Heparin Kaynaklı Trombositopeninin Oftalmik Belirtileri

Bir bakışta önemli noktalar

Bu hastalığın özeti

• HIT (heparin kaynaklı trombositopeni), heparin uygulamasına karşı immün aracılı bir yanıttır ve trombositopeni ile paradoksal bir hiperkoagülabilite durumuna yol açar.
• Trombosit sayısı düşük olmasına rağmen, hastaların %50’sine kadarında tromboz gelişir.
• Gözle ilgili komplikasyonlar olarak retina damar tıkanıklığı, orbital kanama, homonim hemianopsi, pitozis ve çift görme bildirilmiştir.
• Tanı, 4T skoru ile klinik değerlendirme ve anti-PF4 ELISA ile SRA testlerinin birleşimini içerir.
• Tedavinin temel prensibi, tüm heparinlerin derhal kesilmesi ve heparin dışı antikoagülanlara geçilmesidir.
• Heparin kesildikten sonra tromboz riski devam ettiğinden, alternatif antikoagülan tedavinin sürdürülmesi zorunludur.
• Fraksiyone olmayan heparin (UFH), düşük molekül ağırlıklı heparine (LMWH) göre yaklaşık 10 kat daha yüksek risk taşır.

1. Heparin kaynaklı trombositopeninin oftalmik belirtileri nelerdir?

Heparin kaynaklı trombositopeni (HIT), heparin uygulamasına karşı gelişen immün aracılı bir reaksiyondur. Trombosit faktör 4 (PF4) ve heparin kompleksine karşı IgG antikorları üretilir ve trombosit aktivasyonuna neden olur. Sonuç olarak, paradoksal bir şekilde trombosit sayısı azalırken kan hiperkoagülabilite durumuna geçer.

HIT tip I ve tip II olarak sınıflandırılır. Tip I HIT geçici trombositopenidir ve kendiliğinden düzelir. Tip II HIT antikor aracılıdır ve tromboembolik komplikasyonlarla birlikte seyreden ciddi bir durumdur. ¹⁾

Epidemiyoloji

• Trombositopeni, HIT hastalarının %95’inde görülür.
• Tromboz, hastaların en fazla %50’sinde gelişir.
• UFH alan hastalarda insidans, LMWH alan hastalara göre yaklaşık 10 kat daha yüksektir.
• UFH alan tüm hastalarda görülme sıklığı %5’e, ölüm oranı ise %10’a kadar çıkar.²⁾
• Kardiyak cerrahi sonrası görülme sıklığı %0.1-3 olup, genel popülasyona (%0.1-0.3) göre daha yüksektir.¹⁾
• Kardiyak cerrahi sonrası HIT gelişen vakaların %29.1’inde tromboembolik olay meydana gelir ve postoperatif mortalite %21.8’e ulaşır.³⁾
• Kadınlarda, yaşlılarda ve büyük cerrahi sonrası risk daha yüksektir.

Oftalmik komplikasyonlar, HIT’e bağlı tromboz veya kanamanın göz damar sistemine yayılmasıyla ortaya çıkar. HIT’in sistemik yönetimine paralel olarak oftalmik müdahale gerekir.

Q HIT ne sıklıkta görülür?

A

UFH alan hastalarda %5’e kadar, LMWH alan hastalarda ise bunun yaklaşık 10’da biri oranında görüldüğü bildirilmiştir. Kalp cerrahisi sonrası oran %0.1-3 olup genel popülasyondan daha yüksektir ve ölüm oranı %10’a kadar ulaşabilir. ²⁾

2. Ana belirtiler ve klinik bulgular

heparin kaynaklı trombositopeni kiraz kırmızısı leke optik koherens tomografi

Central retinal artery occlusion following COVID-19 vaccine administration. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022 Feb 18; 26:101430. Figure 1. PMCID: PMC8855623. License: CC BY.

Klinik ve optik koherens tomografi bulguları: (A) Dilate fundus oftalmoskopisinde arteriyel daralma ve kiraz kırmızısı leke (beyaz ok) görüldü. (B) Optik koherens tomografide iç retina katmanlarında şiddetli makula ödemi (kırmızı oklar) görüldü. (Bu şekil açıklamasındaki renklere yapılan atıfların yorumlanması için okuyucunun bu makalenin web sürümüne başvurması önerilir.)

Subjektif belirtiler

Göz belirtileri, tromboz veya kanamanın meydana geldiği bölgeye göre değişir.

• Akut görme azalması: Retina damar tıkanıklığına bağlı. Genellikle ani başlangıçlıdır.
• Görme alanı defekti: Oksipital lob enfarktüsüne sekonder homonim hemianopsi olarak ortaya çıkar.
• Pitozis (göz kapağı düşüklüğü) ve çift görme: Orbita içi tromboz veya kanamaya bağlı bası semptomları olarak oluşur.
• Retroorbital ağrı (göz arkası ağrısı): Orbita içi lezyonlarla birlikte ortaya çıkar.

Klinik bulgular (doktorun muayenede doğruladığı bulgular)

• Spontan orbital kanama: Trombositopeni ve antikoagülan durumun birleşmesi sonucu oluşur.
• Homonymous hemianopi (Homonymous hemianopia): Oksipital lob enfarktüsüne sekonder gelişir. Her iki gözde aynı taraftaki görme alanının kaybıdır.
• Pitoz (Göz kapağı düşüklüğü) ve göz hareket bozukluğu (diplopi): Orbita içi bası veya orbita içi hematoma bağlı.
• Retinal ven tıkanıklığı (Retinal venous occlusion): Venöz trombüs retinal veni tıkar.
• Dallanmış retinal arter tıkanıklığı (Branch retinal artery occlusion): Arteriyel trombüs retinal arteri etkiler.

Tanısal uyarı

Gözdeki hemorajik veya trombotik olaylar, mevcut vasküler hastalıklar gibi diğer nedenlerle de ortaya çıkabilir. HIT ile nedensel ilişkiyi belirlemek zor olabilir. Trombositopeni ve göz semptomları birlikte olan hastalarda, vasküler risk faktörlerinden bağımsız olarak HIT düşünülmelidir.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

HIT’in nedeni, heparin uygulamasına karşı immün aracılı bir yanıttır. Başlıca risk faktörleri şunlardır:

• Fraksiyone olmayan heparin (UFH): LMWH’ye göre yaklaşık 10 kat daha yüksek risk taşır.
• Uygulama süresi: Uzun süreli kullanımda risk artar.
• Kalp cerrahisi (kardiyopulmoner baypas kullanımı): CPB sırasında yüksek doz UFH, doku faktörü salınımı ve inflamasyon, HIT antikor üretimini tetikler. ³⁾ CPB sonrası hastaların %50’sine kadar PF4/H antikor serokonversiyonu görülür, ancak yalnızca %1-2’si klinik HIT geliştirir. ¹⁾
• Kadın cinsiyet: Erkeklere göre daha yüksek risk taşır.
• İleri yaş: Risk faktörü olarak kabul edilir.

Heparin kullanan hastalar için

Heparin kullanırken düzenli olarak trombosit sayınızı kontrol ettirin. Görme değişiklikleri, görme alanı kaybı, göz ağrısı gibi göz anormallikleri fark ederseniz hemen doktorunuza bildirin.

Q Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) ile de HIT oluşur mu?

A

DMAH ile de HIT gelişebilir, ancak görülme sıklığı UFH’ye göre yaklaşık 10 kat daha düşüktür. Risk düşük olsa da trombosit takibi ihmal edilemez.

4. Tanı ve test yöntemleri

HIT bir dışlama tanısıdır. Heparin uygulamasından 5-14 gün sonra tromboz ve trombositopeni görülürse ve diğer nedenler ekarte edilirse şüphelenilir.

4T Skoru (Klinik Olasılık Değerlendirmesi)

4T skoru, dört kriterden (Trombositopeni, Zamanlama, Tromboz, Diğer nedenler) oluşan bir klinik olasılık skorudur. Her kriter 0-2 puanla değerlendirilir ve toplam puan olasılığı sınıflandırır.

Toplam Puan	Olasılık Sınıflandırması
6-8 puan	Yüksek olasılık
4-5 puan	Orta
0-3 puan	Düşük olasılık

4T skorunun pozitif prediktif değeri, orta skor 4 puan için yaklaşık %10, yüksek skor 8 puan için yaklaşık %80’dir. ⁴⁾

Kalp cerrahisi hastalarında CPB sonrası trombosit sayısının %30-50 azalması normaldir ve bifazik patern (iki fazlı trombositopeni) varlığında HIT için karakteristik bir bulgu olarak kabul edilir. ³⁾¹⁾

Laboratuvar Tanısı

Başlıca test yöntemleri anti-PF4/heparin antikoru (anti-PF4 ELISA) ve serotonin salınım testidir (SRA).

• Anti-PF4 ELISA: Duyarlılık >%99 yüksek, özgüllük yaklaşık %50 düşük. NPV %98-99, vitrektomi %10-50. Tarama için yararlıdır. ²⁾
• Serotonin salım testi (SRA) : Özgüllük >%95, vitrektomi %89-100. Duyarlılık %56-100 arasında değişir. Doğrulama testi olarak kullanılır. ²⁾

ASH kılavuzu, 4T skoru orta veya daha yüksek olan hastalara anti-PF4 ELISA önermekte ve pozitif çıkması durumunda SRA ile doğrulama yapılmasını belirtmektedir.²⁾

Anti-PF4 ELISA negatif ve SRA pozitif olan nadir ayrışma vakaları (8546 vakada 16 vaka, %0.2) da bildirilmiştir ve klinik olarak HIT’ten güçlü şekilde şüpheleniliyorsa test ayrışmasına dikkat edilmelidir.²⁾

HIT faz sınıflandırması

HIT yönetim stratejisi faza göre değişir. ³⁾

Akut HIT

Trombosit sayısı: Düşük

Fonksiyonel test (SRA): Pozitif

İmmün test (ELISA): Pozitif

En yüksek risk dönemi. Tüm heparinleri hemen durdurun ve heparin dışı antikoagülanlara geçin.

Subakut HIT A

Trombosit sayısı: Normal

Fonksiyonel test (SRA): Pozitif

İmmün test (ELISA): Pozitif

Trombosit sayısı düzelmiş ancak fonksiyonel test pozitif. Mümkünse kalp cerrahisi ertelenmelidir.

Subakut HIT B

Trombosit sayısı: Normal

Fonksiyonel test (SRA): Negatif (medyan 50 günde negatifleşme)

İmmün test (ELISA): Pozitif

Ameliyat sırasında kısa süreli heparin maruziyeti düşük risklidir. Ameliyat sonrası heparinden kaçınmaya devam edilir.

Uzak HIT

Trombosit sayısı: Normal

Fonksiyonel test (SRA): Negatif

İmmün test (ELISA): Negatif (PF4/H antikorları medyan 85 günde kaybolur)

Tekrar maruziyette kısa süreli heparin uygulamasının mümkün olduğu durum.

HIT’e bağlı oküler semptomları olan hastalarda, diğer sistemik semptomlar açısından kapsamlı öykü ve fizik muayene yapılmalıdır.

Q 4T skoru nedir?

A

Bu skor, HIT’in klinik olasılığını değerlendirmek için dört kritere dayanır: Trombositopeni şiddeti, başlangıç zamanı, tromboz varlığı ve diğer nedenlerin dışlanması. Toplam 0-8 puan olup, 6 puan ve üzeri yüksek olasılık olarak kabul edilir.

5. Standart Tedavi Yöntemleri

Tedavi Prensipleri

HIT tanısı konduğunda veya güçlü bir şekilde şüphelenildiğinde, aşağıdakiler derhal uygulanır:

1. Tüm heparinlerin derhal kesilmesi: Yıkama için heparinli serum fizyolojik ve heparin kaplı kateterler dahil.
2. Heparin dışı antikoagülanların başlanması: Heparin kesildikten sonra tromboz riski devam ettiği için mutlaka alternatif ilaçlar kullanılmalıdır.

Alternatif Antikoagülan

Argatroban

Sınıflandırma: Doğrudan trombin inhibitörü

Yarılanma ömrü: 39-51 dakika (normal karaciğer fonksiyonu), karaciğer yetmezliğinde 181 dakikaya kadar uzar

Metabolizma: Hepatik atılım. Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım için avantajlıdır.

Bivalirudin

Sınıflandırma: Doğrudan trombin inhibitörü

Yarılanma ömrü: 25 dakika (normal-hafif böbrek yetmezliği)

PCI dozu: 0.75 mg/kg bolus + 1.75 mg/kg/saat

CPB dozu: 1 mg/kg bolus + 2.5 mg/kg/saat (primer sıvısına 50 mg eklenir)³⁾

ASH 2018 kılavuzu, PCI’da bivalirudin önermektedir. PCI’da 52 vakada işlem başarı oranı %98 ve majör kanama %1.9 olarak bildirilmiştir.³⁾

Refrakter HIT yönetimi

Uygun heparin dışı antikoagülasyona rağmen trombozun ilerlediği refrakter HIT’te aşağıdakiler değerlendirilir. ⁵⁾

• Yüksek doz IVIG: Doz 2.0-2.5 g/kg, ortalama 3 günde uygulanır. HIT antikorlarına bağlı trombosit aktivasyonunu baskılayabilir. 3 vakalık küçük bir seride 3 gün içinde trombosit düzelmesi bildirilmiştir.
• TPE (Terapötik Plazma Değişimi): IVIG’e yanıt alınamazsa değerlendirilir. Henüz yerleşik bir protokol yoktur; sistematik bir derlemede (30 vaka) ortalama 4 seans, plazma değişim hacmi 1.3 PV bildirilmiştir. ⁵⁾
• Rituksimab: Kurtarma tedavisi olarak konumlandırılır.

Kardiyak Cerrahi Sırasında Yönetim

Akut HIT/subakut HIT A hastasında kardiyak cerrahi gerekiyorsa aşağıdaki üç seçenek değerlendirilir. ³⁾

1. Fonksiyonel testler negatifleşene kadar ameliyatı erteleyin (mümkünse)
2. Bivalirudin ile intraoperatif antikoagülasyon
3. TPE sonrası heparin yeniden uygulaması veya güçlü antiplatelet ilaçlar (iloprost, kangrelor, tirofiban) ile birlikte heparin yeniden uygulaması

Oftalmik komplikasyonların yönetimi

Retinal vasküler tıkanıklık ve orbital kanama gibi durumlar, HIT’in sistemik yönetimi ile paralel olarak oftalmik olarak tedavi edilir.

Tedavide önemli uyarılar

• Varfarine geçiş kontrendikasyonu: HIT akut fazında varfarinin tek başına verilmesi cilt nekrozu riski taşır. Trombosit sayısı düzelene kadar heparin dışı antikoagülanlara devam edilir.
• Trombosit transfüzyonundan kaçınma ilkesi: Trombosit transfüzyonu arteriyel tromboz riskini artırabilir (OR 3.4). ⁵⁾
• Heparin kesildikten sonra tromboz riskinin devam etmesi: Alternatif antikoagülanların uygun şekilde sürdürülmesi zorunludur.

Q HIT tanısı konulduğunda heparin yerine ne kullanılır?

A

Argatroban veya bivalirudin gibi direkt trombin inhibitörlerine geçilir. Her ikisi de heparinden farklı bir mekanizmayla trombinî doğrudan inhibe eder, bu nedenle HIT antikorlarından etkilenmez. İlaç seçimi karaciğer fonksiyonu, böbrek fonksiyonu ve klinik duruma göre belirlenir.

6. Patofizyoloji ve ayrıntılı gelişim mekanizması

HIT gelişimi aşağıdaki aşamalarda ilerler.

Adım 1: Kompleks oluşumu ve antikor üretimi

PF4 (Trombosit Faktör 4), megakaryosit kaynaklı pozitif yüklü bir kemokindir ve trombosit alfa granüllerinde depolanır. PF4, negatif yüklü heparan sülfat (vasküler endotel yüzeyindeki GAG) veya LPS (gram-negatif bakteri dış zarı) ile kompleks oluşturur. Bu kompleksler “tehlike sinyali” olarak işlev görür ve IgG antikorlarının hızlı üretimini sağlar.

Adım 2: PF4-heparin kompleksinin oluşumu

Heparin uygulaması ile PF4-heparin kompleksi oluşur. Heparin, LPS ve heparan sülfat ile moleküler yapı benzerliği gösterdiğinden, mevcut IgG bağlanır.

Adım 3: Trombosit aktivasyonu ve hiperkoagülasyon

IgG-PF4-heparin kompleksi, trombositler üzerindeki FcγRII reseptörüne (FcγRIIa) bağlanarak trombositleri aktive eder. Koagülasyon kaskadının intrinsik yolu başlatılır ve aynı anda yaygın tromboz ile trombosit tüketimine bağlı trombositopeni meydana gelir. HIT’in “paradoksal” patofizyolojisinin özü budur.

Özel antijen ve dirençli HIT

Normal PF4 dışında, IL-8, protamin ve NAP-2’yi hedef alan antikorlar, HIT inceleme vakalarının %1’inden azında tespit edilir. ²⁾ Ayrıca, heparin yokluğunda bile trombositleri aktive eden anti-PF4 antikorları (heparinden bağımsız HIT antikorları) dirençli HIT ve otoimmün HIT patofizyolojisinde rol oynayabilir. ⁵⁾

Kalp cerrahisi sonrası antikor dinamikleri

CPB sonrası hastaların %50’sine kadarında PF4/H antikor serokonversiyonu görülür, ancak yalnızca %1-2’si klinik HIT geliştirir. ¹⁾ CPB sırasında yüksek doz UFH uygulaması, doku faktörü salınımı ve inflamasyonun HIT antikor üretimini artırdığı düşünülmektedir. ³⁾

---

7. En Yeni Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşaması Raporları)

Hastalara: Lütfen okuyun

Aşağıdaki içerikler şu anda araştırma aşamasında veya klinik deneylerdedir ve genel hastanelerde sunulan standart tedaviler değildir. Gelecekteki tıbbi gelişmelerle ilgili uzmanlara yönelik referans bilgileridir.

Fc Modifiye Antikor (Fc-Modifiye KKO)

Bu, fare monoklonal IgG2b tipi anti-PF4/H antikoru KKO’nun deglikozile edilmiş bir formülasyonudur. FcγRIIa aracılı bağlanmayı bloke ederek trombosit aktivasyonunu ve kompleman aktivasyonunu inhibe eder.

Fare modellerinde trombositopeniyi iyileştirdiği ve trombüs boyutunu küçülttüğü rapor edilmiştir.⁵⁾ Gelecekteki klinik çalışmalarda değerlendirilmesi gereken bir aşamadır.

Kangrelor ile Heparin Yeniden Uygulama Stratejisi

P2Y12 inhibitörü kangrelor kullanılarak kardiyopulmoner baypas (CPB) sırasında heparin yeniden uygulama stratejisi araştırılmaktadır.

10 vakalık bir seride, doz VerifyNow P2Y12 PRU’ya göre ayarlanmış ve trombotik komplikasyon bildirilmemiştir.⁵⁾ Ancak standart bir protokol henüz oluşturulmamıştır.

Optimal TPE Protokolünün Oluşturulması

Plazma değişiminin (TPE) etkinliği bilinmekle birlikte, standart bir protokol henüz oluşturulmamıştır.

Sistematik bir derleme (30 vaka) ortalama 4 TPE seansı ve 1.3 PV plazma değişim hacmi bildirmiştir, ancak kanıt düzeyi düşüktür ve ileriye dönük çalışmalara ihtiyaç vardır.⁵⁾

---

8. Kaynakça

1. Tugulan C, Chang DD, Bates MJ. Heparin-Induced Thrombocytopenia After Mitral Valve Replacement. Ochsner J. 2021;21(1):100-104.

2. Attah A, Peterson C, Jacobs M, et al. Anti-PF4 ELISA-Negative, SRA-Positive Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Rep. 2024;16(1):90-97.

3. Pishko AM, Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiovascular surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):478-485.

4. Mele M, Iacoviello M, Casavecchia G, et al. Coronary thrombosis due to heparin-induced thrombocytopenia after percutaneous coronary intervention. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04291.

5. Adeoye O, Zheng G, Onwuemene OA. Approaches to management of HIT in complex scenarios, including cardiac surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):267-278.