肝素诱导性血小板减少症的眼部体征

一目了然的要点

该疾病的要点

• HIT（肝素诱导的血小板减少症）是对肝素给药的免疫介导反应，导致血小板减少和矛盾的高凝状态。
• 尽管血小板计数减少，但仍有高达50%的患者发生血栓形成。
• 眼部并发症包括视网膜血管闭塞、眼眶出血、同侧偏盲、上睑下垂和复视。
• 诊断结合使用4T评分进行临床评估以及抗PF4 ELISA和SRA检测。
• 治疗原则是立即停用所有肝素并改用非肝素类抗凝药。
• 停用肝素后血栓风险仍持续，因此必须继续替代抗凝治疗。
• 普通肝素（UFH）的风险约为低分子肝素（LMWH）的10倍。

1. 肝素诱导性血小板减少症的眼部体征是什么？

肝素诱导的血小板减少症（HIT）是对肝素给药产生的免疫介导反应。针对血小板因子4（PF4）与肝素复合物的IgG抗体被产生，导致血小板活化。这矛盾地导致血小板计数减少，同时血液处于高凝状态。

HIT分为I型和II型。HIT I型是一过性血小板减少，可自行缓解。HIT II型是抗体介导的，伴有血栓栓塞并发症的严重疾病。¹⁾

流行病学

• 95%的HIT患者出现血小板减少。
• 多达50%的患者发生血栓形成。
• 接受UFH治疗的患者发病率约为接受LMWH治疗患者的10倍。
• 所有接受UFH治疗的患者中，发病率为5%，死亡率高达10%。²⁾
• 心脏手术后的发病率为0.1%–3%，高于一般人群（0.1%–0.3%）。¹⁾
• 心脏手术后HIT患者中29.1%发生血栓栓塞事件，术后死亡率达21.8%。³⁾
• 女性、老年人和大手术后风险较高。

眼部并发症发生在HIT相关的血栓或出血波及眼部血管时。需要与HIT全身管理并行进行眼科处理。

Q HIT发生的频率有多高？

A

接受UFH治疗的患者中发生率高达5%，接受LMWH治疗的患者约为其1/10。心脏手术后发生率为0.1%～3%，高于一般人群，死亡率最高可达10%。²⁾

2. 主要症状和临床所见

肝素诱导的血小板减少症 樱桃红点 OCT

Central retinal artery occlusion following COVID-19 vaccine administration. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022 Feb 18; 26:101430. Figure 1. PMCID: PMC8855623. License: CC BY.

临床和光学相干断层扫描结果：(A) 散瞳眼底镜检查显示动脉狭窄伴樱桃红点（白色箭头）。(B) 光学相干断层扫描显示内视网膜层严重黄斑水肿（红色箭头）。（有关此图例中颜色参考的解释，请读者参考本文的网络版本。）

自觉症状

眼部症状因血栓或出血的发生部位而异。

• 急性视力下降：由视网膜血管闭塞引起。常突然发作。
• 视野缺损：表现为枕叶梗死继发的同向偏盲。
• 上睑下垂和复视：由眶内血栓或出血引起的压迫症状。
• 球后疼痛（眼球后部疼痛）：伴随眶内病变出现。

临床所见（医生检查确认的发现）

• 自发性眶内出血：由血小板减少和抗凝状态共同引起。
• 同向偏盲：继发于枕叶梗死。表现为双眼视野同一侧缺损。
• 上睑下垂、眼球运动障碍（复视）：由眼眶压迫或眶内血肿引起。
• 视网膜静脉阻塞：静脉血栓阻塞视网膜静脉。
• 视网膜分支动脉阻塞：动脉血栓累及视网膜动脉。

诊断注意事项

眼部出血性或血栓性事件也可能由其他病因如已有血管疾病引起。与HIT的因果关系可能难以确定。在同时出现血小板减少和眼部症状的患者中，无论是否存在血管危险因素，都应考虑HIT。

3. 病因与风险因素

HIT的原因是针对肝素给药的免疫介导反应。主要风险因素如下。

• 普通肝素（UFH）：风险约为低分子肝素（LMWH）的10倍。
• 用药时间：长期使用风险增加。
• 心脏手术（使用体外循环）：CPB期间高剂量UFH给药、组织因子释放和炎症促进HIT抗体产生。³⁾ CPB后，多达50%的患者出现PF4/H抗体血清转化，但仅1-2%发展为临床HIT。¹⁾
• 女性：风险高于男性。
• 高龄：被认为是危险因素。

给使用肝素的患者

在使用肝素期间，请定期监测血小板计数。如果出现视力变化、视野缺损、眼痛等眼部异常，请立即告知主治医生。

Q 低分子肝素也会引起HIT吗？

A

低分子肝素也可能引起HIT，但发生率约为普通肝素的1/10。即使风险较低，也不能省略血小板监测。

4. 诊断和检查方法

HIT是一种排除性诊断。当肝素给药后5-14天出现血栓和血小板减少，且排除其他原因时，应怀疑HIT。

4T评分（临床概率评估）

4T评分由四个标准（血小板减少、时间、血栓形成、其他原因）组成的临床概率评分。每个标准评分0-2分，总分用于分类概率。

总分	概率分类
6-8分	高概率
4～5分	中度
0～3分	低概率

4T评分的阳性预测值：中度评分4分时约为10%，高概率评分8分时约为80%。⁴⁾

心脏手术患者CPB后血小板计数通常下降30%～50%，若出现双相血小板减少，则视为HIT的特征性表现。³⁾¹⁾

实验室诊断

主要检查方法为抗PF4/肝素抗体检测（anti-PF4 ELISA）和血清素释放试验（SRA）。

• Anti-PF4 ELISA：敏感性>99%，但特异性约50%。NPV 98–99%，玻璃体切除术10–50%。适用于筛查。²⁾
• 血清素释放试验（SRA）：特异性>95%，玻璃体切除术89–100%。敏感性为56–100%，有波动。用作确认试验。²⁾

ASH指南推荐对4T评分中度及以上的患者进行anti-PF4 ELISA检测，阳性者用SRA确认。²⁾

有报道罕见的anti-PF4 ELISA阴性而SRA阳性的不一致病例（8,546例中16例，0.2%），临床高度怀疑HIT时需注意检查结果的不一致。²⁾

HIT的相位分类

HIT的管理策略因相位而异。³⁾

急性HIT

血小板计数：降低

功能性检测（SRA）：阳性

免疫测定（ELISA）：阳性

风险最高的时期。立即停用所有肝素，并改用非肝素类抗凝药。

亚急性HIT A

血小板计数：恢复正常

功能性检测（SRA）：阳性

免疫测定（ELISA）：阳性

血小板计数已恢复，但功能性检测阳性。心脏手术如可能应推迟。

亚急性HIT B

血小板计数：正常

功能检测（SRA）：阴性（中位50天转阴）

免疫测定（ELISA）：阳性

术中短时间肝素暴露风险低。术后继续避免使用肝素。

远程HIT

血小板计数：正常

功能检测（SRA）：阴性

免疫测定（ELISA）：阴性（PF4/H抗体中位消失时间85天）

再次暴露时可短期使用肝素。

对于出现HIT继发眼部症状的患者，应进行彻底的病史采集和体格检查，以排除其他全身症状。

Q 什么是4T评分？

A

该评分基于血小板减少程度、发病时间、有无血栓形成以及排除其他原因这四个标准来评估HIT的临床概率。总分0-8分，6分及以上为高概率。

5. 标准治疗方法

治疗原则

当诊断或高度怀疑HIT时，应立即实施以下措施。

1. 立即停用所有肝素：包括用于冲洗的肝素盐水和肝素涂层导管。
2. 开始使用非肝素类抗凝药：因为停用肝素后血栓风险仍然持续，必须使用替代药物。

替代抗凝药

阿加曲班

分类：直接凝血酶抑制剂

半衰期：39～51分钟（肝功能正常），肝功能不全时延长至181分钟

代谢：肝脏排泄型。适用于肾功能不全患者。

比伐卢定

分类：直接凝血酶抑制剂

半衰期：25分钟（正常至轻度肾功能不全）

PCI剂量：0.75 mg/kg 推注 + 1.75 mg/kg/h

CPB剂量：1 mg/kg 推注 + 2.5 mg/kg/h（预充液中加入50 mg）³⁾

ASH 2018指南推荐PCI中使用比伐卢定。在52例PCI使用中，报告手术成功率为98%，大出血发生率为1.9%。³⁾

难治性HIT的管理

对于尽管使用适当的非肝素抗凝治疗但血栓仍进展的难治性HIT，考虑以下措施。⁵⁾

• 高剂量IVIG：剂量2.0–2.5 g/kg，平均3天内给药。可能抑制HIT抗体介导的血小板活化。一项3例的小型病例系列报告在3天内血小板改善。
• TPE（治疗性血浆置换）：对IVIG无反应时考虑。尚无既定方案；一项系统评价（30例）报告平均进行4次，血浆置换量1.3 PV。⁵⁾
• 利妥昔单抗：作为挽救治疗。

心脏手术期间的管理

如果急性HIT/亚急性HIT A患者需要心脏手术，考虑以下三种选择。³⁾

1. 在功能检查转为阴性之前推迟手术（如可能）
2. 使用比伐卢定进行术中抗凝
3. TPE后重新使用肝素，或联合强效抗血小板药物（伊洛前列素、坎格雷洛、替罗非班）重新使用肝素

眼科并发症的处理

视网膜血管闭塞和眼眶出血需在HIT全身管理的同时进行眼科处理。

治疗中的重要注意事项

• 华法林桥接禁忌：在HIT急性期单独使用华法林有皮肤坏死风险。在血小板计数恢复前应继续使用非肝素类抗凝药。
• 原则上避免血小板输注：血小板输注可能增加动脉血栓风险（OR 3.4）。⁵⁾
• 停用肝素后血栓风险持续存在：必须适当继续使用替代抗凝药进行管理。

Q 如果诊断为HIT，用什么替代肝素？

A

改用直接凝血酶抑制剂，如阿加曲班或比伐卢定。两者均通过与肝素不同的机制直接抑制凝血酶，不受HIT抗体影响。药物选择取决于肝功能、肾功能和临床情况。

6. 病理生理学与详细发病机制

HIT的发病通过以下阶段进展。

步骤1：复合物形成与抗体产生

PF4（血小板第4因子）是一种来源于巨核细胞、带正电荷的趋化因子，储存于血小板α颗粒中。PF4与带负电荷的硫酸乙酰肝素（血管内皮表面的GAG）或LPS（革兰阴性菌外膜）形成复合物。这些复合物作为“危险信号”，促使IgG抗体快速产生。

步骤2：PF4-肝素复合物的形成

肝素给药导致PF4-肝素复合物的形成。由于肝素与LPS和硫酸乙酰肝素的分子结构相似，已有的IgG会与之结合。

步骤3：血小板活化与高凝状态

IgG-PF4-肝素复合物与血小板上的FcγRII受体（FcγRIIa）结合，激活血小板。凝血级联反应的内源性途径被启动，导致广泛的血栓形成和因血小板消耗引起的血小板减少。这就是HIT“矛盾性”病理生理学的本质。

特殊抗原与难治性HIT

除常规PF4外，针对IL-8、鱼精蛋白和NAP-2的抗体在HIT检查病例中检出率低于1%。²⁾ 此外，即使在无肝素存在下也能激活血小板的抗PF4抗体（肝素非依赖性HIT抗体）可能参与难治性HIT和自身免疫性HIT的病理生理过程。⁵⁾

心脏手术后的抗体动态

CPB后，多达50%的患者出现PF4/H抗体血清转化，但仅1-2%发展为临床HIT。¹⁾ CPB期间高剂量UFH给药、组织因子释放和炎症被认为促进HIT抗体产生。³⁾

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7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

Fc修饰抗体（Fc-Modified KKO）

这是一种去糖基化的小鼠单克隆IgG2b型抗PF4/H抗体KKO制剂。通过阻断FcγRIIa介导的结合，抑制血小板活化和补体活化。

在小鼠模型中，已报告可改善血小板减少并缩小血栓大小。⁵⁾ 目前处于需要在未来临床试验中评估的阶段。

使用坎格瑞洛的肝素再给药策略

正在研究使用P2Y12抑制剂坎格瑞洛在CPB期间重新给予肝素的策略。

在10例病例系列中，通过VerifyNow P2Y12 PRU调整剂量，未报告血栓并发症。⁵⁾ 尚未建立标准方案。

建立最佳TPE方案

虽然TPE的有效性已得到认可，但尚未建立统一的方案。

一项系统评价（30例）报告平均进行4次TPE，血浆交换量为1.3 PV，但证据水平较低，需要未来的前瞻性研究。⁵⁾

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8. 参考文献

1. Tugulan C, Chang DD, Bates MJ. Heparin-Induced Thrombocytopenia After Mitral Valve Replacement. Ochsner J. 2021;21(1):100-104.

2. Attah A, Peterson C, Jacobs M, et al. Anti-PF4 ELISA-Negative, SRA-Positive Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Rep. 2024;16(1):90-97.

3. Pishko AM, Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiovascular surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):478-485.

4. Mele M, Iacoviello M, Casavecchia G, et al. Coronary thrombosis due to heparin-induced thrombocytopenia after percutaneous coronary intervention. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04291.

5. Adeoye O, Zheng G, Onwuemene OA. Approaches to management of HIT in complex scenarios, including cardiac surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):267-278.