علامات الملتحمة
توسع الشعيرات الدموية في الملتحمة: أكثر علامات العين شيوعًا في مرضى HHT، ويُلاحظ في ما يصل إلى نصف المرضى.
أوعية دموية متوسعة: تُلاحظ أوعية دموية متعرجة ومتوسعة على سطح الملتحمة.
المظاهر العينية لمرض توسع الشعيرات النزفي الوراثي
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هي العلامات العينية لتوسع الشعيرات النزفي الوراثي؟
Section titled “1. ما هي العلامات العينية لتوسع الشعيرات النزفي الوراثي؟”توسع الشعيرات النزفي الوراثي (HHT)، المعروف أيضًا بمرض أوسلر-ريندو-ويبر، هو مرض وراثي جسمي سائد يتميز بتشوهات في تكوين الأوعية الدموية. يقدر معدل انتشاره بـ 1 لكل 5,000 إلى 10,000 شخص، وهو ثاني أكثر الأمراض النزفية الوراثية شيوعًا 1).
يتميز HHT بتوسع الشعيرات (telangiectasia) في جميع أنحاء الجسم والتشوهات الشريانية الوريدية (AVM). يشير توسع الشعيرات إلى آفات وعائية صغيرة تظهر على الجلد والأغشية المخاطية، بينما AVM هي آفات وعائية كبيرة تتشكل في الأعضاء الداخلية. كلاهما يتميز باتصال مباشر بين الشرايين والأوردة دون المرور عبر الشعيرات الدموية.
في مجال طب العيون، تظهر مجموعة متنوعة من العلامات بما في ذلك توسع الشعيرات الملتحمي والشبكي، الأورام الوعائية الشبكية، الأوعية الدموية الشبكية الجديدة، AVM المداري، وتجلط الوريد المداري. الآفات داخل العين نادرة نسبيًا وغالبًا ما تكون مستقرة، ولكنها قد تهدد الرؤية في حالة حدوث أوعية دموية جديدة أو نزيف.
الخلفية الوراثية
Section titled “الخلفية الوراثية”الجينات المسببة لـ HHT تشارك بشكل رئيسي في مسار إشارات TGF-β/BMP. تشكل طفرات ENG و ACVRL1 أكثر من 96% من جميع الحالات 1).
فيما يلي توافق بين أنواع HHT الرئيسية والجينات المسببة.
| النوع | الجين المسبب | الخصائص |
|---|---|---|
| HHT النوع 1 | ENG | كثرة التشوهات الشريانية الوريدية الرئوية والدماغية3) |
| HHT النوع 2 | ACVRL1 | كثرة التشوهات الشريانية الوريدية الكبدية1) |
| JP-HHT | SMAD4 | مصحوب بداء السلائل اليفعي1) |
ترتفع مستويات VEGF وTGF-β1 في مصل المصابين، مما يشكل أساسًا لتكوين الأوعية الدموية غير الطبيعي3).
Q
هل HHT وراثي؟ ماذا تفعل إذا كان أحد أفراد العائلة مصابًا بـ HHT؟
2. الأعراض الرئيسية والعلامات السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والعلامات السريرية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”الأعراض الذاتية المرتبطة بالعين هي كما يلي:
- احتقان الملتحمة: احتقان مزمن ناتج عن توسع الشعيرات الدموية في الملتحمة.
- انخفاض حدة البصر: يحدث عندما تؤثر النزيف الشبكي أو الأوعية الدموية الشبكية الجديدة على المنطقة البقعية.
- جحوظ العين: يُلاحظ في حالة وجود تشوه شرياني وريدي في الحجاج.
- الشفع (ازدواج الرؤية): قد يحدث بسبب اضطراب حركة العين الناتج عن آفة حجاجية.
- اضطراب المجال البصري: قد يحدث عيب في المجال البصري وفقًا لموقع النزيف الشبكي.
العديد من آفات العين تكون بدون أعراض، وغالبًا ما تُكتشف بالصدفة أثناء فحص قاع العين بعد توسيع الحدقة.
العلامات السريرية (ما يلاحظه الطبيب أثناء الفحص)
Section titled “العلامات السريرية (ما يلاحظه الطبيب أثناء الفحص)”علامات الشبكية
توسع الشعيرات الدموية الشبكية: يُلاحظ في 2-10% من المرضى. قد يشبه اعتلال الشبكية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم.
الأوعية الدموية الشبكية الحديثة وتمدد الأوعية الدموية: تُكتشف بواسطة فحص قاع العين بعد توسيع الحدقة. تسبب نزيف الشبكية.
توسع الشعيرات الدموية المجاور للنقرة: يظهر حول البقعة الصفراء.
علامات الحجاج
جحوظ العين: بسبب التشوه الشرياني الوريدي الحجاجي (نادر). يصاحبه وذمة ملتحمة.
خثار الوريد الحجاجي: خثار في الوريد العيني العلوي أو التشوه الشرياني الوريدي الحجاجي. يمكن السيطرة عليه بمضادات التخثر.
يظهر التشوه الشرياني الوريدي الشبكي كأوعية متوسعة في تصوير الأوعية الفلوريسئيني. يُعد تصوير الأوعية الفلوريسئيني (FA) مفيدًا في تحديد الأوعية المتوسعة وتوسع الشعيرات الدموية، ومفيدًا في متابعة آفات الشبكية. نظرًا لاحتمال حدوث نزيف شبكي، فإن الفحص الدقيق لتحديد الأوعية غير الطبيعية ومراقبتها أمر مهم.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”يحدث HHT بسبب طفرات في جينات ENG وACVRL1 وSMAD4، مما يؤدي إلى خلل في مسار إشارات TGF-β/BMP. تدمر الطفرات سلامة الخلايا البطانية الوعائية، وتسبب تشوهات في تمايز العضلات الملساء واضطرابات في الهيكل الخلوي 3). ونتيجة لذلك، يصبح جدار الوعاء ضعيفًا، وتتشكل أوعية غير طبيعية سهلة النزف.
يُعتقد أن تكوين التشوه الشرياني الوريدي في سرير وعائي معين يتطلب “ضربة ثانية” (مثل الصدمة أو الالتهاب أو اكتساب طفرة جسدية) 2).
تتطور الصورة السريرية لـ HHT مع تقدم العمر. يظهر الرعاف عادة في العقد الثاني من العمر، وتظهر توسعات الشعيرات الدموية في العقدين الثالث والرابع 1). قد لا يستوفي الأطفال معايير كوراساو، لذا يكون الفحص الجيني مفيدًا. يزيد الحمل من خطر تمزق التشوه الشرياني الوريدي بسبب تغيرات الدورة الدموية، وقد تحدث مضاعفات خطيرة مثل نفث الدم وتدمي الصدر في الثلث الثالث من الحمل 7).
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”معايير تشخيص كوراساو
Section titled “معايير تشخيص كوراساو”يعتمد التشخيص السريري لـ HHT على معايير تشخيص كوراساو1).
| عنصر المعيار | المحتوى |
|---|---|
| نزيف الأنف | متكرر / تلقائي |
| توسع الشعيرات | الشفتان / الفم / الأصابع / الأنف |
| آفات الأعضاء الداخلية | التشوهات الشريانية الوريدية في الرئة والكبد والدماغ والحبل الشوكي |
| التاريخ العائلي | وجود HHT لدى قريب من الدرجة الأولى |
ثلاثة معايير أو أكثر تشخص الحالة بشكل مؤكد، ومعياران يشيران إلى حالة مشتبه بها، وأقل من معيارين يجعل احتمالية HHT منخفضة. ومع ذلك، في الأطفال، تكون القيمة التنبؤية السلبية للمعايير منخفضة، ويوصى بإجراء اختبار جيني1).
الاختبار الجيني
Section titled “الاختبار الجيني”يتم إجراؤه باستخدام لوحة جينية متعددة تشمل ENG وACVRL1 وSMAD4 وRASA1 وGDF2 وEPHB4. إذا كانت النتيجة إيجابية، فإنها تؤكد تشخيص HHT. في 10-15% من الحالات المشخصة سريريًا، قد لا يتم تحديد طفرة 1).
الفحص العيني
Section titled “الفحص العيني”- فحص المصباح الشقي: مراقبة توسع الشعيرات الدموية في الملتحمة.
- فحص قاع العين بعد توسيع الحدقة: الكشف عن توسع الشعيرات الدموية في الشبكية، والأوعية الدموية الجديدة، والأورام الوعائية. يُوصى بإجراء فحوصات متكررة.
- تصوير الأوعية بالفلوريسئين (FA): مفيد لتحديد الأوعية المتوسعة ومتابعة آفات الشبكية.
الفحص الشامل للجسم
Section titled “الفحص الشامل للجسم”عند تشخيص HHT، يُوصى بإجراء الفحوصات التالية 1).
- التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ/تصوير الأوعية بالرنين المغناطيسي: تقييم التشوهات الشريانية الوريدية الدماغية وتمدد الأوعية الدموية
- تخطيط صدى القلب عبر الصدر (اختبار الفقاعات): تقييم التشوهات الشريانية الوريدية الرئوية
- الموجات فوق الصوتية دوبلر للكبد: تقييم التشوهات الشريانية الوريدية الكبدية
- تنظير الجهاز الهضمي العلوي والسفلي: تقييم توسع الشعيرات الدموية في الجهاز الهضمي
Q
هل يمكن تشخيص HHT فقط من خلال فحص العين؟
5. طرق العلاج القياسية
Section titled “5. طرق العلاج القياسية”علاج HHT هو علاج داعم بشكل أساسي، والتعاون متعدد التخصصات (العلاج الشامل) ضروري.
العلاج العيني
Section titled “العلاج العيني”الآفات داخل العين نادرة وغالبًا ما تكون مستقرة، ولكن في حالة حدوث أوعية دموية جديدة في الشبكية، يتم اختيار العلاجات التالية.
- حقن مضاد VEGF داخل الجسم الزجاجي: يستخدم للأوعية الدموية الجديدة في الشبكية والوذمة البقعية.
- التخثير الضوئي لشبكية العين بالكامل (PRP): علاج بالليزر للأوعية الدموية الجديدة في الشبكية.
- العلاج الضوئي الديناميكي (PDT): تم الإبلاغ عن استخدامه في حالة واحدة.
بالنسبة للتشوهات الشريانية الوريدية في الحجاج، يمكن إجراء الانصمام، مما يؤدي إلى تراجع الآفة وتخفيف الأعراض. يتم تطبيق العلاج المضاد للتخثر في حالة تخثر الوريد الحجاجي.
العلاج الجهازي (إدارة النزيف وفقر الدم)
Section titled “العلاج الجهازي (إدارة النزيف وفقر الدم)”أكثر من 50% من مرضى HHT يعانون من فقر الدم بسبب نزيف الأنف أو نزيف الجهاز الهضمي 1). يتم العلاج بشكل تدريجي.
- العلاج بالحديد: تصحيح فقر الدم الناجم عن نقص الحديد. الهدف هو الحفاظ على الفيريتين ≥50 نانوغرام/مل 1).
- مضادات انحلال الفبرين: حمض الترانيكساميك موضعيًا أو عن طريق الفم 1).
- بيفاسيزوماب وريدي: علاج مضاد لتكوين الأوعية للحالات الشديدة والمقاومة. تم الإبلاغ عن انخفاض النزيف وتحسين الهيموغلوبين 2).
علاج التشوهات الشريانية الوريدية الحشوية
Section titled “علاج التشوهات الشريانية الوريدية الحشوية”- التشوه الشرياني الوريدي الرئوي: الانصمام بالملفات هو العلاج القياسي. يُشار إليه عندما يكون قطر الشريان المغذي ≥2-3 مم 6).
- التشوه الشرياني الوريدي الدماغي: يتم اختيار الانصمام أو الاستئصال الجراحي أو العلاج الإشعاعي (مثل جاما نايف) 1). التشوه الشرياني الوريدي النخاعي نادر (معدل الانتشار <1%) ولكنه قد يسبب الشلل في مرحلة الطفولة، لذا يجب توخي الحذر 8).
- التشوه الشرياني الوريدي الكبدي: لا يُوصى بإصمام الشريان الكبدي بسبب ارتفاع خطر المضاعفات 9)، ويتم النظر في زراعة الكبد أو العلاج الجهازي بالبيفاسيزوماب 5).
Q
كم مرة يجب فحص مضاعفات العين في HHT؟
A
للكشف المبكر عن أمراض الشبكية، يُوصى بأن يخضع المرضى الذين تم تشخيصهم بـ HHT لفحص قاع العين تحت التوسيع المنتظم. إذا تم العثور على توسع الشعيرات الدموية الشبكية أو أوعية دموية جديدة، يجب النظر فورًا في العلاج المذكور في قسم «العلاج القياسي».
6. الفيزيولوجيا المرضية وآليات الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآليات الحدوث التفصيلية”HHT هو مرض خلل في تكوين الأوعية الدموية ناتج عن خلل في مسار إشارات TGF-β/BMP. تم تحديد أكثر من 700 طفرة جينية مسببة 2).
الآلية الجزيئية
Section titled “الآلية الجزيئية”يقوم كل من ENG وACVRL1 بتشفير مستقبلات مسار إشارات TGF-β/BMP التي يتم التعبير عنها بشكل سائد في الخلايا البطانية الوعائية 2). تؤدي الطفرات المسببة لفقدان الوظيفة متغاير الزيجوت في هذه المستقبلات إلى التشوهات التالية:
- زيادة تعبير VEGF: يحدث خلل في آليات تنظيم تكوين الأوعية الدموية 3).
- ضعف المطرس خارج الخلوي: تتضرر البنى الداعمة لجدار الوعاء الدموي 2).
- خلل في مسارات إشارات SMAD وغير SMAD: يصبح إعادة تشكيل الأوعية الدموية غير قابل للسيطرة 3).
آلية تشكل التشوه الشرياني الوريدي
Section titled “آلية تشكل التشوه الشرياني الوريدي”لا يتشكل التشوه الشرياني الوريدي (AVM) بسبب الطفرات الجينية وحدها، بل يتطلب وجود “ضربة ثانية” موضعية 2). تشمل الضربة الثانية الصدمة والالتهاب وتحفيز تكوين الأوعية الدموية واكتساب طفرات جسدية. يشرح هذا “النموذج ثنائي المرحلة” ظهور أنماط مختلفة من التشوه الشرياني الوريدي في أعضاء مختلفة لدى نفس المريض.
الحالات المرضية الخاصة المرتبطة بالتشوه الشرياني الوريدي الكبدي
Section titled “الحالات المرضية الخاصة المرتبطة بالتشوه الشرياني الوريدي الكبدي”يوجد ثلاثة أنواع من التحويلات في التشوه الشرياني الوريدي الكبدي 5).
الشريان الكبدي ← الوريد البابي
فرط ضغط الدم البابي: يرتفع الضغط داخل الوريد البابي، مما يسبب نزيفًا في الجهاز الهضمي واستسقاءً.
الشريان الكبدي ← الوريد الكبدي
فشل القلب عالي النتاج القلبي: أكثر المضاعفات شيوعًا. يزداد الحمل على القلب بسبب تحويل الدم إليه 5).
الوريد البابي ← الوريد الكبدي
اعتلال الدماغ البابي الجهازي: نادر جدًا. يصل الأمونيا إلى الدماغ متجاوزًا الكبد 5).
أبلغ كواباتا وآخرون (2021) عن حالة لامرأة تبلغ من العمر 72 عامًا تعاني من اعتلال الدماغ البابي الجهازي (PSE) الناجم عن التشوه الشرياني الوريدي الكبدي 5). ارتفع مستوى الأمونيا في المصل إلى 270 ملغ/ديسيلتر، وتحسنت الحالة بعد إعطاء اللاكتولوز والأحماض الأمينية متفرعة السلسلة. تقتصر التقارير الأدبية عن PSE على 12 حالة فقط.
ترسب المنغنيز داخل الدماغ
Section titled “ترسب المنغنيز داخل الدماغ”يُلاحظ فرط إشارة T1 في العقد القاعدية (ترسب المنغنيز) لدى أكثر من 23% من مرضى HHT الذين يعانون من التشوه الشرياني الوريدي الكبدي 4). يُشتبه في أن نقص الحديد يعزز امتصاص وترسب المنغنيز. قد تظهر أعراض عصبية شبيهة بمرض باركنسون 4).
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)”أدوية مضادة لتكوين الأوعية الدموية جديدة
Section titled “أدوية مضادة لتكوين الأوعية الدموية جديدة”في علاج HHT، يعتبر بيفاسيزوماب حاليًا أكثر الأدوية المضادة لتكوين الأوعية استخدامًا، لكن عبء الإعطاء الوريدي يمثل تحديًا. هناك العديد من الأدوية الجديدة، بما في ذلك الأدوية الفموية، قيد التجارب السريرية2).
في تجربة PATH-HHT (Al-Samkari et al. 2024)، أدى البوماليدومايد الفموي في تجربة عشوائية محكومة على 144 مريضًا إلى تحسن كبير في درجة شدة نزيف الأنف بمقدار -1.84، وتحسن في جودة الحياة2).
البازوبانيب (مثبط التيروزين كيناز الفموي) حقق في 13 مريضًا يعتمدون على نقل الدم عدم الحاجة لنقل الدم لدى جميع المرضى، وتحسنت درجة شدة نزيف الأنف بمتوسط -4.772). كانت الجرعة المطلوبة لـ HHT حوالي ثُمن الجرعة المستخدمة في علاج الأورام.
تشمل الأدوية الأخرى قيد التجارب: نينتيدانيب (مثبط التيروزين كيناز الفموي)، VAD044 (مثبط AKT)، سيروليموس (مثبط mTOR)، تاكروليموس (منشط مسار SMAD)2).
تدابير ضد السكتة الدماغية المصاحبة لـ PAVM
Section titled “تدابير ضد السكتة الدماغية المصاحبة لـ PAVM”أبلغ Tang وآخرون (2024) عن امرأة تبلغ من العمر 58 عامًا عانت من سكتة دماغية متكررة بسبب الانصمام المتناقض الناتج عن PAVM4). كان ترسب المنغنيز في العقد القاعدية دليلاً على تشخيص HHT. تم الحصول على مسار جيد بعد انصمام PAVM. يُقترح أن العلاج ببدائل الحديد قد يكون فعالاً في الوقاية من ترسب المنغنيز.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Hammill AM, Wusik K, Kasthuri RS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): a practical guide to management. Hematology. 2021;2021:469-477.
- Eswaran H, Kasthuri RS. Potential and emerging therapeutics for HHT. Hematology. 2024;2024:724-727.
- Han Y, Ding B, Li M, Song X, Liu L, Zhou H. A case of hereditary hemorrhagic telangiectasia and literature review. J Clin Lab Anal. 2022;36:e24571.
- Tang Q, Xia P, Hu X, Shao Y. Hereditary haemorrhagic telangiectasias with recurrent ischemic stroke hinted by manganese deposition in the basal ganglia: a case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:375.
- Kawabata H, Hamada Y, Hattori A, Tanaka K. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Induced Portosystemic Encephalopathy: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1541-1545.
- Li X, Duan L, Mu S, Dong X, Lu X, Cao D. Massive hemothorax induced by pulmonary arteriovenous malformation rupture: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:342.
- Liu S, Zhang Q, Liu W, Zheng L, Zhou J, Huang X. Hereditary haemorrhagic telangiectasia with atrial septal defect and pulmonary hypertension during advanced pregnancy: a case report and literature review. J Int Med Res. 2022;50(4):1-10.
- Devara J, Iyer VN, Warad DM, Brinjikji W, Aljobeh A, Lanzino G, Demirel N. Acute thrombosis of a giant perimedullary arteriovenous fistula in a pediatric HHT patient. Interv Neuroradiol. 2022;28(2):132-135.
- L’Huillier R, Garnaud A, Monneuse O. Spontaneous Ischemic Cholecystitis in a Patient with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT). J Clin Med. 2024;13:6653.