Офтальмологические признаки гепарин-индуцированной тромбоцитопении

Ключевые моменты с первого взгляда

ГИТ (гепарин-индуцированная тромбоцитопения) — это иммуноопосредованная реакция на введение гепарина, приводящая к тромбоцитопении и парадоксальному гиперкоагуляционному состоянию.
Несмотря на снижение количества тромбоцитов, тромбоз возникает у 50% пациентов.
Сообщается о таких офтальмологических осложнениях, как окклюзия сосудов сетчатки, орбитальное кровоизлияние, гомонимная гемианопсия, птоз и диплопия.
Диагноз ставится на основе клинической оценки по шкале 4T и лабораторных тестов: анти-PF4 ИФА и SRA.
Принцип лечения — немедленная отмена всех гепаринов и переход на антикоагулянт негепаринового ряда.
Поскольку риск тромбоза сохраняется после отмены гепарина, необходимо продолжение альтернативной антикоагулянтной терапии.
Нефракционированный гепарин (НФГ) примерно в 10 раз более рискован, чем низкомолекулярный гепарин (НМГ).

1. Каковы офтальмологические признаки гепарин-индуцированной тромбоцитопении?

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT) — это иммуноопосредованная реакция на введение гепарина. Вырабатываются антитела IgG к комплексу тромбоцитарного фактора 4 (PF4) с гепарином, что приводит к активации тромбоцитов. В результате парадоксальным образом количество тромбоцитов снижается, а кровь переходит в состояние гиперкоагуляции.

HIT подразделяется на типы I и II. HIT I типа — транзиторная тромбоцитопения, проходящая самостоятельно. HIT II типа — антитело-опосредованное тяжелое состояние с тромбоэмболическими осложнениями. ¹⁾

Эпидемиология

Тромбоцитопения наблюдается у 95% пациентов с HIT.
Тромбоз возникает у 50% пациентов.
Заболеваемость у пациентов, получающих НФГ, примерно в 10 раз выше, чем у получающих НМГ.
Заболеваемость среди всех пациентов, получающих НФГ, достигает 5%, а летальность — до 10%. ²⁾
Заболеваемость после кардиохирургических операций составляет 0,1–3%, что выше, чем в общей популяции (0,1–0,3%). ¹⁾
После кардиохирургических операций у 29,1% пациентов с развившейся ГИТ возникают тромбоэмболические события, а послеоперационная летальность достигает 21,8%. ³⁾
Женщины, пожилые люди и пациенты после крупных операций имеют высокий риск.

Офтальмологические осложнения возникают, когда тромбоз или кровотечение, связанные с ГИТ, распространяются на сосудистую систему глаза. Необходимо офтальмологическое лечение параллельно с системным ведением ГИТ.

Q Как часто возникает ГИТ?

У пациентов, получающих НФГ, частота развития составляет до 5%, у пациентов, получающих НМГ, примерно в 10 раз ниже. После кардиохирургических операций частота составляет 0,1–3%, что выше, чем в общей популяции, а летальность достигает 10%. ²⁾

2. Основные симптомы и клинические признаки

гепарин-индуцированная тромбоцитопения вишнево-красное пятно окт

Central retinal artery occlusion following COVID-19 vaccine administration. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022 Feb 18; 26:101430. Figure 1. PMCID: PMC8855623. License: CC BY.

Клинические данные и данные оптической когерентной томографии: (A) Офтальмоскопия глазного дна с расширенным зрачком показала наличие артериального сужения с вишнево-красным пятном (белая стрелка). (B) Оптическая когерентная томография показала выраженный макулярный отек внутренних слоев сетчатки (красные стрелки). (Для интерпретации ссылок на цвет в этой подписи к рисунку читатель отсылается к веб-версии данной статьи.)

Субъективные симптомы

Глазные симптомы различаются в зависимости от локализации тромбоза или кровоизлияния.

Острое снижение зрения: вследствие окклюзии сосудов сетчатки. Часто возникает внезапно.
Дефект поля зрения: проявляется как гомонимная гемианопсия вследствие инфаркта затылочной доли.
Птоз и диплопия: возникают как симптомы сдавления из-за тромбоза или кровоизлияния в глазнице.
Ретроорбитальная боль (боль за глазом): появляется при поражении глазницы.

Клинические признаки (обнаруживаемые врачом при осмотре)

Спонтанное орбитальное кровоизлияние: возникает при сочетании тромбоцитопении и антикоагулянтного состояния.
Гомонимная гемианопсия: следствие инфаркта затылочной доли. Выпадение одноимённых половин полей зрения обоих глаз.
Птоз и нарушения подвижности глаз (диплопия): вследствие орбитальной компрессии или орбитальной гематомы.
Окклюзия вены сетчатки: венозный тромб блокирует вену сетчатки.
Окклюзия ветви артерии сетчатки: артериальный тромб распространяется на артерию сетчатки.

3. Причины и факторы риска

Причиной ГИТ является иммуноопосредованная реакция на введение гепарина. Основные факторы риска перечислены ниже.

Нефракционированный гепарин (НФГ) : риск примерно в 10 раз выше, чем у НМГ.
Продолжительность приема : риск возрастает при длительном использовании.
Кардиохирургия (с использованием искусственного кровообращения) : Высокие дозы UFH, высвобождение тканевого фактора и воспаление во время ИК способствуют выработке антител к HIT. ³⁾ После ИК у 50% пациентов происходит сероконверсия антител PF4/H, но только у 1–2% развивается клиническая HIT. ¹⁾
Женщины : более высокий риск, чем у мужчин.
Пожилой возраст : признан фактором риска.

Q Может ли низкомолекулярный гепарин вызвать ГИТ?

НМГ также может вызывать ГИТ, но частота примерно в 10 раз ниже, чем у НФГ. Низкий риск не позволяет отказаться от мониторинга тромбоцитов.

4. Диагностика и методы обследования

HIT является диагнозом исключения. Его подозревают при тромбозе и тромбоцитопении, возникающих через 5–14 дней после введения гепарина, после исключения других причин.

Оценка 4T (клиническая оценка вероятности)

Оценка 4T — это клиническая шкала вероятности, основанная на четырех критериях (тромбоцитопения, время, тромбоз, другие причины). Каждый критерий оценивается от 0 до 2 баллов, общая сумма классифицирует вероятность.

Общий балл	Классификация вероятности
6–8 баллов	Высокая вероятность
4–5 баллов	Умеренная
0–3 балла	Низкая вероятность

Положительная прогностическая ценность шкалы 4T составляет около 10% при умеренном балле 4 и около 80% при высоком балле 8. ⁴⁾

У пациентов после кардиохирургических операций снижение числа тромбоцитов на 30–50% после ИК является нормой, а дополнительное двухфазное снижение (бифазная тромбоцитопения) считается характерным признаком ГИТ. ³⁾¹⁾

Лабораторная диагностика

Основными методами исследования являются определение антител к PF4/гепарину (анти-PF4 ИФА) и тест высвобождения серотонина (ТВС).

Анти-PF4 ИФА: чувствительность >99% высокая, специфичность около 50% низкая. ОПР 98–99%, витрэктомия 10–50%. Полезен для скрининга. ²⁾
Тест высвобождения серотонина (ТВС): специфичность >95%, витрэктомия 89–100%. Чувствительность варьирует от 56 до 100%. Используется как подтверждающий тест. ²⁾

Рекомендации ASH предлагают проводить анти-PF4 ИФА пациентам с умеренным или высоким баллом по шкале 4T, а при положительном результате подтверждать с помощью ТВС. ²⁾

Сообщалось о редких случаях расхождения (анти-PF4 ИФА отрицательный, ТВС положительный) (16 из 8546 случаев, 0,2%), и при сильном клиническом подозрении на ГИТ необходимо обращать внимание на расхождения в тестах. ²⁾

Фазовая классификация ГИТ

Тактика ведения ГИТ зависит от фазы. ³⁾

Острая ГИТ

Количество тромбоцитов : снижено

Функциональный тест (SRA) : положительный

Иммуноферментный анализ (ELISA) : положительный

Период самого высокого риска. Немедленно прекратить введение любого гепарина и перейти на антикоагулянт негепаринового ряда.

Подострая ГИТ A

Количество тромбоцитов : нормализовано

Функциональный тест (SRA) : положительный

Иммуноферментный анализ (ELISA) : положительный

Количество тромбоцитов восстановилось, но функциональный тест положительный. Операцию на сердце по возможности отложить.

Подострый HIT B

Количество тромбоцитов: норма

Функциональный тест (SRA): отрицательный (медиана негативации 50 дней)

Иммуноферментный анализ (ELISA): положительный

Кратковременное интраоперационное воздействие гепарина связано с низким риском. После операции продолжайте избегать гепарина.

Отдаленный HIT

Количество тромбоцитов: норма

Функциональный тест (SRA): отрицательный

Иммуноферментный анализ (ELISA): отрицательный (антитела к PF4/H исчезают в среднем через 85 дней)

Состояние, при котором возможно кратковременное введение гепарина при повторном воздействии.

У пациентов с глазными симптомами, вторичными по отношению к ГИТ, следует провести тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование для выявления других системных симптомов.

Q Что такое шкала 4T?

Это шкала, оценивающая клиническую вероятность ГИТ по четырем критериям: степень тромбоцитопении, время возникновения, наличие или отсутствие тромбоза и исключение других причин. Общий балл от 0 до 8, при этом 6 и более баллов считаются высокой вероятностью.

5. Стандартное лечение

Принципы лечения

При диагностировании или сильном подозрении на ГИТ необходимо немедленно выполнить следующее.

Немедленная отмена всех гепаринов: включая гепаринизированный физиологический раствор для промывания и катетеры с гепариновым покрытием.
Начало приема антикоагулянта, не содержащего гепарин: поскольку риск тромбоза сохраняется и после отмены гепарина, обязательно использование альтернативного препарата.

Альтернативные антикоагулянты

Аргатробан

Классификация : Прямой ингибитор тромбина

Период полувыведения : 39–51 минута (нормальная функция печени), при нарушении функции печени удлиняется до 181 минуты

Метаболизм : Печеночный путь выведения. Преимущество при почечной недостаточности.

Бивалирудин

Классификация : Прямой ингибитор тромбина

Период полувыведения : 25 минут (нормальная или легкая почечная недостаточность)

Доза для ЧКВ : 0,75 мг/кг болюсно + 1,75 мг/кг/ч

Доза для ИК : 1 мг/кг болюсно + 2,5 мг/кг/ч (добавить 50 мг в праймирующий раствор) ³⁾

Рекомендации ASH 2018 рекомендуют бивалирудин для ЧКВ. При использовании в 52 случаях ЧКВ сообщалось о 98% успехе процедуры и 1,9% серьезных кровотечений. ³⁾

Ведение рефрактерной ГИТ

При рефрактерной ГИТ с прогрессированием тромбоза, несмотря на адекватную антикоагуляцию негепариновыми препаратами, рассмотрите следующее. ⁵⁾

Высокие дозы ВВИГ : доза 2,0–2,5 г/кг, вводится в среднем за 3 дня. Может подавлять активацию тромбоцитов, вызванную антителами к ГИТ. В небольшой серии из 3 случаев сообщалось об улучшении числа тромбоцитов в течение 3 дней.
ТПО (терапевтический плазмаферез) : рассматривается при отсутствии ответа на ВВИГ. Установленного протокола пока нет; систематический обзор (30 случаев) сообщил о среднем количестве 4 сеансов с объемом плазмафереза 1,3 ОЦП. ⁵⁾
Ритуксимаб : рассматривается как терапия спасения.

Ведение при кардиохирургических операциях

Если пациенту с острой/подострой ГИТ A требуется кардиохирургическая операция, рассмотрите следующие 3 варианта. ³⁾

Отложить операцию до отрицательных функциональных тестов (если возможно)
Интраоперационная антикоагуляция бивалирудином
Повторное введение гепарина после ТПЭ или повторное введение гепарина на фоне мощных антиагрегантов (илопрост, кангрелор, тирофибан)

Лечение офтальмологических осложнений

Окклюзия сосудов сетчатки и орбитальное кровоизлияние лечатся офтальмологически параллельно с системным лечением ГИТ.

Противопоказание к переходу на варфарин: В острой фазе ГИТ применение одного варфарина сопряжено с риском некроза кожи. Продолжайте прием негепаринового антикоагулянта до восстановления числа тромбоцитов.
Принципиальное избегание переливания тромбоцитов : переливание тромбоцитов может повысить риск артериального тромбоза (ОШ 3,4). ⁵⁾
Риск тромбоза сохраняется после отмены гепарина : необходимо правильное продолжение приема альтернативных антикоагулянтов.

Q Что используется вместо гепарина при диагностике ГИТ?

Перейти на прямой ингибитор тромбина, такой как аргатробан или бивалирудин. Оба препарата ингибируют тромбин напрямую по механизму, отличному от гепарина, и поэтому не подвержены влиянию антител HIT. Выбор препарата зависит от функции печени, почек и клинической ситуации.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Развитие HIT происходит в следующие этапы.

Шаг 1: Образование комплекса и выработка антител

PF4 (тромбоцитарный фактор 4) — положительно заряженный хемокин, происходящий из мегакариоцитов и хранящийся в альфа-гранулах тромбоцитов. PF4 образует комплексы с отрицательно заряженным гепарансульфатом (GAG на поверхности сосудистого эндотелия) и ЛПС (наружная мембрана грамотрицательных бактерий). Эти комплексы действуют как «сигналы опасности», обеспечивая быструю выработку антител IgG.

Шаг 2: Образование комплекса PF4-гепарин

Введение гепарина приводит к образованию комплексов PF4-гепарин. Поскольку гепарин имеет молекулярную структуру, сходную с ЛПС и гепарансульфатом, существующие IgG связываются с ним.

Шаг 3: Активация тромбоцитов и гиперкоагуляция

Комплекс IgG-PF4-гепарин связывается с рецептором FcγRII (FcγRIIa) на тромбоцитах, активируя их. Запускается внутренний путь каскада свертывания, что одновременно приводит к обширному тромбозу и тромбоцитопении из-за потребления тромбоцитов. В этом заключается суть «парадоксального» патогенеза ГИТ.

Специальные антигены и рефрактерная ГИТ

Помимо обычного PF4, антитела, нацеленные на IL-8, протамин и NAP-2, обнаруживаются менее чем в 1% случаев обследования на ГИТ. ²⁾ Кроме того, анти-PF4 антитела, активирующие тромбоциты даже в отсутствие гепарина (гепарин-независимые антитела ГИТ), могут участвовать в патогенезе рефрактерной ГИТ и аутоиммунной ГИТ. ⁵⁾

Динамика антител после кардиохирургии

После ИК у 50% пациентов происходит сероконверсия антител PF4/H, но только у 1–2% развивается клиническая ГИТ. ¹⁾ Высокие дозы НФГ во время ИК, высвобождение тканевого фактора и воспаление, как полагают, способствуют выработке антител ГИТ. ³⁾

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчёты на стадии исследований)

Антитело с модифицированным Fc (Fc-Modified KKO)

Это дегликозилированный препарат мышиного моноклонального антитела IgG2b типа анти-PF4/H KKO. Блокируя опосредованное FcγRIIa связывание, он подавляет активацию тромбоцитов и активацию комплемента.

На мышиных моделях было показано улучшение тромбоцитопении и уменьшение размера тромба. ⁵⁾ Данный этап требует оценки в будущих клинических испытаниях.

Стратегия повторного введения гепарина с использованием кангрелора

Рассматривается стратегия повторного введения гепарина во время ИК с использованием ингибитора P2Y12 кангрелора.

В серии из 10 случаев доза корректировалась с помощью VerifyNow P2Y12 PRU, и тромботических осложнений не сообщалось.⁵⁾ Установленный протокол еще не разработан.

Установление оптимального протокола ТПЭ

Хотя эффективность ТПЭ признана, единый протокол не установлен.

Систематический обзор (30 случаев) сообщает о среднем количестве 4 сеансов ТПЭ с объемом плазмаобмена 1,3 PV, но уровень доказательств низок, и необходимы будущие проспективные исследования. ⁵⁾

8. Список литературы

Tugulan C, Chang DD, Bates MJ. Heparin-Induced Thrombocytopenia After Mitral Valve Replacement. Ochsner J. 2021;21(1):100-104.
Attah A, Peterson C, Jacobs M, et al. Anti-PF4 ELISA-Negative, SRA-Positive Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Rep. 2024;16(1):90-97.
Pishko AM, Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiovascular surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):478-485.
Mele M, Iacoviello M, Casavecchia G, et al. Coronary thrombosis due to heparin-induced thrombocytopenia after percutaneous coronary intervention. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04291.
Adeoye O, Zheng G, Onwuemene OA. Approaches to management of HIT in complex scenarios, including cardiac surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):267-278.