Orak hücreli retinopati (Sickle Cell Retinopathy), kalıtsal hemoglobin bozuklukları grubu olan orak hücre hastalığının (SCD) gözdeki belirtisidir. ICD-10-CM tanı kodu H36 ile tanımlanır.
SCD ile ilişkili retina kanaması ilk kez 1930’da Cook tarafından bildirilmiştir. 1937’de Harden retina damarlarında genişleme ve kıvrımlanma göstermiş, 1942’de Ray ve Cecil oraklaşmış eritrositlerle küçük damar tıkanıklığının temel patofizyolojisini öne sürmüştür.
Hemoglobin, iki alfa ve iki beta zincirinden oluşur. Beta zincirinin 6. kodonundaki tek nükleotid değişimi (GAG→GTG) glutamatın valin ile yer değiştirmesine neden olur. Bu mutasyonun homozigot olması HbSS’ye (orak hücre hastalığı), heterozigot olması HbAS’ye (orak hücre taşıyıcılığı) yol açar. Beta zincirindeki diğer mutasyonlarla kombinasyon HbSC ve HbS talasemi (HbSThal) oluşturur.
Kuzey Amerika’daki Afrikalı Amerikalılarda genotip görülme sıklığı aşağıdaki gibidir:
| Genotip | Görülme sıklığı | PSR sıklığı |
|---|---|---|
| HbAS (taşıyıcı) | Yaklaşık %8 | Düşük |
| HbSS | %0.4 | Yaklaşık %3 |
| HbSC | %0.2 | Yaklaşık %33 |
Jamaika’daki bir kohort çalışmasında, 20.5 yaşına kadar PSR prevalansı HbSC’de %43, HbSS’de %14 idi. Yıllık insidans HbSC’de %2.5, HbSS’de %0.5 idi ve yaş, retinopatinin kapsamı ve karşı gözün durumu ilerleme ile ilişkiliydi.
HbSS’de sistemik anemi ve vasküler tıkanıklık krizleri şiddetli olduğundan, hastalar sistemik semptomlar nedeniyle erken yönetilirken, HbSC hastaları nispeten iyi genel duruma sahiptir, daha uzun yaşar ve gözde iskemik değişikliklerin birikmesine daha yatkındır. Ayrıca, HbSC eritrositleri yüksek viskoziteye sahiptir ve periferik retinada küçük damar tıkanıklığına neden olma eğilimindedir.
Birçok hastada görme uzun süre korunur, ancak aşağıdaki belirtiler ortaya çıkarsa vitreoretinal traksiyon veya retina dekolmanı belirtisi olabilir.
Periferik retina ağırlıklı damar tıkanıklığı ve iskemik değişiklikler karakteristiktir.
Somon lekesi (Salmon patch)
Özellik: Yuvarlak-oval şekilli yüzeyel retina kanaması. Kabarık veya düz.
Renk değişimi: Başlangıçta kırmızı. Eritrositlerin hemolizi ile somon rengine (som pembesi) dönüşür.
Sonuç: Emilim sonrası normal görünebilir veya iris benzeri lekeler kalabilir.
İris benekleri
Neden: Somon lekesinin emilmesinden sonra, hemosiderin ve makrofajlar iç limitan membranın altında birikir.
Görünüm: Kırıcı parlaklığa sahip birikintiler olarak gözlenir.
Siyah güneş patlaması
Neden: Kanamaya yanıt olarak retina pigment epitelinin (RPE) göçü ve çoğalması.
Görünüm: Radyal olarak yayılan siyah pigment lekeleri. Periferik retinada sık görülür.
Diğer NPSR bulguları:
PSR, Goldberg tarafından aşağıdaki 5 evreye ayrılmıştır 1).
| Evre | Bulgular | Özel notlar |
|---|---|---|
| I | Periferik arter tıkanıklığı | En erken değişiklik |
| II | Periferik arteriyovenöz anastomoz | Mevcut kapillerlerde genişleme ve toka iğnesi halkaları |
| III | Neovaskülarizasyon ve fibrotik proliferasyon (deniz yelpazesi) | Perfüze olmayan alanın arka sınırında oluşur |
| IV | Vitreus kanaması | Deniz yelpazesinin yırtılmasına bağlı |
| V | Traktsiyonel retina dekolmanı | En şiddetli evre |
Evre III’teki “deniz yelpazesi”, neovaskülarizasyonun oto-enfarktüs geçirmesi durumunda “beyaz deniz yelpazesi” olarak gözlenir. PSR’deki neovaskülarizasyon, diyabetik retinopatiden farklı olarak merkezden değil periferden başlar.
Göz küresi konjonktivasının (göz akının yüzeyi) kılcal damarları, orak hücre birikimi nedeniyle karakteristik virgül şeklini gösterir. Yarık lamba mikroskobu ile gözlemlenebilir ve orak hücre hastalığının varlığına işaret eden bir bulgudur.
β zincirinin 6. pozisyonundaki GAG→GTG mutasyonu ile üretilen HbS (orak hemoglobin), düşük oksijen koşullarında polimerize olur ve kırmızı kan hücrelerini orak şekline dönüştürür. Deforme olan kırmızı kan hücreleri küçük damarlardan geçemez ve damar tıkanıklığına neden olur.
PSR sıklığı, HbSC ve HbSThal hastalarında (sırasıyla %33 ve %14) HbSS hastalarına (%3) göre önemli ölçüde daha yüksektir. Sistemik komplikasyonların şiddeti ile göz komplikasyon riskinin her zaman korele olmaması önemli bir noktadır2).
Orak hücre hastalığı öyküsünün sorgulanması ilk adımdır. Göz küresi konjonktivasındaki virgül şeklindeki damarlar tanı için ipucu olabilir.
Aşağıdaki 12 hastalık ile ayırıcı tanı yapılması gereklidir. Orak hücre hastalığı öyküsü ayırıcı tanıda yararlıdır, ancak bu hastalıklar SCR ile birlikte de bulunabilir.
OCTA, retina kılcal damarlarını non-invaziv olarak görüntüleyebilir ve FA ile tespit edilmesi zor olan erken retina iskemik değişikliklerini de tanımlayabilir. Yapısal hasar belirgin olmayan çocuklarda bile anlamlı değişiklikler gösterdiğinden, erken taramada kullanılması beklenmektedir.
Şu anda NPSR için spesifik bir tedavi yoktur. Düzenli takip esastır ve orak hücre hastalığı olan hastalara en az yılda bir kez tam göz muayenesi önerilir.
PSR evre III deniz yelpazesi için standart tedavi dağınık lazer fotokoagülasyonudur. Deniz yelpazesinin çevresine dağınık lazer uygulanması mevcut standart prosedürdür3).
Jamaika’da yapılan randomize klinik bir çalışmada, dağınık fotokoagülasyon uygulanan tedavi grubunda, kontrol grubuna kıyasla uzun süreli görme kaybı ve vitreus kanaması sıklığı anlamlı derecede azalmıştır. Lazer tedavi sonuçları aşağıda gösterilmiştir3).
| Değerlendirme Kriteri | Tedavi Grubu | Kontrol Grubu |
|---|---|---|
| Yeni deniz yelpazesi gelişme oranı | %34.4 | %41.3 |
| Vitreus kanamasına bağlı uzun süreli görme kaybı | %1 | %6.7 |
Bununla birlikte, yeni damarlar kendiliğinden gerileyebileceğinden (kendiliğinden enfarktüs), tedavi endikasyonu kararı bireysel olarak verilir. Besleyici damar fotokoagülasyonu (feeder vessel photocoagulation) günümüzde esas olarak tarihsel öneme sahiptir.
PSR komplikasyonları (vitreus kanaması ve traksiyonel retina dekolmanı riski) için intravitreal anti-VEGF enjeksiyonu yeni damarların gerilemesini sağlayabilir. Bazen lazer tedavisi ile birlikte kullanılır.
Hidroksiüre
Etki mekanizması: Fetal hemoglobin (HbF) üretimini artırarak HbS oranını azaltır.
Endikasyon: Çocuklarda orak hücreli retinopatinin önlenmesinde etkinliği kanıtlanmıştır.
Mevcut durum: Yaygın olarak kullanılan bir sistemik ilaç tedavisidir.
Casgevy (2023'te onaylandı)
Teknoloji: CRISPR-Cas9 kullanılarak hastanın hematopoietik kök hücrelerinin düzenlenmesi ve HbF üretiminin artırılması.
Onay: Aralık 2023’te FDA onayı.
Ön hazırlık: Miyeloablatif (kemik iliğini yok edici) tedavi gerektirir.
Lyfgenia (2023'te onaylandı)
Teknoloji: Hematopoietik kök hücrelerin lentivirüs vektörü ile modifiye edilerek hemoglobin A benzeri moleküller üretmesi.
Onay: Aralık 2023’te FDA onayı.
Ön hazırlık: Miyeloablatif tedavi gereklidir.
Cerrahi endikasyonları:
Peroperatif yönetimde oksijenasyon ve hidrasyonun optimize edilmesi ve göz içi basıncının sıkı takibi gereklidir. Ön segment iskemi riskini azaltmak için skleral çökertme kullanımında dikkatli olunmalıdır. Ameliyat öncesi hematolog ile işbirliği düşünülmelidir.
Afrikalı Amerikalılarda travmatik hifemada orak hücre hemoglobinopatisi testi gereklidir. Göz içi basıncı yönetiminde asetazolamid kontrendikedir, bunun yerine metazolamid kullanılır. Asetazolamid sistemik asidozu indükleyerek eritrositlerin oraklaşmasını hızlandırabilir ve ciddi komplikasyonlara yol açabilir.
Normal eritrositler esnek ve yuvarlak-oval şekillidir, küçük damarlardan kolayca geçebilir. Orak hücre hastalığı (OHH) olan hastalarda lokal hipoksi, çözünür HbS’nin geri dönüşümsüz olarak kristal hemoglobine dönüşmesine neden olarak sert orak şekilli eritrositler oluşturur. Hipoksiye bağlı vasküler endotel hücrelerinin adezyon özelliklerindeki değişiklikler, kan akışının azalmasına ve vasküler tıkanıklığa yol açar.
Gözün ön ve arka segmentindeki küçük damarlarda oraklaşmış eritrositlerin sıkışması karakteristik hasara neden olur.
PSR’deki neovaskülarizasyonun diyabetik retinopatiden farklı olarak periferden başlamasının nedeni, orak hücrelerin neden olduğu tıkanıklığın periferik kapillerlerden başlamasıdır.
Aralık 2023’te, orak hücre hastalığı için iki gen tedavisi FDA tarafından onaylandı. Her ikisi de miyeloablatif hazırlık altında hastanın kendi hematopoietik kök hücrelerinin toplanması, modifiye edilmesi ve nakledilmesi yöntemidir.
Casgevy (exagamglogene autotemcel): CRISPR-Cas9 teknolojisi kullanılarak hematopoietik kök hücrelerdeki BCL11A geni düzenlenir ve fetal hemoglobin (HbF) üretimi yeniden aktive edilir. Dünyada onaylanan ilk CRISPR gen tedavisi ilacıdır. Faz 3 CLIMB SCD-121 çalışmasında, yeterli takip süresine sahip katılımcıların %97’sinde 12 aydan uzun süreli şiddetli vasküler tıkanma ataklarından kurtulma sağlanmıştır4).
Lyfgenia (lovotibeglogene autotemcel): Lentivirüs vektörü kullanılarak βT87Q-globin geni eklenir ve hemoglobin A benzeri bir molekül (HbAT87Q) üretilir.
Bu tedaviler orak hücre hastalığının temel çözümünü hedefler ve uzun vadede retinopati dahil göz komplikasyonlarının önlenmesine yol açması beklenir. Ancak, hazırlık için gereken miyeloablatif kemoterapinin riskleri, yüksek tedavi maliyetleri ve uzun dönem etkinlik verilerinin sınırlı olması gibi zorluklar devam etmektedir.
Casgevy’nin yanı sıra, BCL11A güçlendirici bölgesinin hedefli düzenlenmesi gibi çeşitli yaklaşımlarla HbF üretimini artırmaya yönelik araştırmalar devam etmektedir. Hidroksiüre ile farmakolojik HbF artışı ve CRISPR ile genetik HbF artışının kombine edildiği stratejiler de değerlendirilmektedir.
OCTA, FA’ya göre daha non-invaziv bir şekilde kapiller düzeydeki değişiklikleri yakalayabilir. Yapısal hasarı olmayan çocuklarda bile anlamlı değişiklikler tespit edebildiğinden, erken müdahale için bir gösterge olarak kullanımı araştırılmaktadır.
2023’te FDA onayı almasına rağmen, her iki tedavi de ileri düzey ekipman ve uzman ekip gerektirir. Miyeloablatif hazırlık zorunludur ve tedavi maliyeti çok yüksektir. Şu anda yalnızca uzman hematoloji merkezlerinde uygulanabilir ve genel göz hastanelerinde/kliniklerinde standart bir tedavi değildir.
