اعتلال الشبكية المنجلي

نقاط رئيسية في لمحة

ملخص هذا المرض

• اعتلال الشبكية المنجلي هو مظهر عيني لمرض الهيموغلوبين الوراثي الناجم عن طفرة في جين السلسلة β.
• تكرار اعتلال الشبكية التكاثري (PSR) أعلى في HbSC (33%) منه في HbSS (3%).
• يتم تقييم الآفات غير التكاثرية (بقع السلمون، بقع القزحية، الانفجارات الشمسية السوداء) والآفات التكاثرية المصنفة حسب Goldberg من I إلى V بشكل منفصل.
• العلاج القياسي لـ PSR هو التخثير الضوئي بالليزر المنتشر، ويتم تحديد المؤشرات مع مراعاة إمكانية التراجع التلقائي للأوعية الدموية الجديدة.
• الأسيتازولاميد هو بطلان لأنه يعزز تكوّن الخلايا المنجلية، ويستخدم الميثازولاميد بدلاً منه.
• في عام 2023، تمت الموافقة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على العلاج الجيني CRISPR (Casgevy) والعلاج الجيني بالفيروسات البطيئة (Lyfgenia).

1. ما هو اعتلال الشبكية المنجلي

اعتلال الشبكية المنجلي (Sickle Cell Retinopathy) هو مظهر عيني لمرض الخلايا المنجلية (SCD)، وهو مجموعة من اضطرابات الهيموغلوبين الوراثية. يتم تحديده بواسطة رمز التشخيص ICD-10-CM H36.

تم الإبلاغ عن أول نزيف شبكي مرتبط بـ SCD بواسطة Cook في عام 1930. في عام 1937، أظهر Harden توسع وتعرج الأوعية الدموية الشبكية، وفي عام 1942، اقترح Ray وCecil الفيزيولوجيا المرضية الأساسية لانسداد الأوعية الدموية الدقيقة بواسطة الخلايا المنجلية.

الخلفية الوراثية

يتكون الهيموغلوبين من سلسلتين α وسلسلتين β. يؤدي استبدال قاعدة مفردة (GAG→GTG) في الكودون السادس من السلسلة β إلى استبدال الغلوتامات بالفالين. يؤدي تماثل الزيجوت لهذه الطفرة إلى HbSS (مرض الخلايا المنجلية)، بينما يؤدي تغاير الزيجوت إلى HbAS (صفة الخلايا المنجلية). كما تحدث أمراض HbSC وHbS الثلاسيميا (HbSThal) بسبب توليفات مع طفرات أخرى في السلسلة β.

علم الأوبئة

معدل حدوث الأنماط الجينية بين الأمريكيين من أصل أفريقي في أمريكا الشمالية هو كما يلي:

النمط الجيني	معدل الحدوث	تكرار PSR
HbAS (الصفة)	حوالي 8%	منخفض
HbSS	0.4%	حوالي 3%
HbSC	0.2%	حوالي 33%

في دراسة جماعية في جامايكا، كان معدل انتشار PSR حتى سن 20.5 سنة 43% لـ HbSC و14% لـ HbSS. وكان معدل الحدوث السنوي 2.5% لـ HbSC و0.5% لـ HbSS، ويرتبط العمر ومدى الاعتلال الشبكي وحالة العين المقابلة بالتقدم.

Q لماذا يكون الاعتلال الشبكي أكثر شيوعًا في HbSC مقارنة بـ HbSS؟

A

في HbSS، يكون فقر الدم الجهازي ونوبات انسداد الأوعية الدموية شديدين، لذا يتم إدارة المرضى مبكرًا بسبب الأعراض الجهازية، بينما مرضى HbSC يتمتعون بحالة عامة جيدة نسبيًا ويعيشون لفترة أطول، مما يسمح بتراكم التغيرات الإقفارية في العين. بالإضافة إلى ذلك، تكون كريات الدم الحمراء في HbSC عالية اللزوجة وعرضة لانسداد الأوعية الدموية الدقيقة في الشبكية المحيطية.

2. الأعراض الرئيسية والعلامات السريرية

الأعراض الذاتية

يحتفظ معظم المرضى بحدة البصر لفترة طويلة، ولكن ظهور الأعراض التالية قد يشير إلى جر زجاجي شبكي أو انفصال الشبكية.

• وميض ضوئي (فلاش): عرض أولي لجر الشبكية أو انفصال الشبكية.
• العوائم: بسبب نزيف أو عتامة داخل الجسم الزجاجي.
• ظل أو عيب في المجال البصري: يظهر مع انفصال الشبكية أو نزيف زجاجي كبير.
• انخفاض حدة البصر: يحدث بسبب انسداد الشعيرات الدموية حول النقرة أو انفصال الشبكية الجري.

العلامات السريرية

اعتلال الشبكية المنجلي غير التكاثري (NPSR)

يتميز بانسداد الأوعية الدموية وتغيرات إقفارية تتركز في الشبكية المحيطية.

رقعة السلمون

الخصائص: نزيف شبكي سطحي دائري أو بيضاوي. مرتفع أو مسطح.

تغير اللون: أحمر في البداية. يتحول إلى لون السلمون (السمكي) بسبب انحلال كريات الدم الحمراء.

النتيجة: قد يبدو طبيعيًا بعد الامتصاص، أو تبقى بقعة قزحية اللون.

بقع قزحية الشكل

السبب: بعد امتصاص البقع السلمونية، يترسب الهيموسيديرين والبلاعم تحت الغشاء الداخلي المحدد مباشرة.

المظهر: تُلاحظ كرواسب ذات لمعان انكساري.

الشمس السوداء

السبب: بسبب هجرة وتكاثر الظهارة الصباغية الشبكية استجابة للنزيف.

المظهر: بقع صباغية سوداء منتشرة بشكل شعاعي. تحدث غالبًا في الشبكية المحيطية.

نتائج أخرى لاعتلال الشبكية المنجلي غير التكاثري:

• الخطوط الشبكية الوعائية: تحدث بسبب تمزق غشاء بروك نتيجة انسداد الدورة الدموية المشيمية.
• انخفاض النقرة: تغير شكلي في البقعة مصاحب لتنكس الظهارة الصباغية الشبكية.

اعتلال الشبكية المنجلي التكاثري: تصنيف غولدبرغ

يصنف اعتلال الشبكية المنجلي التكاثري حسب غولدبرغ إلى 5 مراحل التالية¹⁾.

المرحلة	النتيجة	ملاحظات خاصة
I	انسداد الشرايين المحيطية	أولى التغيرات
II	مفاغرة شريانية وريدية محيطية	توسع الشعيرات الدموية الموجودة وحلقات دبوس الشعر
III	أوعية دموية جديدة وتكاثر ليفي (مروحة بحرية)	تحدث عند الحدود الخلفية للمنطقة غير المروية
IV	نزف زجاجي	بسبب تمزق المروحة البحرية
V	انفصال الشبكية الجري	المرحلة الأشد

في المرحلة الثالثة، تُلاحظ “المروحة البحرية” على أنها “مروحة بحرية بيضاء” عندما يحدث احتشاء ذاتي للأوعية الجديدة. على عكس اعتلال الشبكية السكري، تنشأ الأوعية الجديدة في PSR من المحيط وليس من المركز.

علامات الجزء الأمامي

• أوعية ملتحمة على شكل فاصلة: علامة مميزة تتكون من تراكم الخلايا المنجلية في الأطراف البعيدة للشعيرات الدموية.

Q أين يمكن ملاحظة الأوعية الدموية على شكل فاصلة؟

A

تظهر الشعيرات الدموية في ملتحمة العين (سطح بياض العين) شكلاً مميزاً يشبه الفاصلة بسبب تراكم خلايا الدم المنجلية. يمكن ملاحظتها باستخدام المصباح الشقي، وهي علامة تشير إلى وجود مرض الخلايا المنجلية.

3. الأسباب وعوامل الخطر

طفرة β-غلوبين والفيزيولوجيا المرضية

يتسبب طفرة GAG→GTG في الموضع السادس من سلسلة β في إنتاج HbS (الهيموغلوبين المنجلي)، الذي يتبلمر في ظروف نقص الأكسجين ويشوه خلايا الدم الحمراء إلى شكل منجلي. لا تستطيع الخلايا المشوهة المرور عبر الأوعية الدموية الدقيقة، مما يسبب انسداد الأوعية.

النمط الجيني وخطر مضاعفات العين

معدل حدوث PSR أعلى بكثير في مرضى HbSC وHbSThal (33% و14% على التوالي) مقارنة بمرضى HbSS (3%). من المهم أن شدة المضاعفات الجهازية لا ترتبط بالضرورة بخطر مضاعفات العين²⁾.

نقاط مهمة في الحياة اليومية

• احرص على إجراء فحوصات عينية منتظمة (مرة واحدة على الأقل سنوياً). الاكتشاف المبكر هو مفتاح حماية البصر.
• إذا شعرت برؤية ومضات ضوئية، أو عوائم، أو تغيرات في مجال الرؤية، فاستشر طبيب العيون فوراً. قد تكون هذه علامات تحذيرية لانفصال الشبكية.
• تجنب الجفاف، وانخفاض حرارة الجسم، ونقص الأكسجين. فهذه تزيد من خطر أزمة الخلايا المنجلية.
• في حالة حدوث نزيف في الغرفة الأمامية للعين نتيجة إصابة، يجب إجراء فحص لمرض الخلايا المنجلية.

4. التشخيص وطرق الفحص

أساسيات التشخيص

الخطوة الأولى هي التأكد من تاريخ مرض الخلايا المنجلية. تعتبر الأوعية الدموية على شكل فاصلة في ملتحمة العين دليلاً تشخيصياً.

التصوير التشخيصي

• تصوير الأوعية بالفلوريسئين (FA): تقييم تدفق الدم في الشبكية والمشيمية. مفيد في تحديد المناطق غير المروية وتصنيف الحدود (تصنيف بنمان: النوع I إلى IIb). ترتبط نتائج حدود النوع IIa بارتفاع معدل التقدم إلى PSR.
• التصوير المقطعي التوافقي البصري ذو الطيف (SD-OCT): التقييم الكمي لترقق الشبكية. تم تأكيد وجود اختلافات في درجة الترقق بين الأنواع الفرعية للهيموغلوبين.
• تصوير الأوعية بالتصوير المقطعي التوافقي البصري (OCTA): يمكنه اكتشاف تغييرات كبيرة حتى لدى الأطفال الذين لا يعانون من ضرر هيكلي واضح، مما يجعله واعدًا للفحص المبكر^{3, 4)}.

التشخيص التفريقي

يجب التفريق بين 12 مرضًا التالية. التاريخ المرضي لمرض الخلايا المنجلية مفيد في التفريق، لكن هذه الأمراض قد توجد أيضًا بالتزامن مع SCR.

1. اعتلال الشبكية السكري
2. انسداد الأوعية الدموية الشبكية
3. انصمام التلك
4. اعتلال الشبكية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم
5. الساركويد
6. مرض إيلز
7. العدوى (مثل حمى الضنك)
8. متلازمة نقص التروية العينية
9. اعتلال الشبكية عند الأطفال الخدج
10. اعتلال الشبكية الزجاجي النضحي العائلي (FEVR)
11. ابيضاض الدم النقوي المزمن
12. متلازمة فرط اللزوجة

Q هل OCTA مفيد للفحص؟

A

يمكن لـ OCTA تصوير الشعيرات الدموية في الشبكية بشكل غير جراحي، ويمكنه أيضًا تحديد التغيرات الإقفارية المبكرة في الشبكية التي يصعب اكتشافها باستخدام FA. نظرًا لأنه يُظهر تغييرات كبيرة حتى لدى الأطفال الذين لا يعانون من ضرر هيكلي واضح، فمن المتوقع استخدامه في الفحص المبكر.

5. العلاج القياسي

الآفات غير التكاثرية (NPSR)

لا يوجد حاليًا علاج محدد لـ NPSR. المراقبة المنتظمة هي الأساس، ويوصى بإجراء فحص عيون كامل مرة واحدة على الأقل سنويًا لمرضى فقر الدم المنجلي.

العلاج بالليزر للآفات التكاثرية (PSR)

العلاج القياسي لمرحلة PSR III من Sea fan هو التخثير الضوئي بالليزر المنتشر. الإجراء القياسي الحالي هو إجراء التخثير الضوئي المنتشر حول Sea fan ³⁾.

في تجربة سريرية عشوائية في جامايكا، انخفض معدل فقدان البصر طويل المدى والنزف الزجاجي بشكل ملحوظ في مجموعة العلاج التي خضعت للتخثير الضوئي المنتشر مقارنة بالمجموعة الضابطة. نتائج العلاج بالليزر موضحة أدناه ³⁾.

عنصر التقييم	مجموعة العلاج	المجموعة الضابطة
معدل حدوث Sea fan جديد	34.4%	41.3%
فقدان البصر طويل الأمد بسبب نزيف الجسم الزجاجي	1%	6.7%

ومع ذلك، نظرًا لاحتمال تراجع الأوعية الدموية الجديدة (الاحتشاء الذاتي)، يتم تحديد مؤشرات العلاج بشكل فردي. تخثر الأوعية المغذية (feeder vessel photocoagulation) له الآن أهمية تاريخية بشكل أساسي.

الأدوية المضادة لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)

بالنسبة لمضاعفات اعتلال الشبكية المنجلي التكاثري (PSR) (خطر نزيف الجسم الزجاجي وانفصال الشبكية الجري)، قد يؤدي الحقن داخل الجسم الزجاجي للأدوية المضادة لـ VEGF إلى تراجع الأوعية الدموية الجديدة. قد يُستخدم أيضًا مع العلاج بالليزر.

العلاج الجهازي

هيدروكسي يوريا

آلية العمل: يزيد من إنتاج الهيموغلوبين الجنيني (HbF) ويقلل من نسبة HbS.

المرضى المستهدفون: ثبتت فعاليته في الوقاية من اعتلال الشبكية المنجلي لدى الأطفال.

الوضع الحالي: علاج دوائي جهازي واسع الاستخدام.

Casgevy (تمت الموافقة عليه في 2023)

التقنية: يستخدم CRISPR-Cas9 لتحرير الخلايا الجذعية المكونة للدم لدى المريض لزيادة إنتاج HbF.

الموافقة: تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في ديسمبر 2023.

المعالجة التمهيدية: يتطلب علاجًا تدميريًا للنخاع العظمي (myeloablative).

Lyfgenia (تمت الموافقة عليه في 2023)

التقنية: تعديل الخلايا الجذعية المكونة للدم باستخدام ناقل فيروسي معوي (لينتي فيروس) لإنتاج جزيء مشابه للهيموغلوبين A.

الموافقة: تمت الموافقة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في ديسمبر 2023.

التحضير المسبق: يتطلب علاجًا تدميريًا للنخاع العظمي.

العلاج الجراحي (استئصال الزجاجية: PPV)

مؤشرات الجراحة:

• نزيف زجاجي غير قابل للامتصاص
• انفصال الشبكية الجرّي الذي يتطلب جراحة
• انفصال الشبكية المختلط (جرّي وانفصالي)

أثناء الجراحة، من الضروري تحسين إعطاء الأكسجين وتعويض السوائل ومراقبة ضغط العين بدقة. يجب توخي الحذر عند استخدام حزام الصلبة لتقليل خطر نقص تروية الجزء الأمامي. ينبغي النظر في التنسيق مع أخصائي أمراض الدم قبل الجراحة.

الأدوية المحظورة والملاحظات

• الأسيتازولاميد محظور: تسبب مثبطات الأنهيدراز الكربوني (خاصة الأسيتازولاميد) حماضًا جهازيًا وترفع تركيز حمض الأسكوربيك في الخلط المائي. نظرًا لأن انخفاض الأس الهيدروجيني يعزز تكوّر الخلايا المنجلية، يجب تجنب استخدامه حتى عند الحاجة للتحكم في ضغط العين بسبب نزيف الغرفة الأمامية الرضحي.
• استخدام الميثازولاميد: يوصى به كبديل للأسيتازولاميد.
• تمزقات الشبكية بعد التخثير الضوئي المنتشر: قد تحدث تمزقات شبكية أو انفصال شبكي انفصالي بعد العلاج. المتابعة المنتظمة ضرورية.
• مخاطر المضاعفات الجراحية: تشير التقارير إلى أن معدل حدوث المضاعفات الجراحية لانفصال الشبكية الجرّي/الانفصالي يصل إلى 50%.

Q عند حدوث نزيف الغرفة الأمامية الرضحي، ما الذي يجب الانتباه إليه في المرضى من أصل أفريقي؟

A

في حالات النزيف الرضحي للغرفة الأمامية لدى الأمريكيين من أصل أفريقي، يجب إجراء فحص لاضطراب الهيموغلوبين المنجلي. في إدارة ضغط العين، يُمنع استخدام الأسيتازولاميد، ويُستخدم بدلاً منه الميثازولاميد. الأسيتازولاميد يحفز الحماض الجهازي ويعزز تكور خلايا الدم الحمراء، مما قد يؤدي إلى مضاعفات خطيرة.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآليات الحدوث التفصيلية

آلية التكور

خلايا الدم الحمراء الطبيعية مرنة وشكلها دائري إلى بيضاوي، ويمكنها المرور بسهولة عبر الأوعية الدقيقة. في مرضى فقر الدم المنجلي، يؤدي نقص الأكسجة الموضعي إلى تحويل HbS القابل للذوبان بشكل لا رجعة فيه إلى هيموغلوبين بلوري، مما ينتج خلايا منجلية صلبة. تؤدي التغيرات في خصائص التصاق الخلايا البطانية الناتجة عن نقص الأكسجة إلى انخفاض تدفق الدم وانسداد الأوعية.

تطور المرض موضعياً في العين

يؤدي احتجاز خلايا الدم المنجلية في الأوعية الدقيقة للجزء الأمامي والخلفي من العين إلى إصابات مميزة.

1. انسداد الأوعية الدقيقة في الشبكية المحيطية (بداية NPSR): يظهر كنزيف من الأوعية السطحية (بقع السلمون)، ويترك بعد الامتصاص بقعاً قزحية أو بقع سوداء على شكل شمس.
2. تحفيز تكوين الأوعية الدموية الجديدة بسبب نقص التروية المزمن (التطور إلى PSR): يؤدي استمرار الانسداد الموضعي إلى نقص الأكسجة المزمن ونقص التروية، مما يرفع تنظيم VEGF وتشكيل أوعية دموية جديدة في الشبكية (مروحة البحر).
3. نزيف وجر من الأوعية الجديدة (المرحلة النهائية): يؤدي تمزق مروحة البحر إلى نزيف زجاجي (Goldberg IV)، ويؤدي التكاثر الليفي الوعائي إلى انفصال الشبكية الجري (Goldberg V).

تختلف الأوعية الجديدة في PSR عن تلك في اعتلال الشبكية السكري بأنها تنشأ من المحيط، وذلك لأن الانسداد بخلايا الدم المنجلية يبدأ من الشعيرات الدموية المحيطية.

---

7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)

للمرضى: يرجى القراءة بالتأكيد

المحتوى التالي هو حالياً في مرحلة البحث أو التجارب السريرية، وليس علاجاً قياسياً متاحاً في المستشفيات العامة. إنها معلومات مرجعية للمتخصصين حول التطورات الطبية المستقبلية.

العلاج الجيني (موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية 2023)

في ديسمبر 2023، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على نوعين من العلاج الجيني لمرض فقر الدم المنجلي. كلا النوعين يتضمن جمع وتعديل وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخاصة بالمريض بعد التحضير التدميري للنخاع العظمي.

• Casgevy (exagamglogene autotemcel): يستخدم تقنية CRISPR-Cas9 لتحرير جين BCL11A في الخلايا الجذعية المكونة للدم، مما يعيد تنشيط إنتاج الهيموغلوبين الجنيني (HbF). تمت الموافقة عليه كأول دواء علاج جيني بتقنية CRISPR في العالم. في تجربة المرحلة الثالثة CLIMB SCD-121، حقق 97% من المشاركين الذين لديهم فترة متابعة كافية التحرر من نوبات الانسداد الوعائي الشديدة لمدة 12 شهرًا أو أكثر⁴⁾.

• Lyfgenia (lovotibeglogene autotemcel): يستخدم ناقلًا فيروسيًا معويًا (lentiviral vector) لإدخال جين βT87Q-غلوبين، مما يؤدي إلى إنتاج جزيء شبيه بالهيموغلوبين A (HbAT87Q).

تهدف هذه العلاجات إلى حل جذري لمرض فقر الدم المنجلي، ومن المتوقع أن تؤدي على المدى الطويل إلى الوقاية من مضاعفات العين بما في ذلك اعتلال الشبكية. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات مثل مخاطر العلاج الكيميائي التدميري للنخاع العظمي المطلوب للتحضير، والتكاليف الطبية الباهظة، ومحدودية بيانات الفعالية طويلة المدى.

استراتيجيات زيادة الهيموغلوبين الجنيني باستخدام تقنية CRISPR

بالإضافة إلى Casgevy، هناك أبحاث جارية لزيادة إنتاج HbF من خلال عدة طرق مثل التحرير المستهدف لمعزز BCL11A. كما يتم دراسة استراتيجيات تجمع بين الزيادة الدوائية لـ HbF باستخدام الهيدروكسي يوريا والزيادة الوراثية باستخدام CRISPR.

الكشف المبكر باستخدام تصوير الأوعية الدموية بالتماسك البصري (OCTA)

يمكن لـ OCTA التقاط التغيرات على مستوى الشعيرات الدموية بطريقة غير جراحية أكثر من تصوير الأوعية بالفلوريسين (FA). نظرًا لقدرته على اكتشاف تغييرات كبيرة حتى لدى الأطفال دون ضرر هيكلي، يتم دراسة استخدامه كمؤشر للتدخل المبكر.

Q هل يمكن تلقي Casgevy و Lyfgenia في مستشفى عادي؟

A

على الرغم من موافقة FDA في عام 2023، يتطلب كلا العلاجين مرافق متطورة وفريقًا متخصصًا. التحضير التدميري للنخاع العظمي إلزامي، والتكاليف العلاجية مرتفعة جدًا. حاليًا، لا يمكن إجراؤهما إلا في مراكز متخصصة لأمراض الدم، وليسا علاجًا قياسيًا متاحًا في مستشفيات أو عيادات العيون العامة.

---

المراجع

1. Goldberg MF. Classification and pathogenesis of proliferative sickle retinopathy. Am J Ophthalmol. 1971;71(3):649-665. PMID: 5546311
2. Nawaiseh M, Roto A, Nawaiseh Y, et al. Risk factors associated with sickle cell retinopathy: findings from the Cooperative Study of Sickle Cell Disease. Int J Retina Vitreous. 2022;8(1):68. PMID: 36138487
3. Farber MD, Jampol LM, Fox P, et al. A randomized clinical trial of scatter photocoagulation of proliferative sickle cell retinopathy. Arch Ophthalmol. 1991;109(3):363-367. PMID: 2003796
4. Frangoul H, Locatelli F, Sharma A, et al; CLIMB SCD-121 Study Group. Exagamglogene Autotemcel for Severe Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2024;390(18):1649-1662. PMID: 38661449