Konjonktival bulgular
Konjonktival telenjiektazi: HHT hastalarında en sık görülen oküler bulgu. Hastaların yarısına kadarında görülür.
Dilate damarlar: Konjonktiva yüzeyinde kıvrımlı ve genişlemiş damarlar gözlenir.
Kalıtsal Hemorajik Telenjiektazinin Göz Bulguları
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Herediter Hemorajik Telenjiektazinin Göz Bulguları
Section titled “1. Herediter Hemorajik Telenjiektazinin Göz Bulguları”Herediter hemorajik telenjiektazi (HHT), Osler-Rendu-Weber hastalığı olarak da bilinen, otozomal dominant geçişli bir vasküler malformasyon hastalığıdır. Prevalansı 5.000-10.000’de 1 olarak tahmin edilmektedir ve en sık görülen ikinci kalıtsal hemorajik hastalıktır 1).
HHT, vücutta yaygın telenjiektazi (kılcal damar genişlemeleri) ve arteriyovenöz malformasyonlar (AVM) ile karakterizedir. Telenjiektaziler deri ve mukozada görülen küçük damar lezyonlarıdır; AVM’ler ise iç organlarda oluşan büyük damar lezyonlarıdır. Her ikisi de arteriyol ve venülün doğrudan kılcal damar olmadan bağlanması yapısını gösterir.
Oftalmolojide konjonktival ve retinal telenjiektazi, retinal vasküler anevrizma, retinal neovaskülarizasyon, orbital AVM ve orbital ven trombozu gibi çeşitli bulgular görülür. İntraoküler lezyonlar nispeten nadirdir ve genellikle stabildir, ancak neovaskülarizasyon veya kanama oluşursa görmeyi tehdit edebilir.
Genetik Arka Plan
Section titled “Genetik Arka Plan”HHT’ye neden olan genler esas olarak TGF-β/BMP sinyal yolağında rol oynar. ENG ve ACVRL1 mutasyonları tüm vakaların %96’sından fazlasını oluşturur 1).
Başlıca HHT tipleri ve sorumlu genlerin eşleşmesi aşağıda gösterilmiştir.
| Tip | Sorumlu Gen | Özellik |
|---|---|---|
| HHT Tip 1 | ENG | Akciğer ve beyin AVM’leri daha sık görülür3) |
| HHT Tip 2 | ACVRL1 | Karaciğer AVM’leri daha sık görülür1) |
| JP-HHT | SMAD4 | Juvenil polipozis ile birlikte görülür1) |
Hastalarda VEGF ve TGF-β1 serum seviyeleri yükselmiştir ve bu anormal anjiyogenezin temelini oluşturur3).
Q
HHT kalıtsal mıdır? Ailede HHT hastası varsa ne yapılmalıdır?
A
HHT otozomal dominant kalıtılır ve etkilenen bireylerin çocuklarının %50’sine geçer. Birinci derece akrabasında HHT hastası olan kişilerin, semptom olmasa bile genetik test ve tarama yaptırmaları önerilir1).
2. Ana belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Ana belirtiler ve klinik bulgular”Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”Gözle ilgili subjektif belirtiler şunlardır:
- Konjonktival hiperemi: Konjonktival telenjiektaziye bağlı kronik kızarıklık.
- Görme azalması: Retina kanaması veya retina neovaskülarizasyonu makulayı etkilediğinde ortaya çıkar.
- Proptozis: Orbital AVM varlığında görülür.
- Diplopi: Orbital lezyonlara bağlı göz hareket bozukluğu durumunda ortaya çıkabilir.
- Görme alanı defekti: Retina kanamasının yerine bağlı olarak görme alanı kaybı oluşabilir.
Birçok oküler lezyon asemptomatiktir ve sıklıkla dilate fundus muayenesi sırasında tesadüfen keşfedilir.
Klinik bulgular (doktorun muayenede doğruladığı bulgular)
Section titled “Klinik bulgular (doktorun muayenede doğruladığı bulgular)”Retinal bulgular
Retinal kapiller ektazi: Hastaların %2-10’unda görülür. Hipertansif retinopatiye benzeyebilir.
Retinal neovaskülarizasyon ve anevrizma: Pupil dilatasyonu ile yapılan fundus muayenesinde tespit edilir. Retinal kanamaya neden olur.
Parafoveal kapiller ektazi: Makula çevresinde ortaya çıkar.
Orbital Bulgular
Proptozis: Orbital AVM’ye bağlı (nadir). Konjonktival ödem eşlik eder.
Orbital ven trombozu: Superior oftalmik ven veya orbital AVM trombozu. Antikoagülan tedavi ile yönetilebilir.
Retinal AVM, floresein anjiyografide dilate damarlar olarak görülür. Floresein anjiyografi (FA), dilate damarları ve kapiller ektazileri tanımlamada faydalıdır ve retinal lezyonların takibinde yararlıdır. Retinal kanama olasılığı nedeniyle, anormal damarların tanımlanması ve izlenmesi için detaylı inceleme önemlidir.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”HHT, ENG, ACVRL1 ve SMAD4 genlerindeki mutasyonlar nedeniyle TGF-β/BMP sinyal yolunun bozulması sonucu ortaya çıkar. Gen mutasyonları, vasküler endotel hücre bütünlüğünü bozar, düz kas farklılaşmasında anormalliklere ve hücre iskeleti hasarına yol açar 3). Sonuç olarak, damar duvarları zayıflar ve kanamaya yatkın anormal damarlar oluşur.
Belirli damar yataklarında AVM oluşumu için bir “ikinci darbe” (travma, inflamasyon, somatik mutasyon kazanımı gibi) gerektiği düşünülmektedir 2).
HHT’nin klinik görünümü yaşla birlikte ilerler. Burun kanamaları genellikle ergenlik döneminde başlar, telenjiektaziler ise 20-30’lu yaşlarda belirgin hale gelir 1). Çocukluk döneminde Curacao kriterlerini karşılamayabilir, bu nedenle genetik test faydalıdır. Gebelik, hemodinamik değişiklikler yoluyla AVM rüptürü riskini artırır ve üçüncü trimesterde hemoptizi ve hemotoraks gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir 7).
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Curaçao Tanı Kriterleri
Section titled “Curaçao Tanı Kriterleri”HHT’nin klinik tanısı Curaçao tanı kriterlerine dayanır1).
| Kriter | İçerik |
|---|---|
| Burun kanaması | Tekrarlayıcı, kendiliğinden |
| Telanjiektazi | Dudak, ağız, parmak, burun |
| İç organ tutulumu | Akciğer, karaciğer, beyin, omurilik AVM’si |
| Aile öyküsü | Birinci derece akrabada HHT |
Üç veya daha fazla kriter kesin tanı, iki kriter şüpheli, iki kriterden az ise HHT olasılığı düşüktür. Ancak çocuklarda kriterlerin negatif prediktif değeri düşüktür ve genetik test önerilir1).
Genetik test
Section titled “Genetik test”Bu test, ENG, ACVRL1, SMAD4, RASA1, GDF2 ve EPHB4 dahil olmak üzere çoklu gen paneli ile yapılır. Pozitif sonuç, HHT’nin kesin tanısını sağlar. Klinik tanılı vakaların %10-15’inde mutasyon saptanmayabilir 1).
Oftalmolojik muayeneler
Section titled “Oftalmolojik muayeneler”- Yarık lamba biyomikroskopisi: Konjonktival telenjiektazilerin gözlenmesi.
- Pupil genişletilerek fundus muayenesi: Retinal telenjiektazi, neovaskülarizasyon ve anevrizmaların tespiti. Sık muayene önerilir.
- Floresein anjiyografi (FA): Dilate damarların belirlenmesi ve retina lezyonlarının takibinde faydalıdır.
Sistemik tarama
Section titled “Sistemik tarama”HHT tanısı konulduğunda aşağıdaki taramalar önerilir 1):
- Beyin MR/MRA: Serebral AVM ve anevrizma değerlendirmesi
- Transtorasik ekokardiyografi (balon testi): Pulmoner AVM değerlendirmesi
- Karaciğer Doppler ultrasonu: Hepatik AVM değerlendirmesi
- Üst ve alt gastrointestinal endoskopi: Gastrointestinal telenjiektazilerin değerlendirmesi
Q
HHT sadece göz muayenesi ile teşhis edilebilir mi?
A
HHT, yalnızca oftalmolojik bulgularla kesin olarak teşhis edilemez. Konjonktival telenjiektaziler HHT’den şüphelenmek için bir ipucu olabilir, ancak kesin tanı için Curaçao kriterleri veya genetik test gereklidir 1). Göz doktoru konjonktiva veya retinada telenjiektazi saptarsa, HHT olasılığını düşünmeli ve hastayı sistemik incelemeye yönlendirmelidir.
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”HHT tedavisi temelde semptomatiktir ve multidisipliner yaklaşım (entegre tedavi) gereklidir.
Oftalmolojik Tedavi
Section titled “Oftalmolojik Tedavi”Göz içi lezyonlar nadirdir ve çoğu durumda stabildir, ancak retinal neovaskülarizasyon geliştiğinde aşağıdaki tedaviler seçilir.
- İntravitreal anti-VEGF enjeksiyonu: Retinal neovaskülarizasyon ve makula ödemi için kullanılır.
- Panretinal fotokoagülasyon (PRP): Retinal neovaskülarizasyon için lazer tedavisi.
- Fotodinamik terapi (PDT): Bir vakada kullanımı rapor edilmiştir.
Orbital AVM için embolizasyon yapılabilir ve lezyonda küçülme ile semptomlarda azalma beklenir. Orbital ven trombozunda antikoagülan tedavi uygulanır.
Sistemik Tedavi (Kanama ve Anemi Yönetimi)
Section titled “Sistemik Tedavi (Kanama ve Anemi Yönetimi)”HHT hastalarının %50’sinden fazlasında burun kanaması veya gastrointestinal kanamaya bağlı anemi vardır1). Tedavi aşamalı olarak yapılır.
- Demir replasman tedavisi: Demir eksikliği anemisinin düzeltilmesi. Hedef ferritin düzeyi 50 ng/mL veya üzeridir1).
- Antifibrinolitik ilaçlar: Topikal veya oral traneksamik asit1).
- İntravenöz bevacizumab: Şiddetli ve dirençli vakalarda anti-anjiyogenik tedavi. Kanamada azalma ve hemoglobin düzeyinde iyileşme bildirilmiştir2).
İç Organ AVM Tedavisi
Section titled “İç Organ AVM Tedavisi”- Pulmoner AVM: Koil embolizasyonu standart tedavidir. Besleyici arter çapı 2-3 mm veya daha büyük olduğunda endikedir6).
- Serebral AVM: Embolizasyon, cerrahi rezeksiyon veya radyoterapi (gama bıçağı gibi) seçenekleridir1). Spinal AVM nadirdir (prevalans <%1) ancak çocukluk döneminde felce yol açabileceğinden dikkatli olunmalıdır8).
- Karaciğer AVM’si: Hepatik arter embolizasyonu yüksek komplikasyon riski nedeniyle önerilmez 9); karaciğer nakli veya sistemik bevacizumab tedavisi düşünülür 5).
Q
HHT'nin göz komplikasyonları ne sıklıkla kontrol edilmelidir?
A
Retinal lezyonların erken tespiti için HHT tanılı hastaların düzenli olarak dilatasyonlu fundus muayenesi yaptırmaları önerilir. Retinal telenjiektazi veya neovaskülarizasyon saptanırsa, «Standart Tedavi» bölümünde belirtilen tedavi derhal düşünülmelidir.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması”HHT, TGF-β/BMP sinyal yolundaki anormallikten kaynaklanan bir vasküler malformasyon hastalığıdır. 700’den fazla nedensel gen mutasyonu tanımlanmıştır 2).
Moleküler Mekanizma
Section titled “Moleküler Mekanizma”ENG ve ACVRL1, her ikisi de ağırlıklı olarak vasküler endotel hücrelerinde eksprese edilen TGF-β/BMP sinyal yolunun reseptörlerini kodlar 2). Bu reseptörlerdeki heterozigot fonksiyon kaybı mutasyonları aşağıdaki anormalliklere yol açar:
- VEGF ekspresyonunda artış: Anjiyogenezin düzenlenme mekanizması bozulur 3).
- Hücre dışı matriksin zayıflaması: Damar duvarını destekleyen yapılar hasar görür 2).
- SMAD ve SMAD dışı sinyal yollarında anormallik: Vasküler yeniden şekillenme kontrol edilemez hale gelir 3).
AVM Oluşum Mekanizması
Section titled “AVM Oluşum Mekanizması”Sadece genetik mutasyonlar AVM oluşumu için yeterli değildir ve lokal bir “ikinci darbe” gerekir 2). İkinci darbe; travma, inflamasyon, anjiyogenez uyarıcıları ve somatik mutasyon kazanımını içerir. Bu “iki aşamalı model”, aynı hastada farklı organlarda farklı AVM paternlerinin oluşmasını açıklar.
Karaciğer AVM’sine İlişkin Özel Patofizyoloji
Section titled “Karaciğer AVM’sine İlişkin Özel Patofizyoloji”Karaciğer AVM’sinde üç tip şant bulunur 5).
Hepatik arter → Portal ven
Portal hipertansiyon: Portal vende basınç artışı, gastrointestinal kanama ve asite neden olur.
Hepatik arter → Hepatik ven
Yüksek debili kalp yetmezliği: En sık görülen komplikasyon. Kalbe kan şantı nedeniyle kardiyak yük artar 5).
Portal ven → Hepatik ven
Portosistemik ensefalopati: Oldukça nadir. Amonyak karaciğeri atlayarak beyne ulaşır 5).
Kawabata ve ark. (2021), karaciğer AVM’sine bağlı portosistemik ensefalopati (PSE) gelişen 72 yaşında bir kadın olgu bildirmiştir 5). Serum amonyak düzeyi 270 mg/dL’ye yükselmiş ve laktuloz ile dallı zincirli amino asit tedavisiyle düzelmiştir. Literatürde yalnızca 12 PSE olgusu bildirilmiştir.
Beyinde Manganez Birikimi
Section titled “Beyinde Manganez Birikimi”Karaciğer AVM’si olan HHT hastalarının %23’ünden fazlasında bazal ganglionlarda T1 hiperintensitesi (manganez birikimi) görülür 4). Demir eksikliğinin manganez emilimini ve birikimini artırabileceği düşünülmektedir. Parkinson benzeri nörolojik semptomlara yol açabilir 4).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)”Yeni Anti-Anjiyojenik İlaçlar
Section titled “Yeni Anti-Anjiyojenik İlaçlar”HHT tedavisinde bevacizumab şu anda en yaygın kullanılan anti-anjiyojenik ilaçtır, ancak intravenöz uygulamanın yükü bir sorundur. Oral ilaçlar da dahil olmak üzere birçok yeni ilaç klinik deneylerdedir2).
PATH-HHT çalışmasında (Al-Samkari ve ark. 2024), oral pomalidomid 144 hastalı randomize kontrollü bir çalışmada burun kanaması şiddet skorunu -1.84 anlamlı olarak iyileştirmiş ve yaşam kalitesinde de iyileşme gözlenmiştir2).
Pazopanib (oral tirozin kinaz inhibitörü), 13 transfüzyon bağımlı hastanın tamamında transfüzyon bağımsızlığı sağlamış ve burun kanaması şiddet skorunda ortalama -4.77 iyileşme görülmüştür2). HHT için gereken doz, onkolojik dozun yaklaşık sekizde biri kadardı.
Diğer deneysel ilaçlar arasında nintedanib (oral tirozin kinaz inhibitörü), VAD044 (AKT inhibitörü), sirolimus (mTOR inhibitörü) ve takrolimus (SMAD yolu aktivatörü) bulunmaktadır2).
PAVM’ye Bağlı İnme için Önlemler
Section titled “PAVM’ye Bağlı İnme için Önlemler”Tang ve ark. (2024), PAVM’ye bağlı paradoksal emboli ile tekrarlayan inme geçiren 58 yaşında bir kadın olgu bildirmiştir4). Bazal ganglionlarda manganez birikimi HHT tanısı için ipucu olmuştur. PAVM embolizasyonu sonrası iyi bir seyir izlenmiştir. Demir replasman tedavisinin manganez birikimini önlemede etkili olabileceği düşünülmektedir.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Hammill AM, Wusik K, Kasthuri RS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): a practical guide to management. Hematology. 2021;2021:469-477.
- Eswaran H, Kasthuri RS. Potential and emerging therapeutics for HHT. Hematology. 2024;2024:724-727.
- Han Y, Ding B, Li M, Song X, Liu L, Zhou H. A case of hereditary hemorrhagic telangiectasia and literature review. J Clin Lab Anal. 2022;36:e24571.
- Tang Q, Xia P, Hu X, Shao Y. Hereditary haemorrhagic telangiectasias with recurrent ischemic stroke hinted by manganese deposition in the basal ganglia: a case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:375.
- Kawabata H, Hamada Y, Hattori A, Tanaka K. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Induced Portosystemic Encephalopathy: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1541-1545.
- Li X, Duan L, Mu S, Dong X, Lu X, Cao D. Massive hemothorax induced by pulmonary arteriovenous malformation rupture: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:342.
- Liu S, Zhang Q, Liu W, Zheng L, Zhou J, Huang X. Hereditary haemorrhagic telangiectasia with atrial septal defect and pulmonary hypertension during advanced pregnancy: a case report and literature review. J Int Med Res. 2022;50(4):1-10.
- Devara J, Iyer VN, Warad DM, Brinjikji W, Aljobeh A, Lanzino G, Demirel N. Acute thrombosis of a giant perimedullary arteriovenous fistula in a pediatric HHT patient. Interv Neuroradiol. 2022;28(2):132-135.
- L’Huillier R, Garnaud A, Monneuse O. Spontaneous Ischemic Cholecystitis in a Patient with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT). J Clin Med. 2024;13:6653.