鮭魚斑
性狀：圓形或橢圓形的表層視網膜出血。隆起或平坦。
顏色變化：最初為紅色。由於紅血球溶血變為鮭魚色。
轉歸：吸收後可能外觀正常，或殘留虹彩樣斑。
鐮狀紅血球視網膜病變
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是鐮狀細胞視網膜病變？
Section titled “1. 什麼是鐮狀細胞視網膜病變？”鐮狀細胞視網膜病變是鐮狀細胞病（SCD）這一組遺傳性血紅蛋白病的眼部表現。ICD-10-CM診斷代碼為H36。
與SCD相關的視網膜出血由Cook於1930年首次報告。1937年，Harden描述了視網膜血管的擴張和迂曲，1942年，Ray和Cecil提出了鐮狀紅血球導致微血管阻塞的基本病理機制。
血紅蛋白由兩條α鏈和兩條β鏈組成。β鏈第6位密碼子的單鹼基取代（GAG→GTG）導致麩胺酸被纈胺酸取代。該突變的純合子導致HbSS（鐮狀細胞病），雜合子導致HbAS（鐮狀細胞特徵）。與其他β鏈突變的複合雜合子導致HbSC病和HbS地中海貧血（HbSThal）。
北美非裔美國人中基因型的發生率如下：
| 基因型 | 發生率 | PSR頻率 |
|---|---|---|
| HbAS（特徵） | 約8% | 低 |
| HbSS | 0.4% | 約3% |
| HbSC | 0.2% | 約33% |
在牙買加的一項佇列研究中，到20.5歲時PSR的盛行率在HbSC中為43%，在HbSS中為14%。年發生率在HbSC中為2.5%，在HbSS中為0.5%，年齡、視網膜病變範圍和對側眼狀態與進展相關。
Q
為什麼HbSC比HbSS更容易發生視網膜病變？
A
在HbSS中，全身性貧血和血管阻塞危象嚴重，因此患者因全身症狀而早期得到管理。另一方面，HbSC患者全身狀況相對良好，壽命較長，眼部缺血變化容易累積。此外，HbSC紅血球黏度高，容易引起周邊視網膜小血管阻塞。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”許多患者長期保持良好視力，但如果出現以下症狀，可能是玻璃體視網膜牽引或視網膜剝離的徵兆。
非增殖性鐮狀細胞視網膜病變（NPSR）
Section titled “非增殖性鐮狀細胞視網膜病變（NPSR）”特徵為以周邊視網膜為主的血管阻塞和缺血性改變。
虹彩狀斑點
成因：鮭魚斑吸收後，血鐵質和巨噬細胞沉積在內界膜正下方。
外觀：觀察到具有折射光澤的沉積物。
黑色日暈
成因：視網膜色素上皮（RPE）對出血的反應性遷移和增生。
外觀：放射狀分布的黑色色素沉著斑，好發於周邊視網膜。
其他NPDR表現：
- 血管樣條紋：由脈絡膜循環阻塞引起的Bruch膜破裂所致。
- 中心凹凹陷：與視網膜色素上皮變性相關的黃斑形態改變。
增殖性鐮狀細胞視網膜病變（PSR）：Goldberg分類
Section titled “增殖性鐮狀細胞視網膜病變（PSR）：Goldberg分類”PSR根據Goldberg分為以下5期1)。
| 分期 | 表現 | 備註 |
|---|---|---|
| I | 周邊動脈阻塞 | 最早期的改變 |
| II | 周邊動靜脈吻合 | 既有毛細血管擴張、髮夾環 |
| III | 新生血管與纖維增殖（海扇） | 發生在無灌注區的後緣 |
| IV | 玻璃體出血 | 由於海扇破裂所致 |
| V | 牽引性視網膜剝離 | 最嚴重期 |
第III期的「海扇」在新生血管發生自體梗塞時，可觀察到「白色海扇」。與糖尿病視網膜病變不同，PSR的新生血管起源於周邊部而非中心部。
- 逗號狀結膜血管：鐮狀紅血球在毛細血管遠端積聚形成的特徵性表現。
Q
在哪裡可以觀察到逗號狀血管？
A
眼球結膜（眼白表面）的微血管因鐮狀紅血球的積聚而呈現特徵性的逗號形狀。可透過裂隙燈顯微鏡觀察，是提示鐮狀細胞疾病存在的徵象。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”β-血紅蛋白突變與病理生理
Section titled “β-血紅蛋白突變與病理生理”由β鏈第6位GAG→GTG突變產生的HbS（鐮狀血紅蛋白）在低氧狀態下聚合，使紅血球變形為鐮狀。變形的紅血球無法通過微血管，導致血管阻塞。
基因型與眼部併發症風險
Section titled “基因型與眼部併發症風險”PSR的發生率在HbSC和HbSThal患者（分別為33%和14%）中顯著高於HbSS患者（3%）。重要的是，全身併發症的嚴重程度與眼部併發症風險並不一定相關2)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”確認鐮狀細胞疾病的病史是第一步。眼球結膜的逗號狀血管是診斷的線索。
- 螢光素眼底血管攝影（FA）：評估視網膜和脈絡膜血流。用於識別無灌注區域和邊界分類（Penman分類：I型至IIb型）。IIa型的邊界表現與PSR的高進展率相關。
- 頻譜域OCT（SD-OCT）：定量評估視網膜變薄。已確認不同血紅蛋白亞型之間變薄程度存在差異。
- OCT血管成像（OCTA）：即使在無明顯結構損傷的兒童中也能檢測到顯著變化，有望應用於早期篩查3, 4)。
需要與以下12種疾病進行鑑別。鐮狀細胞病史有助於鑑別，但這些疾病也可能與SCR同時存在。
- 糖尿病視網膜病變
- 視網膜血管阻塞
- 滑石栓塞
- 高血壓視網膜病變
- 類肉瘤病
- 伊爾斯病
- 感染性疾病（如登革熱）
- 眼缺血症候群
- 早產兒視網膜病變
- 家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）
- 慢性骨髓性白血病
- 高黏稠度症候群
Q
OCTA對篩檢有用嗎？
A
OCTA可以非侵入性地顯示視網膜微血管，並識別FA難以檢測的早期視網膜缺血變化。由於即使在沒有明顯結構損傷的兒童中也能顯示顯著變化，因此有望用於早期篩檢。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”非增殖性病變（NPSR）
Section titled “非增殖性病變（NPSR）”目前，NPSR沒有特異性治療方法。定期觀察是基本原則，鐮狀細胞病患者建議至少每年進行一次完整的眼科檢查。
增殖性病變（PSR）的雷射治療
Section titled “增殖性病變（PSR）的雷射治療”對於PSR第三期的海扇狀新生血管，散佈雷射光凝是標準治療。在海扇周圍進行散佈雷射是目前標準的操作方法3)。
在牙買加的一項隨機臨床試驗中，接受散佈光凝的治療組與對照組相比，長期視力喪失和玻璃體出血的頻率顯著降低。雷射治療結果如下所示3)。
| 評估指標 | 治療組 | 對照組 |
|---|---|---|
| 新發海扇狀新生血管發生率 | 34.4% | 41.3% |
| 因玻璃體出血導致的長期視力喪失 | 1% | 6.7% |
然而，由於新生血管可能自然消退（自發性梗塞），治療適應症的判斷需個別化。供血血管光凝固術目前主要具有歷史意義。
抗VEGF藥物
Section titled “抗VEGF藥物”對於PSR的併發症（玻璃體出血和牽引性視網膜剝離的風險），玻璃體內注射抗VEGF藥物可使新生血管消退。有時與雷射治療合併使用。
羥基脲
Casgevy（2023年核准）
技術：利用CRISPR-Cas9編輯患者的造血幹細胞，增加HbF的產生。
核准：2023年12月FDA核准。
前處理：需要骨髓破壞性（清髓性）前處理。
Lyfgenia（2023年核准）
技術：使用慢病毒載體修飾造血幹細胞，使其產生類似血紅蛋白A的分子。
核准：2023年12月獲得FDA核准。
前處理：需要骨髓破壞性治療。
手術治療（玻璃體切除術：PPV）
Section titled “手術治療（玻璃體切除術：PPV）”手術適應症：
術中管理需要優化給氧和輸液，並嚴格監測眼壓。使用鞏膜扣帶術時需謹慎，以減少眼前段缺血的風險。術前應考慮與血液科醫師協作。
Q
當發生外傷性前房出血時，對於非洲裔患者應注意什麼？
A
非裔美國人的外傷性前房出血需要進行鐮狀細胞血紅蛋白病檢查。在眼壓管理中，乙醯唑胺是禁忌的，應改用美托拉胺。乙醯唑胺可誘發全身性酸中毒並促進紅血球鐮狀化，可能導致嚴重併發症。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”正常紅血球柔軟，呈圓形至橢圓形，能輕鬆通過微血管。在SCD患者中，局部缺氧導致可溶性HbS不可逆地轉化為結晶血紅蛋白，產生堅硬的鐮狀紅血球。缺氧引起的血管內皮細胞黏附特性改變導致血流減少和血管阻塞。
眼部局部病變進展
Section titled “眼部局部病變進展”鐮狀紅血球被困在眼前段和後段的微血管中，造成特徵性損傷。
- 周邊視網膜微血管阻塞（NPSR的開始）：表現為表層血管出血（鮭魚斑），吸收後留下虹彩斑或黑色日爆斑。
- 慢性缺血促進血管新生（進展為PSR）：持續的局部血管阻塞導致慢性缺氧和缺血，上調VEGF，形成視網膜新生血管（海扇）。
- 新生血管出血和牽拉（最終階段）：海扇破裂導致玻璃體出血（Goldberg IV），纖維血管增殖導致牽引性視網膜剝離（Goldberg V）。
PSR的新生血管不同於糖尿病視網膜病變，從周邊部發生，因為鐮狀紅血球引起的阻塞始於周邊微血管。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”基因治療（2023年FDA核准）
Section titled “基因治療（2023年FDA核准）”2023年12月，兩種針對鐮狀細胞疾病的基因治療獲得FDA核准。兩者均需在骨髓破壞性前處理下採集、修飾並移植患者自身的造血幹細胞。
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Casgevy（exagamglogene autotemcel）：利用CRISPR-Cas9技術編輯造血幹細胞的BCL11A基因，重新活化胎兒血紅蛋白（HbF）的產生。作為全球首個CRISPR基因治療藥物獲准。在第三期CLIMB SCD-121試驗中，有足夠觀察期的參與者中97%實現了12個月以上無重度血管阻塞發作4)。
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Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel）：利用慢病毒載體插入βT87Q-血紅蛋白基因，產生類似血紅蛋白A的分子（HbAT87Q）。
這些治療旨在從根本解決鐮狀細胞疾病，並有望長期預防包括視網膜病變在內的眼部併發症。然而，仍存在挑戰，包括骨髓破壞性化療的風險、高昂的醫療費用以及長期有效性數據有限。
利用CRISPR技術增加胎兒血紅蛋白的策略
Section titled “利用CRISPR技術增加胎兒血紅蛋白的策略”除Casgevy外，多種提高HbF產量的方法正在研究中，例如標靶編輯BCL11A增強子。結合羥基脲的藥理學HbF增加和CRISPR的遺傳學HbF增加的策略也在探索中。
利用OCTA進行早期檢測
Section titled “利用OCTA進行早期檢測”OCTA比FA更非侵入性地捕捉微血管層級的變化。即使在無結構性損傷的兒童中也能檢測到顯著變化，因此其作為早期介入指標的應用正在研究中。
Q
Casgevy和Lyfgenia可以在一般醫院接受嗎？
A
儘管2023年獲得FDA核准，但兩種治療均需要先進的設備和專業團隊。必須進行骨髓破壞性前處理，治療費用也非常高昂。目前僅在專業的血液疾病中心進行，並非一般眼科或醫院可提供的標準治療。
- Goldberg MF. Classification and pathogenesis of proliferative sickle retinopathy. Am J Ophthalmol. 1971;71(3):649-665. PMID: 5546311
- Nawaiseh M, Roto A, Nawaiseh Y, et al. Risk factors associated with sickle cell retinopathy: findings from the Cooperative Study of Sickle Cell Disease. Int J Retina Vitreous. 2022;8(1):68. PMID: 36138487
- Farber MD, Jampol LM, Fox P, et al. A randomized clinical trial of scatter photocoagulation of proliferative sickle cell retinopathy. Arch Ophthalmol. 1991;109(3):363-367. PMID: 2003796
- Frangoul H, Locatelli F, Sharma A, et al; CLIMB SCD-121 Study Group. Exagamglogene Autotemcel for Severe Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2024;390(18):1649-1662. PMID: 38661449