العلامات العينية لمتلازمة نقص الصفيحات الناجم عن الهيبارين

نظرة سريعة على النقاط الرئيسية

ملخص هذا المرض

• HIT (نقص الصفيحات الناجم عن الهيبارين) هو تفاعل مناعي تجاه إعطاء الهيبارين، مما يؤدي إلى نقص الصفيحات وحالة تخثر مفرطة متناقضة.
• على الرغم من انخفاض عدد الصفيحات، يحدث تجلط الدم لدى ما يصل إلى 50% من المرضى.
• تم الإبلاغ عن مضاعفات العيون مثل انسداد الأوعية الدموية الشبكية، نزيف الحجاج، عمى نصفي متجانس، تدلي الجفن، والرؤية المزدوجة.
• يجمع التشخيص بين التقييم السريري باستخدام مقياس 4T واختبارات anti-PF4 ELISA وSRA.
• مبدأ العلاج هو الإيقاف الفوري لجميع أنواع الهيبارين والتحول إلى مضادات تخثر غير هيبارينية.
• نظرًا لاستمرار خطر الجلطات بعد إيقاف الهيبارين، فإن استمرار العلاج المضاد للتخثر البديل ضروري.
• الهيبارين غير المجزأ (UFH) يمثل خطرًا أعلى بحوالي 10 مرات مقارنة بالهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH).

1. ما هي العلامات العينية لنقص الصفيحات الناجم عن الهيبارين؟

قلة الصفيحات المحدثة بالهيبارين (HIT) هي تفاعل مناعي يحدث عند إعطاء الهيبارين. يتم إنتاج أجسام مضادة من نوع IgG ضد معقد العامل الصفيحي 4 (PF4) والهيبارين، مما يؤدي إلى تنشيط الصفيحات. ونتيجة لذلك، ينخفض عدد الصفيحات بشكل متناقض بينما يصبح الدم في حالة فرط تخثر.

يصنف HIT إلى نوعين: النوع الأول (HIT I) هو نقص صفيحات عابر يتحسن تلقائيًا. النوع الثاني (HIT II) هو حالة بوساطة الأجسام المضادة، وهي حالة خطيرة مصحوبة بمضاعفات انصمام خثاري. ¹⁾

علم الأوبئة

• يُلاحظ نقص الصفيحات لدى 95% من مرضى HIT.
• تحدث الخثارات لدى ما يصل إلى 50% من المرضى.
• معدل الإصابة لدى المرضى الذين يتلقون الهيبارين غير المجزأ (UFH) أعلى بحوالي 10 مرات من أولئك الذين يتلقون الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH).
• يصل معدل الإصابة بين جميع المرضى الذين يتلقون UFH إلى 5%، ويصل معدل الوفيات إلى 10%. ²⁾
• معدل الإصابة بعد جراحة القلب يتراوح بين 0.1% و3%، وهو أعلى مقارنة بعامة السكان (0.1% إلى 0.3%). ¹⁾
• يحدث حدث انصمام خثاري في 29.1% من حالات HIT بعد جراحة القلب، ويصل معدل الوفيات بعد الجراحة إلى 21.8%. ³⁾
• الخطر أعلى لدى النساء وكبار السن وبعد الجراحات الكبرى.

تحدث المضاعفات العينية عندما تؤثر الخثارات والنزيف المرتبط بـ HIT على الأوعية الدموية للعين. يلزم التعامل العيني بالتزامن مع الإدارة العامة لـ HIT.

Q ما مدى شيوع حدوث HIT؟

A

يُقدر معدل الإصابة بما يصل إلى 5% في المرضى الذين يتلقون الهيبارين غير المجزأ (UFH)، وحوالي عُشر ذلك في المرضى الذين يتلقون الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH). بعد جراحة القلب، يتراوح المعدل بين 0.1% و3%، وهو أعلى من عامة السكان، ويصل معدل الوفيات إلى 10%. ²⁾

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

صورة OCT لنقص الصفيحات الناجم عن الهيبارين مع بقعة حمراء كرزية

Central retinal artery occlusion following COVID-19 vaccine administration. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022 Feb 18; 26:101430. Figure 1. PMCID: PMC8855623. License: CC BY.

النتائج السريرية والتصوير المقطعي التوافقي البصري: (أ) أظهر تنظير قاع العين الموسع وجود تضيق شرياني مع بقعة حمراء كرزية (السهم الأبيض). (ب) أظهر التصوير المقطعي التوافقي البصري تورمًا شديدًا في البقعة في طبقات الشبكية الداخلية (الأسهم الحمراء). (لتفسير الإشارات إلى الألوان في هذا الشكل التوضيحي، يُرجى الرجوع إلى النسخة الإلكترونية من هذه المقالة.)

الأعراض الذاتية

تختلف الأعراض العينية حسب موقع الجلطة أو النزيف.

• انخفاض حاد في الرؤية: بسبب انسداد الأوعية الدموية في الشبكية. غالبًا ما يحدث فجأة.
• عيب في المجال البصري: يظهر كعمى نصفي متجانس نتيجة لاحتشاء الفص القذالي.
• تدلي الجفن وازدواج الرؤية: يحدث نتيجة ضغط من خثرة أو نزيف داخل الحجاج.
• ألم خلف الحجاج (ألم في الجزء الخلفي من العين): يظهر مع الآفات داخل الحجاج.

العلامات السريرية (ما يكتشفه الطبيب أثناء الفحص)

• نزيف حجاجي عفوي: يحدث نتيجة مزيج من نقص الصفيحات وحالة مضادة للتخثر.
• العمى الشقي المتجانس (Homonymous hemianopia): يحدث نتيجة احتشاء الفص القذالي. وهو فقدان نفس الجانب من المجال البصري في كلتا العينين.
• تدلي الجفن (Ptosis) واضطراب حركة العين (الشفع): بسبب الضغط داخل الحجاج أو ورم دموي داخل الحجاج.
• انسداد الوريد الشبكي (Retinal venous occlusion): خثرة وريدية تسد الوريد الشبكي.
• انسداد الشريان الشبكي الفرعي (Branch retinal artery occlusion): خثرة شريانية تؤثر على الشريان الشبكي.

ملاحظة تشخيصية

قد تحدث الأحداث النزفية أو الخثارية في العين بسبب مسببات أخرى مثل أمراض الأوعية الدموية الموجودة مسبقًا. قد يكون من الصعب تأكيد العلاقة السببية مع HIT. في المرضى الذين يعانون من قلة الصفيحات وأعراض عينية في نفس الوقت، يجب مراعاة HIT بغض النظر عن وجود عوامل خطر وعائية.

3. الأسباب وعوامل الخطر

سبب HIT هو تفاعل مناعي ضد إعطاء الهيبارين. عوامل الخطر الرئيسية هي:

• الهيبارين غير المجزأ (UFH): خطر أعلى بحوالي 10 مرات مقارنة بـ LMWH.
• مدة الإعطاء: يزداد الخطر مع الاستخدام الطويل.
• جراحة القلب (استخدام الدورة الدموية خارج الجسم): الجرعات العالية من UFH أثناء CPB، وإطلاق عامل الأنسجة، والالتهاب تعزز إنتاج الأجسام المضادة لـ HIT. ³⁾ بعد CPB، يحدث تحول مصلي لـ PF4/H لدى ما يصل إلى 50% من المرضى، لكن 1-2% فقط يتطور لديهم HIT سريري. ¹⁾
• الإناث: خطر أعلى من الذكور.
• العمر المتقدم: يُعترف به كعامل خطر.

للمرضى الذين يستخدمون الهيبارين

أثناء تلقي الهيبارين، يجب عليك مراقبة عدد الصفائح الدموية بانتظام. إذا لاحظت أي تغيرات في الرؤية، أو فقدان في مجال الرؤية، أو ألم في العين، فأخبر طبيبك المعالج فورًا.

Q هل يمكن أن يحدث HIT مع الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي؟

A

يمكن أن يحدث HIT مع LMWH أيضًا، لكن معدل حدوثه أقل بحوالي 10 مرات مقارنة بـ UFH. لا يمكن تخطي مراقبة الصفائح الدموية لمجرد أن الخطر منخفض.

4. التشخيص وطرق الفحص

HIT هو تشخيص استبعادي. يُشتبه به عند حدوث تخثر دموي ونقص الصفيحات بعد 5-14 يومًا من إعطاء الهيبارين، مع استبعاد الأسباب الأخرى.

درجة 4T (تقييم الاحتمال السريري)

درجة 4T هي درجة احتمالية سريرية تتكون من أربعة معايير (نقص الصفيحات، التوقيت، التخثر، الأسباب الأخرى). يتم تسجيل كل معيار من 0 إلى 2 نقطة، وتصنف النتيجة الإجمالية الاحتمال.

النتيجة الإجمالية	تصنيف الاحتمال
6-8 نقاط	احتمال مرتفع
4-5 نقاط	متوسط
0-3 نقاط	احتمال منخفض

القيمة التنبؤية الإيجابية لدرجة 4T هي حوالي 10% لدرجة متوسطة 4 نقاط وحوالي 80% لدرجة عالية 8 نقاط. ⁴⁾

في مرضى جراحة القلب، ينخفض عدد الصفائح الدموية عادة بنسبة 30-50% بعد المجازة القلبية الرئاسية، وإذا لوحظ نمط ثنائي الطور (انخفاض صفائحي ثنائي الطور) فإنه يعتبر علامة مميزة لـ HIT. ³⁾¹⁾

الفحص التشخيصي

اختبار الأجسام المضادة لـ PF4/الهيبارين (مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم المضاد لـ PF4) واختبار إطلاق السيروتونين هما الطريقتان الرئيسيتان للتشخيص.

• مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم المضاد لـ PF4 (anti-PF4 ELISA): حساسية >99% عالية، لكن النوعية حوالي 50% منخفضة. القيمة التنبؤية السلبية 98-99%، استئصال الزجاجية 10-50%. مفيد للفحص. ²⁾
• اختبار إفراز السيروتونين (SRA): خصوصية >95%، استئصال الزجاجية 89-100%. الحساسية تتراوح بين 56-100%. يُستخدم كاختبار تأكيدي. ²⁾

توصي إرشادات ASH بإجراء اختبار anti-PF4 ELISA للمرضى الذين لديهم درجة 4T متوسطة أو أعلى، وإذا كانت النتيجة إيجابية، يتم التأكيد باستخدام اختبار SRA. ²⁾

تم الإبلاغ عن حالات نادرة من التباين حيث تكون نتيجة اختبار anti-PF4 ELISA سلبية ونتيجة اختبار SRA إيجابية (16 حالة من أصل 8,546 حالة، أي 0.2%)، وإذا كان هناك اشتباه سريري قوي في HIT، يجب الانتباه إلى هذا التباين في نتائج الاختبارات. ²⁾

تصنيف مراحل HIT

تختلف استراتيجية إدارة HIT حسب المرحلة. ³⁾

HIT الحاد

عدد الصفائح الدموية: منخفض

الاختبار الوظيفي (SRA): إيجابي

القياس المناعي (ELISA): إيجابي

الفترة الأعلى خطورة. أوقف جميع أنواع الهيبارين فورًا وانتقل إلى مضادات التخثر غير الهيبارينية.

HIT تحت الحاد A

عدد الصفائح الدموية: طبيعي

الاختبار الوظيفي (SRA): إيجابي

القياس المناعي (ELISA): إيجابي

عدد الصفائح الدموية قد تعافى ولكن الاختبار الوظيفي إيجابي. يُفضل تأجيل جراحة القلب إن أمكن.

HIT تحت الحاد B

عدد الصفائح الدموية: طبيعي

الاختبار الوظيفي (SRA): سلبي (يتحول إلى سلبي في متوسط 50 يومًا)

القياس المناعي (ELISA): إيجابي

التعرض القصير للهيبارين أثناء الجراحة منخفض المخاطر. استمر في تجنب الهيبارين بعد الجراحة.

HIT عن بعد

عدد الصفائح الدموية: طبيعي

الاختبار الوظيفي (SRA): سلبي

اختبار المناعة (ELISA): سلبي (اختفاء الأجسام المضادة لـ PF4/H في متوسط 85 يومًا)

حالة يمكن فيها إعطاء الهيبارين لفترة قصيرة عند التعرض مرة أخرى.

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من أعراض عينية ثانوية لـ HIT، يجب إجراء تاريخ مرضي شامل وفحص بدني دقيق للتحقق من عدم وجود أعراض جهازية أخرى.

Q ما هو مقياس 4T؟

A

هي درجة تقيم الاحتمال السريري لـ HIT بناءً على أربعة معايير: شدة نقص الصفيحات (Thrombocytopenia)، توقيت ظهوره (Timing)، وجود تجلط الدم (Thrombosis)، ونفي الأسباب الأخرى (oTher causes). المجموع من 0 إلى 8 نقاط، وتعتبر 6 نقاط أو أكثر احتمالية عالية.

5. العلاج القياسي

مبادئ العلاج

عند تشخيص أو الاشتباه القوي بـ HIT، يجب تنفيذ ما يلي فورًا:

1. الإيقاف الفوري لجميع أنواع الهيبارين: بما في ذلك المحلول الملحي المفلور بالهيبارين والقسطرة المطلية بالهيبارين.
2. بدء مضادات التخثر غير الهيبارينية: نظرًا لاستمرار خطر التجلط بعد إيقاف الهيبارين، يجب استخدام دواء بديل.

مضادات التخثر البديلة

أرغاتروبان

التصنيف: مثبط الثرومبين المباشر

عمر النصف: 39-51 دقيقة (وظيفة الكبد الطبيعية)، يصل إلى 181 دقيقة في حالة ضعف الكبد

الاستقلاب: إفراز كبدي. مفيد في حالات القصور الكلوي.

بيفاليرودين

التصنيف: مثبط الثرومبين المباشر

عمر النصف: 25 دقيقة (وظائف الكلى طبيعية إلى ضعف خفيف)

جرعة القسطرة القلبية التداخلية (PCI): 0.75 مغ/كغ بلعة + 1.75 مغ/كغ/ساعة

جرعة CPB: 1 ملغم/كغم بلعة + 2.5 ملغم/كغم/ساعة (إضافة 50 ملغم إلى سائل البدء) ³⁾

توصي إرشادات ASH 2018 باستخدام البيفاليرودين في التدخل التاجي عن طريق الجلد (PCI). تم الإبلاغ عن معدل نجاح الإجراء بنسبة 98% ونزيف كبير بنسبة 1.9% في 52 حالة استخدام في PCI. ³⁾

إدارة الهيبارين المقاوم للعلاج (HIT)

في حالات HIT المقاومة للعلاج والتي يتقدم فيها التخثر على الرغم من مضادات التخثر غير الهيبارينية المناسبة، يجب النظر في الخيارات التالية. ⁵⁾

• الغلوبولين المناعي الوريدي بجرعة عالية: جرعة 2.0-2.5 غ/كغ، تُعطى على مدى 3 أيام في المتوسط. قد يثبط تنشيط الصفائح الدموية بوساطة الأجسام المضادة لـ HIT. تم الإبلاغ عن تحسن في عدد الصفائح الدموية خلال 3 أيام في سلسلة صغيرة من 3 حالات.
• تبادل البلازما العلاجي: يُنظر فيه إذا لم يستجب المريض للغلوبولين المناعي الوريدي. لا يوجد بروتوكول محدد بعد، وقد أبلغت مراجعة منهجية (30 حالة) عن متوسط 4 جلسات وحجم تبادل بلازما 1.3 من حجم البلازما. ⁵⁾
• ريتوكسيماب: يُعتبر علاجًا إنقاذيًا.

الإدارة أثناء جراحة القلب

إذا كان المريض المصاب بـ HIT الحاد أو تحت الحاد من النوع A يحتاج إلى جراحة قلب، فيجب النظر في الخيارات الثلاثة التالية. ³⁾

1. تأجيل الجراحة حتى تصبح الاختبارات الوظيفية سلبية (إذا أمكن)
2. مضاد التخثر أثناء الجراحة باستخدام البيفاليرودين
3. إعادة إعطاء الهيبارين بعد تبادل البلازما العلاجي، أو إعادة إعطاء الهيبارين مع مضادات الصفيحات القوية (إيلوبروست، كانجريلور، تيروفيبان)

إدارة المضاعفات العينية

يتم التعامل مع انسداد الأوعية الدموية الشبكية والنزيف المداري بالتوازي مع الإدارة الجهازية لـ HIT.

ملاحظات مهمة في العلاج

• موانع الانتقال إلى الوارفارين: إعطاء الوارفارين بمفرده في المرحلة الحادة من نقص الصفيحات الناجم عن الهيبارين (HIT) يزيد من خطر نخر الجلد. يجب الاستمرار في مضادات التخثر غير الهيبارينية حتى تعود الصفيحات إلى مستواها الطبيعي.
• تجنب نقل الصفيحات من حيث المبدأ: قد يزيد نقل الصفيحات من خطر الجلطات الشريانية (نسبة الأرجحية 3.4). ⁵⁾
• استمرار خطر الجلطات بعد إيقاف الهيبارين: الإدارة المستمرة المناسبة لمضادات التخثر البديلة ضرورية.

Q إذا تم تشخيص نقص الصفيحات الناجم عن الهيبارين (HIT)، ما الذي يستخدم بدلاً من الهيبارين؟

A

يتم التحول إلى مثبطات الثرومبين المباشرة مثل الأرغاتروبان أو البيفاليرودين. كلاهما يثبط الثرومبين مباشرة بآلية مختلفة عن الهيبارين، وبالتالي لا يتأثران بأجسام HIT المضادة. يعتمد اختيار الدواء على وظائف الكبد والكلى والحالة السريرية.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

يحدث تطور HIT عبر المراحل التالية.

الخطوة 1: تكوين المعقد وإنتاج الأجسام المضادة

PF4 (العامل الصفائحي الرابع) هو كيموكين موجب الشحنة مشتق من الخلايا النواءية، ويُخزن في حبيبات ألفا الصفائحية. يشكل PF4 معقدات مع الهيباران سلفات سالب الشحنة (GAG على سطح البطانة الوعائية) أو LPS (الغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الجرام). تعمل هذه المعقدات كـ”إشارات خطر”، مما يتيح إنتاجًا سريعًا للأجسام المضادة IgG.

الخطوة 2: تكوين معقد PF4-هيبارين

يؤدي إعطاء الهيبارين إلى تكوين معقد PF4-هيبارين. نظرًا لتشابه الهيبارين الجزيئي مع LPS والهيباران سلفات، ترتبط الأجسام المضادة IgG الموجودة مسبقًا به.

الخطوة 3: تنشيط الصفائح الدموية وفرط التخثر

يرتبط مركب IgG-PF4-هيبارين بمستقبل FcγRII (FcγRIIa) على الصفائح الدموية، مما ينشطها. يبدأ المسار الداخلي لسلسلة التخثر، مما يؤدي إلى حدوث تخثر واسع النطاق ونقص الصفيحات الناتج عن استهلاك الصفائح الدموية في وقت واحد. هذا هو جوهر الحالة المتناقضة لـ HIT.

مستضدات خاصة وHIT المقاوم للعلاج

بالإضافة إلى PF4 المعتاد، يتم الكشف عن الأجسام المضادة التي تستهدف IL-8 والبروتامين وNAP-2 في أقل من 1% من حالات فحص HIT. ²⁾ كما أن الأجسام المضادة لـ PF4 التي تنشط الصفائح الدموية في غياب الهيبارين (أجسام مضادة لـ HIT غير معتمدة على الهيبارين) قد تشارك في التسبب في HIT المقاوم للعلاج وHIT المناعي الذاتي. ⁵⁾

ديناميكيات الأجسام المضادة بعد جراحة القلب

بعد المجازة القلبية الرئوية، يحدث تحول مصلي للأجسام المضادة لـ PF4/H لدى ما يصل إلى 50% من المرضى، لكن 1-2% فقط يتطور لديهم HIT سريري. ¹⁾ يُعتقد أن الجرعات العالية من الهيبارين غير المجزأ أثناء المجازة القلبية الرئوية، وإطلاق العامل النسيجي، والالتهاب تعزز إنتاج الأجسام المضادة لـ HIT. ³⁾

---

7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)

للمرضى: يرجى القراءة

المحتوى التالي هو في مرحلة البحث أو التجارب السريرية حاليًا، وليس علاجًا قياسيًا متاحًا في المستشفيات العامة. إنها معلومات مرجعية للمتخصصين حول التطورات الطبية المستقبلية.

الأجسام المضادة المعدلة Fc (Fc-Modified KKO)

مستحضر مشتق من إزالة الغليكوزيل من الجسم المضاد وحيد النسيلة الفأري KKO من النوع IgG2b المضاد لـ PF4/H. يثبط تنشيط الصفائح الدموية وتنشيط المتممة عن طريق منع الارتباط الوسيط بـ FcγRIIa.

تم الإبلاغ عن تحسين نقص الصفيحات وتقليل حجم الجلطة في نموذج الفأر.⁵⁾ هذه المرحلة تتطلب تقييمًا في التجارب السريرية المستقبلية.

استراتيجية إعادة إعطاء الهيبارين باستخدام كانغريلور

يتم دراسة استراتيجية إعادة إعطاء الهيبارين أثناء المجازة القلبية الرئوية باستخدام عقار كانغريلور، وهو مثبط P2Y12.

في تجميع 10 حالات، تم تعديل الجرعة باستخدام VerifyNow P2Y12 PRU، ولم تُبلغ عن مضاعفات تخثرية.⁵⁾ لم يتم التوصل إلى بروتوكول محدد.

تحديد البروتوكول الأمثل لتبادل البلازما العلاجي

على الرغم من الاعتراف بفعالية تبادل البلازما العلاجي (TPE)، إلا أنه لم يتم وضع بروتوكول موحد له.

أظهرت مراجعة منهجية (30 حالة) أن متوسط عدد جلسات تبادل البلازما العلاجي هو 4 جلسات، وحجم تبادل البلازما 1.3 من حجم البلازما، لكن مستوى الأدلة منخفض، وهناك حاجة لدراسات مستقبلية. ⁵⁾

---

8. المراجع

1. Tugulan C, Chang DD, Bates MJ. Heparin-Induced Thrombocytopenia After Mitral Valve Replacement. Ochsner J. 2021;21(1):100-104.

2. Attah A, Peterson C, Jacobs M, et al. Anti-PF4 ELISA-Negative, SRA-Positive Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Rep. 2024;16(1):90-97.

3. Pishko AM, Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiovascular surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):478-485.

4. Mele M, Iacoviello M, Casavecchia G, et al. Coronary thrombosis due to heparin-induced thrombocytopenia after percutaneous coronary intervention. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04291.

5. Adeoye O, Zheng G, Onwuemene OA. Approaches to management of HIT in complex scenarios, including cardiac surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):267-278.