鲑鱼斑
性状：圆形或椭圆形的表层视网膜出血。隆起或平坦。
颜色变化：最初为红色。由于红细胞溶血变为鲑鱼色。
转归：吸收后可能外观正常，或残留虹彩样斑。
镰状细胞视网膜病变
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是镰状细胞视网膜病变？
Section titled “1. 什么是镰状细胞视网膜病变？”镰状细胞视网膜病变是镰状细胞病（SCD）这一组遗传性血红蛋白病的眼部表现。ICD-10-CM诊断代码为H36。
与SCD相关的视网膜出血由Cook于1930年首次报道。1937年，Harden描述了视网膜血管的扩张和迂曲，1942年，Ray和Cecil提出了镰状红细胞导致微血管闭塞的基本病理机制。
血红蛋白由两条α链和两条β链组成。β链第6位密码子的单碱基替换（GAG→GTG）导致谷氨酸被缬氨酸取代。该突变的纯合子导致HbSS（镰状细胞病），杂合子导致HbAS（镰状细胞特征）。与其他β链突变的复合杂合子导致HbSC病和HbS地中海贫血（HbSThal）。
北美非裔美国人中基因型的发生率如下：
| 基因型 | 发生率 | PSR频率 |
|---|---|---|
| HbAS（特征） | 约8% | 低 |
| HbSS | 0.4% | 约3% |
| HbSC | 0.2% | 约33% |
在牙买加的一项队列研究中，到20.5岁时PSR的患病率在HbSC中为43%，在HbSS中为14%。年发病率在HbSC中为2.5%，在HbSS中为0.5%，年龄、视网膜病变范围和对侧眼状态与进展相关。
Q
为什么HbSC比HbSS更容易发生视网膜病变？
A
在HbSS中，全身性贫血和血管闭塞危象严重，因此患者因全身症状而早期得到管理。另一方面，HbSC患者全身状况相对良好，寿命较长，眼部缺血变化容易累积。此外，HbSC红细胞粘度高，容易引起周边视网膜小血管闭塞。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”许多患者长期保持良好视力，但如果出现以下症状，可能是玻璃体视网膜牵引或视网膜脱离的征兆。
非增殖性镰状细胞视网膜病变（NPSR）
Section titled “非增殖性镰状细胞视网膜病变（NPSR）”特征为以周边视网膜为主的血管闭塞和缺血性改变。
虹彩样斑点
成因：鲑鱼斑吸收后，含铁血黄素和巨噬细胞沉积在内界膜正下方。
外观：观察到具有折射光泽的沉积物。
黑色日晕
成因：视网膜色素上皮（RPE）对出血的反应性迁移和增殖。
外观：放射状分布的黑色色素沉着斑，好发于周边视网膜。
其他NPDR表现：
- 血管样条纹：由脉络膜循环闭塞引起的Bruch膜破裂所致。
- 中心凹凹陷：与视网膜色素上皮变性相关的黄斑形态改变。
增殖性镰状细胞视网膜病变（PSR）：Goldberg分类
Section titled “增殖性镰状细胞视网膜病变（PSR）：Goldberg分类”PSR根据Goldberg分为以下5期1)。
| 分期 | 表现 | 备注 |
|---|---|---|
| I | 周边动脉闭塞 | 最早期的改变 |
| II | 周边动静脉吻合 | 现有毛细血管扩张、发夹样环 |
| III | 新生血管和纤维增殖（海扇） | 发生在无灌注区的后缘 |
| IV | 玻璃体积血 | 由于海扇破裂所致 |
| V | 牵拉性视网膜脱离 | 最严重期 |
III期的“海扇”在新生血管发生自梗死时，可观察到“白色海扇”。与糖尿病视网膜病变不同，PSR的新生血管起源于周边部而非中心部。
- 逗号状结膜血管：镰状红细胞在毛细血管远端积聚形成的特征性表现。
Q
在哪里可以观察到逗号状血管？
A
眼球结膜（眼白表面）的毛细血管因镰状红细胞的积聚而呈现特征性的逗号形状。这可以通过裂隙灯显微镜观察到，是提示镰状细胞病存在的体征。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”β-珠蛋白突变与病理状态
Section titled “β-珠蛋白突变与病理状态”由β链第6位GAG→GTG突变产生的HbS（镰状血红蛋白）在低氧状态下聚合，使红细胞变形为镰状。变形的红细胞无法通过微血管，导致血管闭塞。
基因型与眼部并发症风险
Section titled “基因型与眼部并发症风险”PSR的发生率在HbSC和HbSThal患者（分别为33%和14%）中显著高于HbSS患者（3%）。重要的是，全身并发症的严重程度与眼部并发症风险并不一定相关2)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”确认镰状细胞病的病史是第一步。眼球结膜的逗号状血管是诊断的线索。
- 荧光素眼底血管造影（FA）：评估视网膜和脉络膜血流。用于识别无灌注区域和边界分类（Penman分类：I型至IIb型）。IIa型的边界表现与PSR的高进展率相关。
- 谱域OCT（SD-OCT）：定量评估视网膜变薄。已确认不同血红蛋白亚型之间变薄程度存在差异。
- OCT血管成像（OCTA）：即使在无明显结构损伤的儿童中也能检测到显著变化，有望应用于早期筛查3, 4)。
需要与以下12种疾病进行鉴别。镰状细胞病史有助于鉴别，但这些疾病也可能与SCR同时存在。
- 糖尿病视网膜病变
- 视网膜血管阻塞
- 滑石栓塞
- 高血压视网膜病变
- 结节病
- 伊尔斯病
- 感染性疾病（如登革热）
- 眼缺血综合征
- 早产儿视网膜病变
- 家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）
- 慢性粒细胞白血病
- 高黏滞综合征
Q
OCTA对筛查有用吗？
A
OCTA可以无创地显示视网膜毛细血管，并识别FA难以检测的早期视网膜缺血改变。由于即使在无明显结构损伤的儿童中也能显示显著变化，因此有望用于早期筛查。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”非增殖性病变（NPSR）
Section titled “非增殖性病变（NPSR）”目前，NPSR没有特异性治疗方法。定期观察是基本原则，镰状细胞病患者建议至少每年进行一次全面的眼科检查。
增殖性病变（PSR）的激光治疗
Section titled “增殖性病变（PSR）的激光治疗”对于PSR III期的海扇状新生血管，播散性激光光凝是标准治疗。在海扇周围进行播散性激光是目前的标准操作3)。
在牙买加的一项随机临床试验中，接受播散性光凝的治疗组与对照组相比，长期视力丧失和玻璃体出血的频率显著降低。激光治疗结果如下所示3)。
| 评估指标 | 治疗组 | 对照组 |
|---|---|---|
| 新发海扇状新生血管发生率 | 34.4% | 41.3% |
| 因玻璃体出血导致的长期视力丧失 | 1% | 6.7% |
然而，由于新生血管可能自然消退（自发性梗死），治疗适应症的判断需个体化。供血血管光凝术目前主要具有历史意义。
抗VEGF药物
Section titled “抗VEGF药物”对于PSR的并发症（玻璃体出血和牵拉性视网膜脱离的风险），玻璃体内注射抗VEGF药物可使新生血管消退。有时与激光治疗联合使用。
羟基脲
作用机制：增加胎儿血红蛋白（HbF）的产生，降低HbS的比例。
适应症：已证实可预防儿童镰状细胞视网膜病变。
现状：广泛使用的全身药物治疗。
Casgevy（2023年获批）
技术：利用CRISPR-Cas9编辑患者的造血干细胞，增加HbF的产生。
批准：2023年12月FDA批准。
预处理：需要清髓性预处理。
Lyfgenia（2023年获批）
技术：使用慢病毒载体修饰造血干细胞，使其产生类似血红蛋白A的分子。
批准：2023年12月获得FDA批准。
预处理：需要骨髓消融治疗。
手术治疗（玻璃体切除术：PPV）
Section titled “手术治疗（玻璃体切除术：PPV）”手术适应症：
术中管理需要优化给氧和补液，并严格监测眼压。使用巩膜扣带术时需谨慎，以减少眼前段缺血的风险。术前应考虑与血液科医生协作。
Q
当发生外伤性前房积血时，对于非洲裔患者应注意什么？
A
非洲裔美国人的外伤性前房积血需要进行镰状细胞血红蛋白病检查。在眼压管理中，乙酰唑胺是禁忌的，应改用醋甲唑胺。乙酰唑胺可诱发全身性酸中毒并促进红细胞镰变，可能导致严重并发症。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”正常红细胞柔软，呈圆形至椭圆形，能轻松通过微血管。在SCD患者中，局部缺氧导致可溶性HbS不可逆地转化为结晶血红蛋白，产生坚硬的镰状红细胞。缺氧引起的血管内皮细胞黏附特性改变导致血流减少和血管闭塞。
眼部局部病变进展
Section titled “眼部局部病变进展”镰状红细胞被困在眼前段和后段的微血管中，造成特征性损伤。
- 周边视网膜微血管闭塞（NPSR的开始）：表现为表层血管出血（鲑鱼斑），吸收后留下虹彩斑或黑色日爆斑。
- 慢性缺血促进血管新生（进展为PSR）：持续的局部血管闭塞导致慢性缺氧和缺血，上调VEGF，形成视网膜新生血管（海扇）。
- 新生血管出血和牵拉（最终阶段）：海扇破裂导致玻璃体积血（Goldberg IV），纤维血管增殖导致牵拉性视网膜脱离（Goldberg V）。
PSR的新生血管不同于糖尿病视网膜病变，从周边部发生，因为镰状红细胞引起的闭塞始于周边毛细血管。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”基因治疗（2023年FDA批准）
Section titled “基因治疗（2023年FDA批准）”2023年12月，两种针对镰状细胞病的基因治疗获得FDA批准。两者均需在清髓预处理下采集、修饰并移植患者自身的造血干细胞。
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Casgevy（exagamglogene autotemcel）：利用CRISPR-Cas9技术编辑造血干细胞的BCL11A基因，重新激活胎儿血红蛋白（HbF）的产生。作为全球首个CRISPR基因治疗药物获批。在3期CLIMB SCD-121试验中，有足够观察期的参与者中97%实现了12个月以上无重度血管闭塞发作4)。
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Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel）：利用慢病毒载体插入βT87Q-珠蛋白基因，产生类似血红蛋白A的分子（HbAT87Q）。
这些治疗旨在从根本上解决镰状细胞病，并有望长期预防包括视网膜病变在内的眼部并发症。然而，仍存在挑战，包括清髓化疗的风险、高昂的医疗费用以及长期有效性数据有限。
利用CRISPR技术增加胎儿血红蛋白的策略
Section titled “利用CRISPR技术增加胎儿血红蛋白的策略”除Casgevy外，多种提高HbF产量的方法正在研究中，例如靶向编辑BCL11A增强子。结合羟基脲的药理学HbF增加和CRISPR的遗传学HbF增加的策略也在探索中。
利用OCTA进行早期检测
Section titled “利用OCTA进行早期检测”OCTA比FA更无创地捕捉毛细血管水平的变化。即使在无结构性损伤的儿童中也能检测到显著变化，因此其作为早期干预指标的应用正在研究中。
Q
Casgevy和Lyfgenia可以在普通医院接受吗？
A
尽管2023年获得FDA批准，但两种治疗均需要先进的设备和专业团队。必须进行清髓预处理，治疗费用也非常高昂。目前仅在专业的血液病中心进行，并非普通眼科或医院可提供的标准治疗。
- Goldberg MF. Classification and pathogenesis of proliferative sickle retinopathy. Am J Ophthalmol. 1971;71(3):649-665. PMID: 5546311
- Nawaiseh M, Roto A, Nawaiseh Y, et al. Risk factors associated with sickle cell retinopathy: findings from the Cooperative Study of Sickle Cell Disease. Int J Retina Vitreous. 2022;8(1):68. PMID: 36138487
- Farber MD, Jampol LM, Fox P, et al. A randomized clinical trial of scatter photocoagulation of proliferative sickle cell retinopathy. Arch Ophthalmol. 1991;109(3):363-367. PMID: 2003796
- Frangoul H, Locatelli F, Sharma A, et al; CLIMB SCD-121 Study Group. Exagamglogene Autotemcel for Severe Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2024;390(18):1649-1662. PMID: 38661449