겸상적혈구 망막병증

한눈에 보는 포인트

1. 겸상적혈구 망막병증이란?

겸상적혈구 망막병증(Sickle Cell Retinopathy)은 유전성 헤모글로빈 이상증의 한 그룹인 겸상적혈구병(SCD)이 눈에 발현된 질환이다. ICD-10-CM 진단 코드 H36으로 식별된다.

SCD와 관련된 망막 출혈은 1930년 Cook이 처음 보고했다. 1937년 Harden이 망막 혈관의 확장과 사행을 보였고, 1942년 Ray와 Cecil이 겸상적혈구에 의한 세소혈관 폐쇄라는 기본적인 병태를 제안했다.

유전학적 배경

헤모글로빈은 α사슬 2개와 β사슬 2개로 구성된다. β사슬 6번째 코돈의 단일 염기 치환(GAG→GTG)으로 글루탐산이 발린으로 치환된다. 이 변이의 동형접합이 HbSS(겸상적혈구병), 이형접합이 HbAS(겸상적혈구 형질)를 초래한다. β사슬의 다른 변이와의 복합으로 HbSC증과 HbS 지중해빈혈(HbSThal)도 발생한다.

역학

북미 아프리카계 미국인에서 유전자형의 발생률은 다음과 같습니다:

유전자형	발생률	PSR 빈도
HbAS (형질)	약 8%	낮음
HbSS	0.4%	약 3%
HbSC	0.2%	약 33%

자메이카 코호트 연구에서 20.5세까지 PSR 유병률은 HbSC에서 43%, HbSS에서 14%였습니다. 연간 발생률은 HbSC에서 2.5%, HbSS에서 0.5%였으며, 연령, 망막병증 범위 및 반대쪽 눈 상태가 진행과 관련이 있습니다.

Q HbSS보다 HbSC에서 망막병증이 더 흔한 이유는 무엇입니까?

HbSS에서는 전신성 빈혈과 혈관 폐쇄 위기가 심각하여 전신 증상으로 인해 조기에 관리되는 반면, HbSC 환자는 비교적 전신 상태가 양호하고 오래 살며 눈의 허혈 변화가 축적되기 쉬운 것으로 생각됩니다. 또한 HbSC 적혈구는 점도가 높아 주변 망막의 세소혈관 폐쇄를 일으키기 쉽습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

많은 환자에서 시력이 장기간 유지되지만, 다음 증상이 나타나면 유리체망막 견인이나 망막 박리의 징후일 수 있습니다.

광시증(번쩍임) : 망막 견인 또는 망막 박리의 전구 증상.
비문증 : 유리체 내 출혈이나 혼탁으로 인한 것.
암영·시야 결손 : 망막 박리나 큰 유리체 출혈 시 나타납니다.
시력 저하 : 중심와 주변 모세혈관 폐쇄 또는 견인성 망막 박리로 발생합니다.

임상 소견

비증식성 겸상적혈구 망막병증 (NPSR)

주변 망막을 중심으로 한 혈관 폐쇄 및 허혈성 변화가 특징입니다.

연어 반점

성상 : 원형~타원형의 표층 망막 출혈. 융기 또는 평탄.

색조 변화 : 처음에는 적색. 적혈구 용혈로 인해 연어색으로 변화합니다.

결과 : 흡수 후 정상으로 보이거나, 무지개빛 반점이 남을 수 있습니다.

홍채모양 반점

원인: 연어반 흡수 후 내경계막 바로 아래에 헤모시데린과 대식세포가 침착됩니다.

외관: 굴절성 광택을 가진 침착물로 관찰됩니다.

검은색 선버스트

원인: 출혈에 반응한 망막색소상피(RPE)의 이동 및 증식에 의함.

외관: 방사형으로 퍼지는 검은색 색소침착 반점. 주변 망막에 호발합니다.

기타 NPDR 소견:

혈관모양 줄무늬: 맥락막 순환 폐쇄에 따른 브루크막 파열로 발생합니다.
중심와 함몰: 망막색소상피 변성에 따른 황반부 형태 변화.

증식성 겸상적혈구 망막병증(PSR): Goldberg 분류

PSR은 Goldberg에 의해 다음 5단계로 분류됩니다¹⁾.

단계	소견	특이사항
I	주변부 동맥 폐쇄	최초기 변화
II	주변부 동정맥 문합	기존 모세혈관 확장, 헤어핀 루프
III	신생혈관 및 섬유성 증식 (시팬)	비관류 영역 후방 경계에서 발생
IV	유리체 출혈	시팬 파열로 인함
V	견인성 망막박리	최중증기

III기의 ‘시팬(sea fan)‘은 신생혈관이 자가경색(auto-infarction)을 일으키면 ‘하얀 시팬’으로 관찰됩니다. PSR의 신생혈관은 당뇨망막병증과 달리 중심부가 아닌 주변부에서 발생합니다.

전안부 소견

쉼표 모양 결막 혈관: 모세혈관 원위부에 겸상적혈구가 축적되어 형성되는 특징적인 소견.

Q 콤마 모양 혈관은 어디에서 관찰할 수 있나요?

안구 결막(흰자위 표면)의 모세혈관이 겸상 적혈구의 축적으로 인해 특징적인 콤마 모양을 나타냅니다. 세극등 현미경으로 관찰할 수 있으며, 겸상 적혈구 질환의 존재를 시사하는 소견입니다.

3. 원인 및 위험 요인

β-글로빈 돌연변이와 병태생리

β사슬 6번째 GAG→GTG 돌연변이로 생성된 HbS(겸상 헤모글로빈)는 저산소 상태에서 중합되어 적혈구를 낫 모양으로 변형시킵니다. 변형된 적혈구는 세소혈관을 통과하지 못하고 혈관 폐색을 일으킵니다.

유전자형과 안구 합병증 위험

PSR의 발생 빈도는 HbSC 및 HbSThal 환자(각각 33%, 14%)가 HbSS 환자(3%)보다 훨씬 높습니다. 전신 합병증의 중증도와 안구 합병증 위험이 반드시 상관관계가 있지는 않다는 점이 중요합니다²⁾.

4. 진단 및 검사 방법

진단의 기본

겸상 적혈구 질환의 병력 확인이 첫 번째 단계입니다. 안구 결막의 콤마 모양 혈관은 진단의 단서가 됩니다.

영상 검사

형광안저혈관조영술(FA) : 망막 및 맥락막 혈류 평가. 비관류 영역 식별 및 경계 분류(Penman 분류: I형~IIb형)에 유용함. IIa형의 경계 소견은 PSR로의 높은 진행률과 관련됨.
스펙트럼 영역 OCT(SD-OCT) : 망막 얇아짐의 정량적 평가. 헤모글로빈 아형 간 얇아짐 정도의 차이가 확인됨.
OCT 혈관조영술(OCTA) : 구조적 손상이 명확하지 않은 소아에서도 유의한 변화를 감지할 수 있으며, 조기 선별 검사에의 응용이 기대됨^{3, 4)}.

감별 진단

다음 12가지 질환과의 감별이 필요함. 겸상적혈구병의 병력은 감별에 유용하지만, 이들이 SCR과 동시에 존재할 수도 있음.

당뇨망막병증
망막혈관폐쇄
활석 색전증
고혈압망막병증
유육종증
일스병
감염성 질환(예: 뎅기열)
안허혈증후군
미숙아망막병증
가족성 삼출성 유리체망막병증 (FEVR)
만성 골수성 백혈병
과점도 증후군

Q OCTA는 선별검사에 유용한가?

OCTA는 비침습적으로 망막 모세혈관을 시각화하고 FA로는 발견하기 어려운 초기 망막 허혈 변화를 식별할 수 있습니다. 구조적 손상이 명확하지 않은 소아에서도 유의미한 변화를 보이므로 조기 선별검사에 활용될 것으로 기대됩니다.

5. 표준 치료법

비증식성 병변 (NPSR)

현재 NPSR에 대한 특이적 치료법은 없습니다. 정기적인 관찰이 기본이며, 겸상적혈구병 환자는 적어도 매년 1회 완전한 안과 검사를 받는 것이 권장됩니다.

증식성 병변 (PSR)의 레이저 치료

PSR 3기 시팬(sea fan)에 대한 산광 레이저 광응고술이 표준 치료입니다. 시팬 주변에 산광 레이저를 시행하는 것이 현재 표준 술기입니다 ³⁾.

자메이카에서 시행된 무작위 임상시험에서 산광 광응고술을 시행한 치료군은 대조군에 비해 장기 시력 상실과 유리체 출혈의 빈도가 유의하게 감소했습니다. 레이저 치료 성적은 아래와 같습니다 ³⁾.

평가 항목	치료군	대조군
새로운 시팬 발생률	34.4%	41.3%
유리체 출혈로 인한 장기 시력 상실	1%	6.7%

그러나 신생혈관은 자연 퇴축(자가경색) 가능성이 있으므로 치료 적응증 판단은 개별적으로 이루어집니다. 공급혈관 광응고술은 현재 주로 역사적 의미에 그칩니다.

항VEGF 약물

PSR의 합병증(유리체 출혈 및 견인망막박리 위험)에 대해 항VEGF 약물의 유리체내 주입으로 신생혈관의 퇴축을 얻을 수 있습니다. 레이저 치료와 병용되기도 합니다.

전신 요법

하이드록시우레아

작용 기전: 태아 헤모글로빈(HbF) 생성을 증가시켜 HbS의 비율을 감소시킵니다.

대상: 소아에서 겸상적혈구 망막병증 예방 효과가 입증되었습니다.

현황: 널리 사용되는 전신 약물 요법입니다.

Casgevy (2023년 승인)

기술: CRISPR-Cas9을 이용하여 환자의 조혈모세포를 편집하여 HbF 생성을 증가시킵니다.

승인: 2023년 12월 FDA 승인.

전처치: 골수파괴적(마이엘로어블레이션) 치료가 필요합니다.

Lyfgenia (2023년 승인)

기술: 렌티바이러스 벡터로 조혈모세포를 변형하여 헤모글로빈 A 유사 분자를 생성하게 합니다.

승인: 2023년 12월 FDA 승인.

전처치: 골수파괴적 치료가 필요합니다.

수술 요법 (유리체절제술: PPV)

수술 적응증:

흡수되지 않는 유리체 출혈
수술이 필요한 견인성 망막박리
견인성과 열공성 망막박리가 혼합된 경우

수술 중 관리로 산소 투여와 수분 보충의 최적화 및 안압의 엄격한 모니터링이 필요합니다. 전안부 허혈 위험을 줄이기 위해 공막돌륭술 사용 시 주의가 필요합니다. 수술 전 혈액 전문의와의 협력을 고려해야 합니다.

Q 외상성 전방출혈이 발생했을 때, 아프리카계 환자에서 무엇에 주의해야 합니까?

아프리카계 미국인의 외상성 전방출혈에서는 겸상적혈구 헤모글로빈 이상증 검사가 필요합니다. 안압 관리에서 아세타졸아마이드는 금기이며, 대신 메타졸아마이드를 사용합니다. 아세타졸아마이드는 전신성 산증을 유발하여 적혈구의 겸상화를 촉진하므로 심각한 합병증을 초래할 수 있습니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

겸상화 메커니즘

정상 적혈구는 유연하고 원형에서 타원형이며, 미세혈관을 쉽게 통과할 수 있습니다. SCD 환자에서는 국소 저산소증으로 인해 가용성 HbS가 비가역적으로 결정성 헤모글로빈으로 전환되어 단단한 겸상 적혈구가 생성됩니다. 저산소증으로 인한 혈관 내피 세포의 부착 특성 변화는 혈류 감소와 혈관 폐색을 초래합니다.

안구 국소 병태 진행

눈의 전안부 및 후안부의 미세혈관에 겸상 적혈구가 갇혀 특징적인 손상이 발생합니다.

주변 망막의 미세혈관 폐색 (NPSR의 시작): 표층 혈관에서 출혈(연어 반점)로 나타나며, 흡수 후 홍채 반점이나 흑색 선버스트를 남깁니다.
만성 허혈에 의한 혈관신생 촉진 (PSR로 진행): 국소 혈관 폐색이 지속되면 만성 저산소증 및 허혈로 인해 VEGF가 상향 조절되어 망막 신생혈관(시팬)이 형성됩니다.
신생혈관 출혈 및 견인 (최종 단계): 시팬의 파열이 유리체 출혈(Goldberg IV)을, 섬유혈관 증식이 견인성 망막박리(Goldberg V)를 유발합니다.

PSR의 신생혈관이 당뇨망막병증과 달리 주변부에서 발생하는 것은 겸상 적혈구에 의한 폐색이 주변 모세혈관에서부터 일어나기 때문입니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

유전자 치료(2023년 FDA 승인)

2023년 12월, 겸상적혈구병에 대한 두 가지 유전자 치료가 FDA 승인을 받았습니다. 두 치료 모두 골수파괴적 전처치 하에 환자 자신의 조혈모세포를 채취, 변형, 이식하는 방식입니다.

Casgevy (exagamglogene autotemcel): CRISPR-Cas9 기술을 사용하여 조혈모세포의 BCL11A 유전자를 편집하고 태아 헤모글로빈(HbF) 생성을 재활성화합니다. 세계 최초의 CRISPR 유전자 치료제로 승인되었습니다. 3상 CLIMB SCD-121 시험에서 충분한 관찰 기간을 가진 참가자의 97%가 12개월 이상 중증 혈관폐쇄 발작으로부터 해방되었습니다⁴⁾.
Lyfgenia (lovotibeglogene autotemcel): 렌티바이러스 벡터를 사용하여 βT87Q-글로빈 유전자를 삽입하고 헤모글로빈 A 유사 분자(HbAT87Q)를 생성합니다.

이러한 치료는 겸상적혈구병의 근본적인 해결을 목표로 하며, 장기적으로 망막병증을 포함한 안구 합병증 예방으로 이어질 것으로 기대됩니다. 그러나 전처치에 필요한 골수파괴적 화학요법의 위험, 높은 의료비, 장기 유효성 데이터 부족 등의 과제가 남아 있습니다.

CRISPR 기술을 이용한 태아 헤모글로빈 증가 전략

Casgevy 외에도 BCL11A 증강인자 표적 편집 등 여러 접근법으로 HbF 생성을 높이는 연구가 진행 중입니다. 하이드록시우레아에 의한 약리학적 HbF 증가와 CRISPR에 의한 유전학적 HbF 증가를 결합한 전략도 검토되고 있습니다.

OCTA를 이용한 조기 발견

OCTA는 FA보다 비침습적으로 모세혈관 수준의 변화를 포착할 수 있습니다. 구조적 손상이 없는 소아에서도 유의미한 변화를 감지할 수 있어 조기 개입의 지표로 활용하는 연구가 진행되고 있습니다.

Q Casgevy와 Lyfgenia는 일반 병원에서 받을 수 있나요?

2023년 FDA 승인을 받았지만, 두 치료 모두 고급 시설과 전문 팀이 필요합니다. 골수파괴적 전처치가 필수이며 치료비도 매우 고가입니다. 현재는 전문 혈액 질환 센터에서만 시행 가능하며, 일반 안과나 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다.

참고문헌

Goldberg MF. Classification and pathogenesis of proliferative sickle retinopathy. Am J Ophthalmol. 1971;71(3):649-665. PMID: 5546311
Nawaiseh M, Roto A, Nawaiseh Y, et al. Risk factors associated with sickle cell retinopathy: findings from the Cooperative Study of Sickle Cell Disease. Int J Retina Vitreous. 2022;8(1):68. PMID: 36138487
Farber MD, Jampol LM, Fox P, et al. A randomized clinical trial of scatter photocoagulation of proliferative sickle cell retinopathy. Arch Ophthalmol. 1991;109(3):363-367. PMID: 2003796
Frangoul H, Locatelli F, Sharma A, et al; CLIMB SCD-121 Study Group. Exagamglogene Autotemcel for Severe Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2024;390(18):1649-1662. PMID: 38661449