Bệnh võng mạc hồng cầu hình liềm

Các điểm chính trong nháy mắt

Bệnh võng mạc hồng cầu hình liềm là biểu hiện tại mắt của bệnh hemoglobin di truyền do đột biến gen chuỗi β.
Tần suất bệnh võng mạc tăng sinh (PSR) cao hơn ở HbSC (33%) so với HbSS (3%).
Các tổn thương không tăng sinh (mảng cá hồi, đốm mống mắt, bùng nổ mặt trời đen) và tổn thương tăng sinh được phân loại theo Goldberg I–V được đánh giá riêng biệt.
Điều trị tiêu chuẩn cho PSR là quang đông laser rải rác, và chỉ định được xác định có xem xét khả năng thoái triển tự nhiên của tân mạch.
Acetazolamide chống chỉ định vì thúc đẩy sự hình liềm, và methazolamide được sử dụng thay thế.
Năm 2023, liệu pháp gen CRISPR (Casgevy) và liệu pháp gen lentivirus (Lyfgenia) đã được FDA phê duyệt.

1. Bệnh võng mạc hồng cầu hình liềm là gì

Bệnh võng mạc hồng cầu hình liềm (Sickle Cell Retinopathy) là biểu hiện tại mắt của bệnh hồng cầu hình liềm (SCD), một nhóm các rối loạn hemoglobin di truyền. Được xác định bằng mã chẩn đoán ICD-10-CM H36.

Xuất huyết võng mạc liên quan đến SCD lần đầu tiên được Cook báo cáo vào năm 1930. Năm 1937, Harden cho thấy sự giãn nở và ngoằn ngoèo của mạch máu võng mạc, và năm 1942, Ray và Cecil đề xuất sinh lý bệnh cơ bản của tắc mạch vi mô do hồng cầu hình liềm.

Nền tảng di truyền

Hemoglobin bao gồm hai chuỗi α và hai chuỗi β. Sự thay thế một base (GAG→GTG) ở codon thứ 6 của chuỗi β dẫn đến sự thay thế glutamate bằng valine. Đồng hợp tử về đột biến này tạo ra HbSS (bệnh hồng cầu hình liềm), dị hợp tử tạo ra HbAS (tính trạng hồng cầu hình liềm). Kết hợp với các đột biến khác trên chuỗi β tạo ra bệnh HbSC và HbS thalassemia (HbSThal).

Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc các kiểu gen ở người Mỹ gốc Phi tại Bắc Mỹ như sau:

Kiểu gen	Tỷ lệ mắc	Tần suất PSR
HbAS (tính trạng)	Khoảng 8%	Thấp
HbSS	0,4%	Khoảng 3%
HbSC	0,2%	Khoảng 33%

Trong một nghiên cứu thuần tập tại Jamaica, tỷ lệ hiện mắc PSR đến 20,5 tuổi là 43% đối với HbSC và 14% đối với HbSS. Tỷ lệ mắc hàng năm là 2,5% đối với HbSC và 0,5% đối với HbSS, và tuổi, mức độ bệnh võng mạc, tình trạng mắt đối diện có liên quan đến tiến triển.

Q Tại sao bệnh võng mạc phổ biến hơn ở HbSC so với HbSS?

Ở HbSS, thiếu máu toàn thân và các cơn tắc mạch nặng, nên bệnh nhân được quản lý sớm do triệu chứng toàn thân. Trong khi đó, bệnh nhân HbSC có tình trạng toàn thân tương đối tốt và sống lâu hơn, dẫn đến tích tụ các thay đổi thiếu máu cục bộ ở mắt. Ngoài ra, hồng cầu HbSC có độ nhớt cao và dễ gây tắc các mạch máu nhỏ ở võng mạc ngoại vi.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Hầu hết bệnh nhân duy trì thị lực trong thời gian dài, nhưng xuất hiện các triệu chứng sau có thể là dấu hiệu của co kéo dịch kính-võng mạc hoặc bong võng mạc.

Chớp sáng (flash): Triệu chứng tiền triệu của co kéo võng mạc hoặc bong võng mạc.
Ruồi bay: Do xuất huyết hoặc đục dịch kính.
Bóng tối hoặc khuyết thị trường: Xuất hiện khi bong võng mạc hoặc xuất huyết dịch kính lớn.
Giảm thị lực: Xảy ra do tắc mao mạch quanh hoàng điểm hoặc bong võng mạc co kéo.

Dấu hiệu lâm sàng

Bệnh võng mạc hồng cầu hình liềm không tăng sinh (NPSR)

Đặc trưng bởi tắc mạch và thay đổi thiếu máu cục bộ tập trung ở võng mạc ngoại vi.

Mảng màu cá hồi

Đặc điểm: Xuất huyết võng mạc nông hình tròn đến bầu dục. Lồi hoặc phẳng.

Thay đổi màu sắc: Ban đầu màu đỏ. Chuyển sang màu cá hồi do tan máu hồng cầu.

Kết quả: Sau khi hấp thu có thể trông bình thường, hoặc để lại đốm màu cầu vồng.

Đốm hình mống mắt

Nguyên nhân: Sau khi hấp thu các đốm màu cá hồi, hemosiderin và đại thực bào lắng đọng ngay dưới màng giới hạn trong.

Hình dạng: Được quan sát như các lắng đọng có ánh sáng khúc xạ.

Vệt đen hình mặt trời

Nguyên nhân: Do sự di chuyển và tăng sinh của biểu mô sắc tố võng mạc để đáp ứng với xuất huyết.

Hình dạng: Các đốm sắc tố đen lan tỏa hình tia. Thường xảy ra ở võng mạc ngoại vi.

Các dấu hiệu NPSR khác:

Vân mạch võng mạc: Xảy ra do đứt màng Bruch kèm theo tắc tuần hoàn hắc mạc.
Lõm trung tâm: Thay đổi hình thái hoàng điểm kèm theo thoái hóa biểu mô sắc tố võng mạc.

Bệnh võng mạc hồng cầu hình liềm tăng sinh: Phân loại Goldberg

PSR được Goldberg phân loại thành 5 giai đoạn sau¹⁾.

Giai đoạn	Dấu hiệu	Ghi chú đặc biệt
I	Tắc động mạch ngoại vi	Thay đổi sớm nhất
II	Nối động-tĩnh mạch ngoại vi	Giãn các mao mạch hiện có và vòng kẹp tóc
III	Tân mạch và tăng sinh xơ (quạt biển)	Xảy ra ở ranh giới sau của vùng không tưới máu
IV	Xuất huyết dịch kính	Do vỡ quạt biển
V	Bong võng mạc co kéo	Giai đoạn nặng nhất

Ở giai đoạn III, “quạt biển” được quan sát thấy như “quạt biển trắng” khi tân mạch tự nhồi máu. Khác với bệnh võng mạc tiểu đường, tân mạch trong PSR xuất phát từ ngoại vi, không phải trung tâm.

Dấu hiệu đoạn trước

Mạch kết mạc hình dấu phẩy: Dấu hiệu đặc trưng hình thành do sự tích tụ hồng cầu hình liềm ở đầu xa của mao mạch.

Q Có thể quan sát mạch máu hình dấu phẩy ở đâu?

Các mao mạch ở kết mạc nhãn cầu (bề mặt phần trắng của mắt) có hình dạng dấu phẩy đặc trưng do sự tích tụ của hồng cầu hình liềm. Có thể quan sát bằng đèn khe, và là dấu hiệu gợi ý sự hiện diện của bệnh hồng cầu hình liềm.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Đột biến β-globin và Sinh lý bệnh

Đột biến GAG→GTG ở vị trí thứ 6 của chuỗi β tạo ra HbS (hemoglobin hình liềm), chất này trùng hợp trong điều kiện thiếu oxy và làm biến dạng hồng cầu thành hình liềm. Các tế bào biến dạng không thể đi qua các mạch máu nhỏ, gây tắc mạch.

Kiểu gen và Nguy cơ Biến chứng Mắt

Tần suất xuất hiện PSR cao hơn nhiều ở bệnh nhân HbSC và HbSThal (lần lượt 33% và 14%) so với bệnh nhân HbSS (3%). Điều quan trọng là mức độ nghiêm trọng của biến chứng toàn thân không nhất thiết tương quan với nguy cơ biến chứng mắt²⁾.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Cơ bản về Chẩn đoán

Bước đầu tiên là xác nhận tiền sử bệnh hồng cầu hình liềm. Các mạch máu hình dấu phẩy ở kết mạc nhãn cầu là manh mối chẩn đoán.

Chẩn đoán hình ảnh

Chụp mạch huỳnh quang fluorescein (FA): Đánh giá lưu lượng máu võng mạc và hắc mạc. Hữu ích trong việc xác định vùng không tưới máu và phân loại ranh giới (phân loại Penman: type I–IIb). Kết quả ranh giới type IIa liên quan đến tỷ lệ tiến triển cao thành PSR.
OCT miền phổ (SD-OCT): Định lượng độ mỏng võng mạc. Đã xác nhận có sự khác biệt về mức độ mỏng giữa các phân nhóm hemoglobin.
Chụp mạch OCT (OCTA): Có thể phát hiện những thay đổi đáng kể ngay cả ở trẻ em không có tổn thương cấu trúc rõ ràng, hứa hẹn cho sàng lọc sớm^{3, 4)}.

Chẩn đoán phân biệt

Cần phân biệt với 12 bệnh sau. Tiền sử bệnh hồng cầu hình liềm hữu ích cho chẩn đoán phân biệt, nhưng các bệnh này cũng có thể đồng thời tồn tại với SCR.

Bệnh võng mạc tiểu đường
Tắc mạch máu võng mạc
Thuyên tắc talc
Bệnh võng mạc tăng huyết áp
Sarcoidosis
Bệnh Eales
Nhiễm trùng (ví dụ sốt xuất huyết)
Hội chứng thiếu máu cục bộ mắt
Bệnh võng mạc trẻ sinh non
Bệnh võng mạc dịch kính xuất tiết gia đình (FEVR)
Bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính
Hội chứng tăng độ nhớt

Q OCTA có hữu ích cho sàng lọc không?

OCTA có thể chụp ảnh các mao mạch võng mạc một cách không xâm lấn và cũng có thể xác định các thay đổi thiếu máu cục bộ võng mạc sớm khó phát hiện bằng FA. Vì nó cho thấy những thay đổi đáng kể ngay cả ở trẻ em không có tổn thương cấu trúc rõ ràng, nên được kỳ vọng sẽ được sử dụng để sàng lọc sớm.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Tổn thương không tăng sinh (NPSR)

Hiện không có liệu pháp đặc hiệu cho NPSR. Theo dõi định kỳ là cơ bản, và khuyến cáo khám mắt toàn diện ít nhất mỗi năm một lần cho bệnh nhân thiếu máu hồng cầu hình liềm.

Điều trị bằng laser cho tổn thương tăng sinh (PSR)

Điều trị tiêu chuẩn cho Sea fan giai đoạn PSR III là quang đông laser rải rác. Quy trình tiêu chuẩn hiện nay là thực hiện quang đông rải rác xung quanh Sea fan ³⁾.

Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tại Jamaica, nhóm được điều trị bằng quang đông rải rác cho thấy giảm đáng kể tình trạng mất thị lực lâu dài và xuất huyết dịch kính so với nhóm đối chứng. Kết quả điều trị bằng laser được trình bày dưới đây ³⁾.

Mục đánh giá	Nhóm điều trị	Nhóm đối chứng
Tỷ lệ xuất hiện Sea fan mới	34.4%	41.3%
Mất thị lực kéo dài do xuất huyết dịch kính	1%	6.7%

Tuy nhiên, do tân mạch có thể tự thoái triển (tự nhồi máu), chỉ định điều trị được quyết định riêng lẻ. Phương pháp quang đông mạch nuôi (feeder vessel photocoagulation) hiện nay chủ yếu chỉ mang ý nghĩa lịch sử.

Thuốc kháng VEGF

Đối với các biến chứng của PSR (nguy cơ xuất huyết dịch kính và bong võng mạc co kéo), tiêm nội nhãn thuốc kháng VEGF có thể làm thoái triển tân mạch. Đôi khi được sử dụng kết hợp với laser.

Điều trị toàn thân

Hydroxyurea

Cơ chế tác dụng: Tăng sản xuất hemoglobin bào thai (HbF) và giảm tỷ lệ HbS.

Đối tượng: Đã được chứng minh hiệu quả trong phòng ngừa bệnh võng mạc hồng cầu hình liềm ở trẻ em.

Tình trạng hiện tại: Liệu pháp thuốc toàn thân được sử dụng rộng rãi.

Casgevy (được phê duyệt năm 2023)

Công nghệ: Sử dụng CRISPR-Cas9 để chỉnh sửa tế bào gốc tạo máu của bệnh nhân nhằm tăng sản xuất HbF.

Phê duyệt: Được FDA phê duyệt vào tháng 12 năm 2023.

Chuẩn bị: Cần điều trị ức chế tủy xương (myeloablative).

Lyfgenia (được phê duyệt năm 2023)

Kỹ thuật: Biến đổi tế bào gốc tạo máu bằng vector lentivirus để sản xuất phân tử giống hemoglobin A.

Phê duyệt: Được FDA phê duyệt vào tháng 12 năm 2023.

Chuẩn bị: Cần điều trị phá hủy tủy xương.

Phẫu thuật (Cắt dịch kính: PPV)

Chỉ định phẫu thuật:

Xuất huyết dịch kính không tự tiêu
Bong võng mạc do co kéo cần phẫu thuật
Bong võng mạc hỗn hợp (co kéo và do rách)

Quản lý trong mổ bao gồm tối ưu hóa cung cấp oxy và dịch, và theo dõi chặt chẽ áp lực nội nhãn. Cần thận trọng khi sử dụng đai củng mạc để giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ đoạn trước. Nên cân nhắc phối hợp với bác sĩ huyết học trước phẫu thuật.

Acetazolamide chống chỉ định: Thuốc ức chế carbonic anhydrase (đặc biệt là acetazolamide) gây nhiễm toan toàn thân và làm tăng nồng độ acid ascorbic trong thủy dịch. pH thấp thúc đẩy sự hóa lưỡi liềm của hồng cầu, do đó cần tránh sử dụng ngay cả khi cần kiểm soát áp lực nội nhãn do xuất huyết tiền phòng do chấn thương.
Sử dụng methazolamide: Được khuyến cáo thay thế cho acetazolamide.
Rách võng mạc sau quang đông lan tỏa: Rách võng mạc hoặc bong võng mạc do rách có thể xảy ra sau điều trị. Cần theo dõi định kỳ.
Nguy cơ biến chứng phẫu thuật: Báo cáo cho thấy tỷ lệ biến chứng phẫu thuật cho bong võng mạc co kéo/do rách lên tới 50%.

Q Khi xuất huyết tiền phòng do chấn thương xảy ra, cần chú ý điều gì ở bệnh nhân gốc Phi?

Ở bệnh nhân người Mỹ gốc Phi bị xuất huyết tiền phòng do chấn thương, cần xét nghiệm bệnh huyết sắc tố hồng cầu hình liềm. Trong quản lý nhãn áp, acetazolamide chống chỉ định, thay vào đó sử dụng methazolamide. Acetazolamide gây nhiễm toan toàn thân và thúc đẩy sự hình liềm của hồng cầu, có thể dẫn đến biến chứng nghiêm trọng.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Cơ chế hình liềm

Hồng cầu bình thường linh hoạt, hình tròn đến bầu dục, có thể dễ dàng đi qua các mạch máu nhỏ. Ở bệnh nhân SCD, tình trạng thiếu oxy cục bộ chuyển đổi HbS hòa tan thành hemoglobin tinh thể không thể đảo ngược, tạo ra hồng cầu hình liềm cứng. Sự thay đổi đặc tính kết dính của tế bào nội mô do thiếu oxy dẫn đến giảm lưu lượng máu và tắc mạch.

Tiến triển bệnh tại mắt

Sự mắc kẹt của hồng cầu hình liềm trong các mạch máu nhỏ ở tiền phòng và hậu phòng gây ra tổn thương đặc trưng.

Tắc vi mạch võng mạc ngoại vi (khởi đầu của NPSR): Biểu hiện là xuất huyết từ mạch nông (mảng cá hồi), sau khi hấp thu để lại các đốm cầu vồng hoặc đốm đen hình mặt trời.
Tăng sinh mạch máu do thiếu máu cục bộ mạn tính (tiến triển thành PSR): Tắc mạch cục bộ kéo dài dẫn đến thiếu oxy và thiếu máu cục bộ mạn tính, làm tăng điều hòa VEGF và hình thành tân mạch võng mạc (hình quạt biển).
Xuất huyết và co kéo từ tân mạch (giai đoạn cuối): Vỡ hình quạt biển gây xuất huyết dịch kính (Goldberg IV), và tăng sinh xơ mạch gây bong võng mạc co kéo (Goldberg V).

Tân mạch trong PSR khác với bệnh võng mạc tiểu đường ở chỗ phát sinh từ vùng ngoại vi, vì tắc mạch do hồng cầu hình liềm bắt đầu từ các mao mạch ngoại vi.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Liệu pháp gen (được FDA phê duyệt năm 2023)

Vào tháng 12 năm 2023, FDA đã phê duyệt hai loại liệu pháp gen cho bệnh hồng cầu hình liềm. Cả hai đều liên quan đến việc thu thập, chỉnh sửa và cấy ghép tế bào gốc tạo máu của chính bệnh nhân sau điều kiện tiền phá hủy tủy xương.

Casgevy (exagamglogene autotemcel): Sử dụng công nghệ CRISPR-Cas9 để chỉnh sửa gen BCL11A trong tế bào gốc tạo máu, kích hoạt lại sản xuất hemoglobin bào thai (HbF). Được phê duyệt là thuốc liệu pháp gen CRISPR đầu tiên trên thế giới. Trong thử nghiệm giai đoạn 3 CLIMB SCD-121, 97% người tham gia có thời gian theo dõi đầy đủ đã đạt được sự thoát khỏi các cơn tắc mạch nặng trong 12 tháng hoặc hơn⁴⁾.
Lyfgenia (lovotibeglogene autotemcel): Sử dụng vector lentivirus để chèn gen βT87Q-globin, tạo ra phân tử giống hemoglobin A (HbAT87Q).

Các liệu pháp này nhằm giải quyết căn nguyên của bệnh hồng cầu hình liềm và được kỳ vọng sẽ ngăn ngừa các biến chứng mắt bao gồm bệnh võng mạc về lâu dài. Tuy nhiên, vẫn còn những thách thức như nguy cơ của hóa trị liệu phá hủy tủy xương cần thiết cho điều kiện tiền, chi phí y tế rất cao và dữ liệu hiệu quả lâu dài còn hạn chế.

Chiến lược tăng hemoglobin bào thai sử dụng công nghệ CRISPR

Ngoài Casgevy, nghiên cứu đang được tiến hành để tăng sản xuất HbF thông qua nhiều cách tiếp cận như chỉnh sửa đích enhancer BCL11A. Các chiến lược kết hợp tăng HbF bằng dược lý với hydroxyurea và tăng HbF bằng di truyền với CRISPR cũng đang được xem xét.

Phát hiện sớm bằng OCTA

OCTA có thể ghi lại những thay đổi ở cấp độ mao mạch một cách ít xâm lấn hơn so với FA. Vì có thể phát hiện những thay đổi đáng kể ngay cả ở trẻ em không có tổn thương cấu trúc, việc sử dụng nó như một chỉ số can thiệp sớm đang được nghiên cứu.

Q Casgevy và Lyfgenia có thể được thực hiện tại bệnh viện thông thường không?

Mặc dù đã được FDA phê duyệt vào năm 2023, cả hai liệu pháp đều yêu cầu cơ sở vật chất tiên tiến và đội ngũ chuyên gia. Điều kiện tiền phá hủy tủy xương là bắt buộc và chi phí điều trị rất cao. Hiện tại, chúng chỉ có thể được thực hiện tại các trung tâm bệnh máu chuyên khoa và không phải là liệu pháp tiêu chuẩn có sẵn tại các bệnh viện hoặc phòng khám mắt thông thường.

Tài liệu tham khảo

Goldberg MF. Classification and pathogenesis of proliferative sickle retinopathy. Am J Ophthalmol. 1971;71(3):649-665. PMID: 5546311
Nawaiseh M, Roto A, Nawaiseh Y, et al. Risk factors associated with sickle cell retinopathy: findings from the Cooperative Study of Sickle Cell Disease. Int J Retina Vitreous. 2022;8(1):68. PMID: 36138487
Farber MD, Jampol LM, Fox P, et al. A randomized clinical trial of scatter photocoagulation of proliferative sickle cell retinopathy. Arch Ophthalmol. 1991;109(3):363-367. PMID: 2003796
Frangoul H, Locatelli F, Sharma A, et al; CLIMB SCD-121 Study Group. Exagamglogene Autotemcel for Severe Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2024;390(18):1649-1662. PMID: 38661449