tiểu cầu mạnh (iloprost, cangrelor, tirofiban)

Xử trí biến chứng nhãn khoa

Tắc mạch máu võng mạc và xuất huyết hốc mắt được xử trí nhãn khoa song song với quản lý toàn thân HIT.

Q Nếu được chẩn đoán HIT, dùng thuốc gì thay thế heparin?

Chuyển sang dùng thuốc ức chế thrombin trực tiếp như argatroban hoặc bivalirudin. Cả hai đều ức chế thrombin trực tiếp theo cơ chế khác với heparin, do đó không bị ảnh hưởng bởi kháng thể HIT. Việc lựa chọn thuốc phụ thuộc vào chức năng gan, chức năng thận và tình trạng lâm sàng.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế phát bệnh chi tiết

Sự phát triển của HIT tiến triển qua các giai đoạn sau.

Bước 1: Hình thành phức hợp và sản xuất kháng thể

PF4 (yếu tố tiểu cầu 4) là một chemokine mang điện tích dương có nguồn gốc từ megakaryocyte, được lưu trữ trong các hạt alpha của tiểu cầu. PF4 tạo phức hợp với heparan sulfate mang điện tích âm (GAG trên bề mặt nội mô) hoặc LPS (màng ngoài của vi khuẩn Gram âm). Các phức hợp này hoạt động như “tín hiệu nguy hiểm”, cho phép sản xuất nhanh kháng thể IgG.

Bước 2: Hình thành phức hợp PF4-heparin

Việc dùng heparin dẫn đến hình thành phức hợp PF4-heparin. Do heparin có cấu trúc phân tử tương tự LPS và heparan sulfate, IgG có sẵn sẽ gắn kết.

Bước 3: Hoạt hóa tiểu cầu và tăng đông máu

Phức hợp IgG-PF4-heparin gắn kết với thụ thể FcγRII (FcγRIIa) trên tiểu cầu, kích hoạt tiểu cầu. Con đường nội sinh của dòng thác đông máu được khởi động, dẫn đến huyết khối lan rộng và giảm tiểu cầu do tiêu thụ tiểu cầu đồng thời. Đây là bản chất của cơ chế bệnh sinh “nghịch lý” của HIT.

Kháng nguyên Đặc biệt và HIT Kháng trị

Ngoài PF4 thông thường, kháng thể nhắm vào IL-8, protamine và NAP-2 được phát hiện trong dưới 1% các trường hợp được xét nghiệm HIT. ²⁾ Ngoài ra, kháng thể anti-PF4 kích hoạt tiểu cầu khi không có heparin (kháng thể HIT không phụ thuộc heparin) có thể tham gia vào cơ chế bệnh sinh của HIT kháng trị và HIT tự miễn. ⁵⁾

Động thái Kháng thể Sau Phẫu thuật Tim

Sau CPB, chuyển đổi huyết thanh kháng thể PF4/H xảy ra ở tới 50% bệnh nhân, nhưng chỉ 1-2% tiến triển thành HIT lâm sàng. ¹⁾ Việc dùng UFH liều cao trong CPB, giải phóng yếu tố mô và viêm được cho là thúc đẩy sản xuất kháng thể HIT. ³⁾

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Kháng thể biến đổi Fc (Fc-Modified KKO)

Chế phẩm kháng thể đơn dòng chuột IgG2b kháng PF4/H KKO đã được khử glycosyl. Ức chế hoạt hóa tiểu cầu và hoạt hóa bổ thể bằng cách ngăn chặn liên kết qua trung gian FcγRIIa.

Trên mô hình chuột, đã được báo cáo cải thiện giảm tiểu cầu và giảm kích thước huyết khối.⁵⁾ Giai đoạn này cần được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai.

Chiến lược tái sử dụng heparin với cangrelor

Chiến lược tái sử dụng heparin trong CPB bằng thuốc ức chế P2Y12, cangrelor, đang được nghiên cứu.

Trong một loạt 10 ca, liều được điều chỉnh bằng VerifyNow P2Y12 PRU và không có biến chứng huyết khối nào được báo cáo.⁵⁾ Chưa có phác đồ chuẩn nào được thiết lập.

Thiết lập quy trình tối ưu cho TPE

Mặc dù hiệu quả của TPE đã được công nhận, nhưng một quy trình thống nhất vẫn chưa được thiết lập.

Một đánh giá hệ thống (30 ca) báo cáo trung bình 4 lần TPE và thể tích trao đổi huyết tương 1,3 PV, nhưng mức độ bằng chứng thấp, cần các nghiên cứu tiến cứu trong tương lai. ⁵⁾

8. Tài liệu tham khảo

Tugulan C, Chang DD, Bates MJ. Heparin-Induced Thrombocytopenia After Mitral Valve Replacement. Ochsner J. 2021;21(1):100-104.
Attah A, Peterson C, Jacobs M, et al. Anti-PF4 ELISA-Negative, SRA-Positive Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Rep. 2024;16(1):90-97.
Pishko AM, Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiovascular surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):478-485.
Mele M, Iacoviello M, Casavecchia G, et al. Coronary thrombosis due to heparin-induced thrombocytopenia after percutaneous coronary intervention. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04291.
Adeoye O, Zheng G, Onwuemene OA. Approaches to management of HIT in complex scenarios, including cardiac surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):267-278.