Sinais Oftalmológicos da Trombocitopenia Induzida por Heparina

Pontos-chave de relance

HIT (Trombocitopenia Induzida por Heparina) é uma reação imunomediada à administração de heparina, resultando em trombocitopenia e um estado de hipercoagulabilidade paradoxal.
Apesar da contagem de plaquetas estar diminuída, até 50% dos pacientes desenvolvem trombose.
Complicações oftalmológicas relatadas incluem oclusão vascular retiniana, hemorragia orbitária, hemianopsia homônima, ptose e diplopia.
O diagnóstico combina avaliação clínica com o escore 4T e exames de anti-PF4 ELISA e SRA.
O princípio do tratamento é a suspensão imediata de toda heparina e a troca para anticoagulantes não heparínicos.
Como o risco trombótico persiste após a suspensão da heparina, a continuação da terapia anticoagulante alternativa é essencial.
A heparina não fracionada (HNF) apresenta risco aproximadamente 10 vezes maior em comparação à heparina de baixo peso molecular (HBPM).

1. Quais são os sinais oftalmológicos da trombocitopenia induzida por heparina?

A trombocitopenia induzida por heparina (Heparin-Induced Thrombocytopenia; HIT) é uma reação imune mediada que ocorre após a administração de heparina. Anticorpos IgG são produzidos contra o complexo do fator plaquetário 4 (PF4) e heparina, levando à ativação plaquetária. Como resultado, o número de plaquetas diminui paradoxalmente enquanto o sangue se torna hipercoagulável.

A HIT é classificada em tipo I e II. HIT tipo I é uma trombocitopenia transitória que se resolve espontaneamente. HIT tipo II é uma condição mediada por anticorpos, acompanhada de complicações tromboembólicas graves. ¹⁾

Epidemiologia

A trombocitopenia é observada em 95% dos pacientes com HIT.
A trombose ocorre em até 50% dos pacientes.
A incidência em pacientes que recebem UFH é cerca de 10 vezes maior do que naqueles que recebem LMWH.
A incidência em todos os pacientes tratados com UFH chega a 5%, e a taxa de mortalidade atinge 10%. ²⁾
A incidência após cirurgia cardíaca é de 0,1 a 3%, maior do que na população geral (0,1 a 0,3%). ¹⁾
Eventos tromboembólicos ocorrem em 29,1% dos casos de HIT pós-cirurgia cardíaca, com mortalidade pós-operatória de 21,8%. ³⁾
O risco é maior em mulheres, idosos e após cirurgias de grande porte.

As complicações oftalmológicas ocorrem quando trombose e sangramento associados à HIT afetam os vasos sanguíneos oculares. O manejo oftalmológico é necessário em paralelo ao tratamento sistêmico da HIT.

Q Com que frequência ocorre a HIT?

Em pacientes tratados com UFH, a incidência é de até 5%; com LMWH, cerca de um décimo disso. Após cirurgia cardíaca, a incidência é de 0,1 a 3%, maior que na população geral, e a taxa de mortalidade chega a 10%. ²⁾

2. Principais sintomas e achados clínicos

trombocitopenia induzida por heparina cherry red spot oct

Central retinal artery occlusion following COVID-19 vaccine administration. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022 Feb 18; 26:101430. Figure 1. PMCID: PMC8855623. License: CC BY.

Achados clínicos e de tomografia de coerência óptica: (A) A fundoscopia com dilatação mostrou estreitamento arterial com mancha vermelha cereja (seta branca). (B) A tomografia de coerência óptica mostrou edema macular grave das camadas internas da retina (setas vermelhas). (Para interpretação das referências a cores nesta legenda de figura, o leitor deve consultar a versão web deste artigo.)

Sintomas subjetivos

Os sintomas oculares variam conforme o local da trombose ou hemorragia.

Diminuição aguda da visão: Devido à oclusão vascular retiniana. Geralmente de início súbito.
Defeito de campo visual: Aparece como hemianopsia homônima secundária a infarto do lobo occipital.
Ptose e diplopia: Ocorrem como sintomas compressivos devido a trombo ou hemorragia intraorbital.
Dor retroorbitária (dor atrás do olho): Surge associada a lesões intraorbitais.

Achados clínicos (achados confirmados pelo médico ao exame)

Hemorragia orbitária espontânea: Ocorre pela combinação de trombocitopenia e estado de anticoagulação.
Hemianopsia homônima (Homonymous hemianopia): Ocorre secundariamente ao infarto do lobo occipital. É a perda do mesmo lado do campo visual em ambos os olhos.
Ptose e distúrbio da motilidade ocular (diplopia): Devido à compressão intraorbital ou hematoma intraorbital.
Oclusão da veia retiniana (Retinal venous occlusion): Trombo venoso oclui a veia retiniana.
Oclusão de ramo da artéria retiniana (Branch retinal artery occlusion): Trombo arterial atinge a artéria retiniana.

3. Causas e Fatores de Risco

A causa da HIT é uma reação imune mediada pela administração de heparina. Os principais fatores de risco são:

Heparina não fracionada (UFH): Risco cerca de 10 vezes maior em comparação com HBPM.
Duração da administração: O risco aumenta com o uso prolongado.
Cirurgia cardíaca (uso de circulação extracorpórea): Altas doses de UFH durante CEC, liberação de fator tecidual e inflamação promovem a produção de anticorpos HIT. ³⁾ Após CEC, a soroconversão de PF4/H ocorre em até 50% dos pacientes, mas apenas 1-2% desenvolvem HIT clínica. ¹⁾
Sexo feminino: Risco maior que o masculino.
Idade avançada: reconhecido como fator de risco.

Q A HIT pode ocorrer com heparina de baixo peso molecular?

A HIT também pode ocorrer com HBPM, mas a incidência é cerca de 1/10 em comparação com a HNF. O monitoramento de plaquetas não pode ser omitido apenas porque o risco é baixo.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

A HIT é um diagnóstico de exclusão. Suspeita-se quando há trombose e trombocitopenia 5-14 dias após a administração de heparina, após exclusão de outras causas.

Escore 4T (Avaliação de Probabilidade Clínica)

O escore 4T é um escore de probabilidade clínica composto por quatro critérios (Trombocitopenia, Tempo, Trombose, outras causas). Cada critério é pontuado de 0 a 2, e a pontuação total classifica a probabilidade.

Pontuação Total	Classificação de Probabilidade
6-8 pontos	Alta Probabilidade
4–5 pontos	Moderado
0–3 pontos	Baixa probabilidade

O valor preditivo positivo do escore 4T é de aproximadamente 10% para escore moderado de 4 pontos e cerca de 80% para escore alto de 8 pontos. ⁴⁾

Em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca, a contagem de plaquetas geralmente diminui 30–50% após a CPB, e se um padrão bifásico (queda bifásica de plaquetas) for observado, é considerado um achado característico de HIT. ³⁾¹⁾

Exame Diagnóstico

O anticorpo anti-PF4/heparina (ELISA anti-PF4) e o teste de liberação de serotonina (SRA) são os principais métodos de diagnóstico.

ELISA anti-PF4: Sensibilidade >99% alta, enquanto a especificidade é baixa, cerca de 50%. VPN 98-99%, vitrectomia 10-50%. Útil para triagem. ²⁾
Teste de liberação de serotonina (SRA): Especificidade >95%, vitrectomia 89-100%. Sensibilidade varia de 56-100%. Usado como teste confirmatório. ²⁾

As diretrizes da ASH recomendam o anti-PF4 ELISA para pacientes com escore 4T moderado ou superior e, se positivo, confirmar com SRA. ²⁾

Casos raros de divergência com anti-PF4 ELISA negativo e SRA positivo (16 em 8.546 casos, 0,2%) também foram relatados. Se houver forte suspeita clínica de HIT, é necessário estar atento à divergência nos exames. ²⁾

Classificação das Fases da HIT

A estratégia de manejo da HIT difere conforme a fase. ³⁾

HIT Aguda

Contagem de plaquetas: Baixa

Teste funcional (SRA): Positivo

Imunoensaio (ELISA): Positivo

Período de maior risco. Interrompa imediatamente toda heparina e mude para anticoagulante não heparínico.

HIT Subaguda A

Contagem de plaquetas: Normalizada

Teste funcional (SRA): Positivo

Imunoensaio (ELISA): Positivo

A contagem de plaquetas está recuperada, mas o teste funcional é positivo. A cirurgia cardíaca deve ser adiada se possível.

HIT Subagudo B

Contagem de plaquetas: Normal

Teste funcional (SRA): Negativo (torna-se negativo em mediana de 50 dias)

Imunoensaio (ELISA): Positivo

Exposição intraoperatória curta à heparina é de baixo risco. Continuar evitando heparina no pós-operatório.

HIT Remoto

Contagem de plaquetas: Normal

Teste funcional (SRA): Negativo

Imunoensaio (ELISA): Negativo (anticorpos PF4/H desaparecem em mediana de 85 dias)

Estado em que a administração de heparina de curta duração é possível durante a reexposição.

Em pacientes com sintomas oculares secundários à HIT, deve-se realizar uma anamnese completa e exame físico minucioso para verificar a ausência de outros sintomas sistêmicos.

Q O que é o escore 4T?

É um escore que avalia a probabilidade clínica de HIT com base em 4 critérios: grau de trombocitopenia (Thrombocytopenia), momento de início (Timing), presença de trombose (Thrombosis) e exclusão de outras causas (oTher causes). Pontuação total de 0 a 8, sendo ≥6 considerado alta probabilidade.

5. Tratamento Padrão

Princípios do Tratamento

Quando HIT é diagnosticada ou fortemente suspeita, realize imediatamente o seguinte:

Interrupção imediata de toda heparina: incluindo solução salina heparinizada para flush e cateteres revestidos com heparina.
Início de anticoagulante não heparínico: como o risco de trombose persiste após a suspensão da heparina, um medicamento alternativo deve ser usado.

Anticoagulantes Alternativos

Argatrobana

Classificação: Inibidor direto da trombina

Meia-vida: 39–51 minutos (função hepática normal), prolongada para até 181 minutos em disfunção hepática

Metabolismo: Excreção hepática. Vantajoso em casos de insuficiência renal.

Bivalirrudina

Classificação: Inibidor direto da trombina

Meia-vida: 25 minutos (função renal normal a comprometimento leve)

Dose para ICP: 0,75 mg/kg em bolus + 1,75 mg/kg/h

Dose de CPB: 1 mg/kg em bolus + 2,5 mg/kg/h (adicione 50 mg ao líquido de priming) ³⁾

A diretriz ASH 2018 recomenda bivalirrudina para ICP. Em 52 casos de uso em ICP, foram relatados taxa de sucesso do procedimento de 98% e sangramento maior de 1,9%. ³⁾

Manejo da HIT refratária

Na HIT refratária em que o trombo progride apesar da anticoagulação não heparínica adequada, considere o seguinte. ⁵⁾

IVIG em altas doses: Dose de 2,0–2,5 g/kg, administrada em média por 3 dias. Pode suprimir a ativação plaquetária mediada por anticorpos HIT. Melhora plaquetária em 3 dias foi relatada em uma pequena série de 3 casos.
TPE (Troca Plasmática Terapêutica): Considerada se não houver resposta à IVIG. Ainda não há protocolo estabelecido, e uma revisão sistemática (30 casos) relatou média de 4 sessões com volume de troca plasmática de 1,3 PV. ⁵⁾
Rituximabe: Posicionado como terapia de resgate.

Manejo durante cirurgia cardíaca

Se um paciente com HIT aguda/subaguda tipo A necessitar de cirurgia cardíaca, considere as três opções a seguir. ³⁾

Adiar a cirurgia até que os testes funcionais se tornem negativos (se possível)
Anticoagulação intraoperatória com bivalirrudina
Readministração de heparina após TPE, ou readministração de heparina com antiplaquetários potentes (iloprosta, cangrelor, tirofibana)

Manejo das complicações oftálmicas

A oclusão vascular retiniana e a hemorragia orbitária são tratadas oftalmologicamente em paralelo com o manejo sistêmico da HIT.

Q Se diagnosticado com HIT, o que é usado no lugar da heparina?

Mudar para inibidores diretos da trombina, como argatroban ou bivalirrudina. Ambos inibem a trombina diretamente por mecanismo diferente da heparina, portanto não são afetados pelos anticorpos da HIT. A escolha do medicamento depende da função hepática, função renal e condição clínica.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

O desenvolvimento da HIT progride através das seguintes etapas.

Etapa 1: Formação de complexo e produção de anticorpos

O PF4 (fator plaquetário 4) é uma quimiocina com carga positiva derivada de megacariócitos, armazenada nos grânulos alfa das plaquetas. O PF4 forma complexos com heparan sulfato com carga negativa (GAG na superfície endotelial) ou LPS (membrana externa de bactérias Gram-negativas). Esses complexos funcionam como “sinais de perigo”, permitindo a rápida produção de anticorpos IgG.

Etapa 2: Formação do complexo PF4-heparina

A administração de heparina leva à formação do complexo PF4-heparina. Como a heparina tem estrutura molecular semelhante ao LPS e ao heparan sulfato, a IgG pré-existente se liga.

Etapa 3: Ativação plaquetária e hipercoagulabilidade

O complexo IgG-PF4-heparina liga-se ao receptor FcγRII (FcγRIIa) nas plaquetas, ativando-as. A via intrínseca da cascata de coagulação é iniciada, resultando em trombose generalizada e trombocitopenia por consumo de plaquetas simultaneamente. Esta é a essência da patologia “paradoxal” da HIT.

Antígenos Especiais e HIT Refratária

Além do PF4 usual, anticorpos direcionados à IL-8, protamina e NAP-2 são detectados em menos de 1% dos casos investigados para HIT. ²⁾ Além disso, anticorpos anti-PF4 que ativam plaquetas na ausência de heparina (anticorpos HIT independentes de heparina) podem estar envolvidos na patogênese da HIT refratária e HIT autoimune. ⁵⁾

Dinâmica de Anticorpos Após Cirurgia Cardíaca

Após a circulação extracorpórea (CEC), a soroconversão de anticorpos PF4/H ocorre em até 50% dos pacientes, mas apenas 1-2% desenvolvem HIT clínica. ¹⁾ Acredita-se que a administração de altas doses de heparina não fracionada (HNF) durante a CEC, a liberação de fator tecidual e a inflamação promovam a produção de anticorpos HIT. ³⁾

7. Pesquisas mais recentes e perspectivas futuras (relatórios em fase de pesquisa)

Anticorpo modificado por Fc (Fc-Modified KKO)

Preparação do anticorpo monoclonal murino IgG2b anti-PF4/H KKO deglicosilado. Inibe a ativação plaquetária e a ativação do complemento ao bloquear a ligação mediada por FcγRIIa.

Em modelos de camundongos, foi relatado melhora da trombocitopenia e redução do tamanho do trombo.⁵⁾ Esta fase requer avaliação em ensaios clínicos futuros.

Estratégia de readministração de heparina com cangrelor

A estratégia de readministração de heparina durante a circulação extracorpórea (CEC) usando o inibidor de P2Y12, cangrelor, está sendo estudada.

Em uma série de 10 casos, a dose foi ajustada usando VerifyNow P2Y12 PRU, e nenhuma complicação trombótica foi relatada.⁵⁾ Ainda não foi estabelecido um protocolo definitivo.

Estabelecimento do protocolo ideal de TPE

Embora a eficácia da TPE seja reconhecida, um protocolo uniforme ainda não foi estabelecido.

Uma revisão sistemática (30 casos) relatou uma média de 4 sessões de TPE e volume de troca plasmática de 1,3 PV, mas o nível de evidência é baixo, sendo necessários estudos prospectivos futuros. ⁵⁾

8. Referências

Tugulan C, Chang DD, Bates MJ. Heparin-Induced Thrombocytopenia After Mitral Valve Replacement. Ochsner J. 2021;21(1):100-104.
Attah A, Peterson C, Jacobs M, et al. Anti-PF4 ELISA-Negative, SRA-Positive Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Rep. 2024;16(1):90-97.
Pishko AM, Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiovascular surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):478-485.
Mele M, Iacoviello M, Casavecchia G, et al. Coronary thrombosis due to heparin-induced thrombocytopenia after percutaneous coronary intervention. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04291.
Adeoye O, Zheng G, Onwuemene OA. Approaches to management of HIT in complex scenarios, including cardiac surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):267-278.