La retinopatia drepanocitica (Sickle Cell Retinopathy) è una manifestazione oculare della drepanocitosi (sickle cell disease; SCD), un gruppo di emoglobinopatie ereditarie. È identificata dal codice diagnostico ICD-10-CM H36.
L’emorragia retinica associata alla SCD è stata riportata per la prima volta da Cook nel 1930. Nel 1937, Harden descrisse la dilatazione e la tortuosità dei vasi retinici, e nel 1942 Ray e Cecil proposero l’occlusione microvascolare da parte dei globuli rossi falciformi come patologia di base.
L’emoglobina è composta da due catene α e due catene β. Una sostituzione di un singolo nucleotide (GAG→GTG) al codone 6 della catena β provoca la sostituzione dell’acido glutammico con valina. L’omozigosi per questa mutazione dà HbSS (drepanocitosi), l’eterozigosi dà HbAS (tratto drepanocitico). La combinazione con altre mutazioni della catena β produce HbSC e HbS-talassemia (HbSThal).
L’incidenza dei genotipi negli afroamericani del Nord America è la seguente.
| Genotipo | Incidenza | Frequenza PSR |
|---|---|---|
| HbAS (tratto) | Circa 8% | Bassa |
| HbSS | 0,4% | Circa 3% |
| HbSC | 0,2% | Circa 33% |
In uno studio di coorte giamaicano, la prevalenza di PSR entro i 20,5 anni era del 43% per HbSC e del 14% per HbSS. L’incidenza annuale era del 2,5% per HbSC e dello 0,5% per HbSS, e l’età, l’estensione della retinopatia e lo stato dell’occhio controlaterale erano associati alla progressione.
Nella HbSS, l’anemia sistemica e le crisi vaso-occlusive sono gravi, portando a una gestione precoce a causa dei sintomi sistemici, mentre i pazienti HbSC hanno condizioni generali relativamente buone, vivono più a lungo e accumulano più facilmente alterazioni ischemiche oculari. Inoltre, i globuli rossi HbSC hanno un’alta viscosità e tendono a causare occlusione dei piccoli vasi della retina periferica.
In molti pazienti la vista rimane buona per lungo tempo, ma la comparsa dei seguenti sintomi può essere un segno di trazione vitreo-retinica o distacco di retina.
È caratterizzata da occlusione vascolare e alterazioni ischemiche principalmente nella retina periferica.
Macchia salmone
Caratteristiche : emorragia retinica superficiale rotonda o ovale. Rialzata o piatta.
Cambiamento di colore : inizialmente rossa. A causa dell’emolisi dei globuli rossi, diventa di colore salmone.
Evoluzione : dopo il riassorbimento può apparire normale o rimanere una macchia iridescente.
Macchie iridescenti
Causa : Dopo il riassorbimento delle macchie salmone, deposito di emosiderina e macrofagi sotto la membrana limitante interna.
Aspetto : Osservati come depositi rifrangenti e lucenti.
Raggi di sole neri
Causa : Migrazione e proliferazione dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) in risposta a un’emorragia.
Aspetto : Macchie di pigmento nero che si estendono radialmente. Frequenti nella retina periferica.
Altri segni di NPSR:
La RDP è classificata da Goldberg nei seguenti 5 stadi 1).
| Stadio | Segno | Note |
|---|---|---|
| I | Occlusione arteriosa periferica | Modificazione più precoce |
| II | Anastomosi arterovenosa periferica | Dilatazione dei capillari esistenti e anse a forcina |
| III | Neovascolarizzazione e proliferazione fibrosa (sea fan) | Si verifica al confine posteriore dell’area non perfusa |
| IV | Emorragia vitreale | Dovuta alla rottura del sea fan |
| V | Distacco di retina da trazione | Stadio più grave |
Nello stadio III, il ‘sea fan’ (ventaglio di mare) viene osservato come ‘sea fan bianco’ quando la neovascolarizzazione va incontro ad auto-infarto. A differenza della retinopatia diabetica, la neovascolarizzazione nella PSR si sviluppa dalla periferia, non dalla parte centrale.
I capillari della congiuntiva bulbare (superficie del bianco dell’occhio) mostrano una caratteristica forma a virgola a causa dell’accumulo di globuli rossi falciformi. Questo segno è osservabile al microscopio a lampada a fessura e suggerisce la presenza di anemia falciforme.
L’HbS (emoglobina falciforme) prodotta dalla mutazione GAG→GTG al 6° codone della catena β polimerizza in condizioni di ipossia, deformando i globuli rossi a forma di falce. Questi globuli rossi deformati non riescono a passare attraverso i piccoli vasi, causando occlusione vascolare.
L’incidenza di PSR è significativamente più alta nei pazienti HbSC e HbSThal (rispettivamente 33% e 14%) rispetto ai pazienti HbSS (3%). È importante notare che la gravità delle complicanze sistemiche non è necessariamente correlata al rischio di complicanze oculari2).
Il primo passo è confermare l’anamnesi di anemia falciforme. I vasi a virgola della congiuntiva bulbare sono un indizio diagnostico.
È necessaria una diagnosi differenziale con le seguenti 12 malattie. Una storia di anemia falciforme è utile per la diagnosi differenziale, ma queste possono anche coesistere con la SCR.
L’OCTA può visualizzare i capillari retinici in modo non invasivo e identificare i primi cambiamenti ischemici retinici difficili da rilevare con la FA. Mostra cambiamenti significativi anche nei bambini senza danni strutturali evidenti, quindi si spera nel suo utilizzo per lo screening precoce.
Attualmente non esiste un trattamento specifico per la NPSR. L’osservazione regolare è la base, e per i pazienti con anemia falciforme si raccomanda un esame oculistico completo almeno una volta all’anno.
La fotocoagulazione laser a dispersione intorno al ventaglio marino è il trattamento standard per la PSR di stadio III. La procedura standard attuale consiste nell’eseguire il laser a dispersione intorno al ventaglio marino 3).
In uno studio clinico randomizzato in Giamaica, il gruppo trattato con fotocoagulazione a dispersione ha mostrato una riduzione significativa della perdita visiva a lungo termine e della frequenza di emorragia vitreale rispetto al gruppo di controllo. I risultati del trattamento laser sono mostrati di seguito 3).
| Criterio di valutazione | Gruppo trattato | Gruppo di controllo |
|---|---|---|
| Incidenza di nuovi ventagli marini | 34,4% | 41,3% |
| Perdita della vista a lungo termine dovuta a emorragia vitreale | 1% | 6,7% |
Tuttavia, poiché i neovasi possono regredire spontaneamente (auto-infarto), la decisione terapeutica viene presa caso per caso. La fotocoagulazione dei vasi afferenti (feeder vessel photocoagulation) è oggi principalmente di interesse storico.
Per le complicanze della PSR (rischio di emorragia vitreale e distacco di retina tractionale), l’iniezione intravitreale di anti-VEGF può indurre la regressione dei neovasi. Può essere utilizzata in combinazione con il trattamento laser.
Idrossiurea
Meccanismo d’azione: Aumenta la produzione di emoglobina fetale (HbF) e riduce la proporzione di HbS.
Indicazione: Efficacia preventiva dimostrata nella retinopatia drepanocitica nei bambini.
Stato attuale: Terapia farmacologica sistemica ampiamente utilizzata.
Casgevy (approvato nel 2023)
Tecnologia: Utilizza CRISPR-Cas9 per modificare le cellule staminali ematopoietiche del paziente, aumentando la produzione di HbF.
Approvazione: Approvato dalla FDA nel dicembre 2023.
Preparazione: Richiede un trattamento mieloablativo.
Lyfgenia (approvato nel 2023)
Tecnica : Modificazione delle cellule staminali ematopoietiche tramite vettore lentivirale per produrre una molecola simile all’emoglobina A.
Approvazione : Approvato dalla FDA nel dicembre 2023.
Preparazione : È necessario un trattamento mieloablativo.
Indicazioni chirurgiche:
La gestione intraoperatoria richiede l’ottimizzazione dell’ossigenoterapia e dell’idratazione, nonché un attento monitoraggio della pressione intraoculare. Per ridurre il rischio di ischemia del segmento anteriore, è necessario prestare attenzione nell’uso del cerchiaggio sclerale. Si dovrebbe considerare la collaborazione con un ematologo prima dell’intervento.
In caso di ifema traumatico negli afroamericani, è necessario uno screening per l’emoglobinopatia falciforme. L’acetazolamide è controindicato nella gestione della pressione intraoculare; si utilizza invece il metazolamide. L’acetazolamide può indurre acidosi sistemica e favorire la falcizzazione dei globuli rossi, portando a gravi complicanze.
I globuli rossi normali sono flessibili e di forma da rotonda a ovale, e possono passare facilmente attraverso i piccoli vasi sanguigni. Nei pazienti con anemia falciforme, l’ipossia locale converte irreversibilmente l’HbS solubile in emoglobina cristallina, producendo globuli rossi rigidi a forma di falce. I cambiamenti nelle proprietà di adesione delle cellule endoteliali dovuti all’ipossia portano a una riduzione del flusso sanguigno e all’occlusione vascolare.
L’intrappolamento dei globuli rossi falciformi nei piccoli vasi del segmento anteriore e posteriore dell’occhio causa danni caratteristici.
I neovasi della PSR originano dalla periferia, a differenza della retinopatia diabetica, perché l’occlusione da parte dei globuli rossi falciformi inizia nei capillari periferici.
Nel dicembre 2023, due terapie geniche per l’anemia falciforme sono state approvate dalla FDA. Entrambe prevedono il prelievo, la modifica e il trapianto delle cellule staminali ematopoietiche del paziente dopo un condizionamento mieloablativo.
Casgevy (exagamglogene autotemcel) : utilizza la tecnologia CRISPR-Cas9 per modificare il gene BCL11A nelle cellule staminali ematopoietiche, riattivando la produzione di emoglobina fetale (HbF). Approvato come primo farmaco di terapia genica CRISPR al mondo. Nello studio di fase 3 CLIMB SCD-121, il 97% dei partecipanti con un periodo di osservazione sufficiente ha ottenuto la libertà da crisi vaso-occlusive gravi per almeno 12 mesi4).
Lyfgenia (lovotibeglogene autotemcel) : utilizza un vettore lentivirale per inserire il gene βT87Q-globina, producendo una molecola simile all’emoglobina A (HbAT87Q).
Questi trattamenti mirano a risolvere la causa sottostante dell’anemia falciforme e si prevede che a lungo termine prevengano le complicanze oculari, inclusa la retinopatia. Tuttavia, permangono sfide come i rischi della chemioterapia mieloablativa necessaria per il condizionamento, i costi elevati e i dati limitati sull’efficacia a lungo termine.
Oltre a Casgevy, sono in corso ricerche su diversi approcci per aumentare la produzione di HbF, incluso il targeting dell’enhancer di BCL11A. Sono anche allo studio strategie che combinano l’aumento farmacologico di HbF con idrossiurea e l’aumento genetico tramite CRISPR.
L’OCTA è in grado di rilevare i cambiamenti a livello capillare in modo meno invasivo rispetto all’angiografia con fluoresceina. Poiché è possibile rilevare cambiamenti significativi anche nei bambini senza danni strutturali, se ne sta studiando l’uso come indicatore per un intervento precoce.
Sebbene approvati dalla FDA nel 2023, entrambi i trattamenti richiedono strutture avanzate e un team specializzato. Il condizionamento mieloablativo è obbligatorio e il costo è molto elevato. Attualmente sono eseguibili solo in centri specializzati per malattie del sangue e non sono trattamenti standard in ospedali o studi oftalmologici generali.
