Глазные проявления наследственной геморрагической телеангиэктазии

Основные моменты

Ключевые аспекты заболевания

• Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (НГТ) — это аутосомно-доминантное заболевание сосудистых мальформаций, распространенность составляет 1 на 5 000–10 000 человек¹⁾.
• Наиболее частой глазной находкой является конъюнктивальная телеангиэктазия, встречающаяся у половины пациентов.
• Ретинальная телеангиэктазия наблюдается примерно у 2–10% пациентов и может вызывать ретинальные кровоизлияния и снижение зрения.
• Системно наиболее частым симптомом являются рецидивирующие носовые кровотечения, возникающие в течение жизни у 95% пациентов.
• Легочные артериовенозные мальформации (ЛАВМ) могут вызывать абсцессы головного мозга или инфаркты мозга вследствие парадоксальной эмболии⁴⁾.
• Диагноз подтверждается при наличии не менее 3 из 4 Кюрасаоских критериев или с помощью генетического тестирования¹⁾.
• Лечение в основном симптоматическое, при тяжелых случаях применяются антиангиогенные препараты (например, бевацизумаб)²⁾.

1. Глазные проявления наследственной геморрагической телеангиэктазии

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (НГТ), также известная как болезнь Ослера-Рандю-Вебера, является аутосомно-доминантным заболеванием сосудистой дисплазии. Распространенность оценивается в 1 на 5 000–10 000, что делает ее вторым по частоте наследственным геморрагическим заболеванием¹⁾.

НГТ характеризуется телеангиэктазиями (расширениями капилляров) и артериовенозными мальформациями (АВМ) по всему телу. Телеангиэктазии — это мелкие сосудистые поражения кожи и слизистых оболочек, тогда как АВМ — крупные сосудистые поражения внутренних органов. Оба типа имеют прямое соединение артериол и венул без капилляров.

В офтальмологии наблюдаются разнообразные находки: конъюнктивальные и ретинальные телеангиэктазии, ретинальные аневризмы, ретинальная неоваскуляризация, орбитальные АВМ, орбитальный венозный тромбоз и др. Внутриглазные поражения относительно редки и часто стабильны, но при ретинальной неоваскуляризации или кровоизлиянии могут угрожать зрению.

Генетический фон

Гены, вызывающие НГТ, в основном участвуют в сигнальном пути TGF-β/BMP. Мутации в генах ENG и ACVRL1 составляют более 96% всех случаев¹⁾.

Соответствие основных типов HHT и вызывающих их генов представлено ниже.

Тип	Ген-возбудитель	Особенности
HHT тип 1	ENG	Часто АВМ легких и головного мозга3)
HHT тип 2	ACVRL1	Часто АВМ печени1)
JP-HHT	SMAD4	Сочетается с ювенильным полипозом1)

У пораженных лиц повышены сывороточные уровни VEGF и TGF-β1, что является основой аномального ангиогенеза³⁾.

Q Наследуется ли HHT? Что делать, если в семье есть пациент с HHT?

A

HHT наследуется по аутосомно-доминантному типу, передаваясь 50% детей больного. Если у родственника первой степени родства есть HHT, рекомендуется пройти генетическое тестирование или скрининг, даже при отсутствии симптомов ¹⁾.

2. Основные симптомы и клинические проявления

Субъективные симптомы

Субъективные глазные симптомы включают:

• Гиперемия конъюнктивы : хроническое покраснение вследствие телеангиэктазий конъюнктивы.
• Снижение остроты зрения : возникает при поражении макулы ретинальными кровоизлияниями или неоваскуляризацией.
• Экзофтальм : наблюдается при наличии орбитальной АВМ.
• Диплопия : может возникать из-за нарушения подвижности глаз при орбитальных поражениях.
• Дефекты поля зрения : могут возникать в соответствии с локализацией ретинального кровоизлияния.

Многие глазные поражения протекают бессимптомно и часто обнаруживаются случайно при осмотре глазного дна с расширенным зрачком.

Клинические проявления (обнаруживаемые врачом при осмотре)

Конъюнктивальные проявления

Телеангиэктазии конъюнктивы : наиболее частый глазной признак у пациентов с HHT, наблюдается у половины пациентов.

Расширенные сосуды : на поверхности конъюнктивы видны извитые и расширенные сосуды.

Ретинальные проявления

Ретинальные телеангиэктазии: наблюдаются у 2–10% пациентов. Могут напоминать гипертоническую ретинопатию.

Ретинальная неоваскуляризация и аневризмы: выявляются при офтальмоскопии с расширенным зрачком. Вызывают кровоизлияния в сетчатку.

Юкстафовеолярные телеангиэктазии: появляются вокруг макулы.

Орбитальные находки

Экзофтальм: вследствие орбитальной АВМ (редко). Сопровождается отеком конъюнктивы.

Орбитальный венозный тромбоз: тромбоз верхней глазной вены или орбитальной АВМ. Поддается лечению антикоагулянтами.

Ретинальные АВМ визуализируются при флюоресцентной ангиографии как извитые сосуды. Флюоресцеиновая ангиография глазного дна (ФА) полезна для выявления расширенных сосудов и телеангиэктазий, а также для наблюдения за поражениями сетчатки. Точное обследование для выявления и мониторинга аномальных сосудов важно, поскольку могут возникать кровоизлияния в сетчатку.

3. Причины и факторы риска

HHT вызывается мутациями в генах ENG, ACVRL1 или SMAD4, что приводит к нарушению сигнального пути TGF-β/BMP. Генетические мутации нарушают целостность эндотелиальных клеток сосудов, вызывая аномалии дифференцировки гладких мышц и нарушения цитоскелета ³⁾. В результате сосудистая стенка ослабевает, и формируются аномальные сосуды, склонные к кровотечениям.

Считается, что для формирования АВМ в конкретном сосудистом русле необходим «второй удар» (травма, воспаление, приобретение соматической мутации и т.д.) ²⁾.

Клиническая картина HHT прогрессирует с возрастом. Носовые кровотечения обычно появляются в подростковом возрасте, а телеангиэктазии становятся заметными в 20–30 лет ¹⁾. В детском возрасте критерии Кюрасао могут не выполняться, поэтому полезно генетическое тестирование. Беременность повышает риск разрыва АВМ из-за гемодинамических изменений, и в третьем триместре могут возникнуть серьезные осложнения, такие как кровохарканье или гемоторакс ⁷⁾.

Профилактика и ежедневный уход

• HHT является наследственным заболеванием, поэтому его невозможно предотвратить, но соответствующее обследование позволяет выявить осложнения на ранней стадии.
• Освойте методы борьбы с носовыми кровотечениями (увлажнение, использование увлажняющих мазей).
• При известной легочной АВМ перед стоматологическими процедурами рекомендуется антибиотикопрофилактика ¹⁾.
• Регулярные офтальмологические осмотры (осмотр глазного дна с расширением зрачка) позволяют выявить изменения сосудов сетчатки на ранней стадии.

4. Диагностика и методы обследования

Диагностические критерии Кюрасао

Клинический диагноз HHT основывается на критериях Кюрасао ¹⁾.

Критерий	Описание
Носовое кровотечение	Рецидивирующее и спонтанное
Телеангиэктазии	Губы, полость рта, пальцы, нос
Висцеральные поражения	АВМ легких, печени, головного мозга, спинного мозга
Семейный анамнез	Родственник первой степени с HHT

Три и более критериев подтверждают диагноз, два критерия — подозрение, менее двух — маловероятно. Однако у детей отрицательная прогностическая ценность критериев низкая, и рекомендуется генетическое тестирование ¹⁾.

Генетическое тестирование

Проводится с помощью мультигенной панели, включающей ENG, ACVRL1, SMAD4, RASA1, GDF2 и EPHB4. Положительный результат подтверждает диагноз HHT. В 10–15% клинически диагностированных случаев мутация не выявляется ¹⁾.

Офтальмологическое обследование

• Биомикроскопия с щелевой лампой: наблюдение телеангиэктазий конъюнктивы.
• Офтальмоскопия с расширенным зрачком: выявление ретинальных телеангиэктазий, неоваскуляризации и аневризм. Рекомендуются частые осмотры.
• Флюоресцентная ангиография (ФА): полезна для идентификации расширенных сосудов и наблюдения за ретинальными поражениями.

Системный скрининг

При диагностированной HHT рекомендуется следующий скрининг ¹⁾.

• МРТ/МРА головного мозга: оценка церебральных АВМ и аневризм
• Трансторакальная эхокардиография (пузырьковый тест): оценка легочных АВМ
• Допплерография печени: оценка печеночных АВМ
• Эндоскопия верхних и нижних отделов ЖКТ: оценка желудочно-кишечных телеангиэктазий

Q Можно ли диагностировать HHT только с помощью офтальмологического обследования?

A

Подтвердить HHT только на основании офтальмологических данных невозможно. Телеангиэктазии конъюнктивы являются признаком, позволяющим заподозрить HHT, но для окончательного диагноза необходимы Кюрасаоские критерии или генетическое тестирование ¹⁾. Если офтальмолог обнаруживает телеангиэктазии конъюнктивы или сетчатки, следует рассмотреть возможность HHT и направить пациента на системное обследование.

5. Стандартное лечение

Лечение HHT в основном симптоматическое, и необходимо мультидисциплинарное взаимодействие (мультидисциплинарное лечение).

Офтальмологическое лечение

Внутриглазные поражения редки и часто стабильны, но при возникновении неоваскуляризации сетчатки выбираются следующие методы лечения.

• Интравитреальное введение анти-VEGF: используется при неоваскуляризации сетчатки и макулярном отеке.
• Панретинальная лазеркоагуляция (PRP): лазерное лечение неоваскуляризации сетчатки.
• Фотодинамическая терапия (PDT): сообщалось об использовании в одном случае.

При орбитальных АВМ может проводиться эмболизация, ожидается регресс поражения и уменьшение симптомов. При орбитальном венозном тромбозе применяется антикоагулянтная терапия.

Системное лечение (контроль кровотечений и анемии)

Более 50% пациентов с HHT имеют анемию вследствие носовых или желудочно-кишечных кровотечений¹⁾. Лечение проводится поэтапно.

• Заместительная терапия железом: коррекция железодефицитной анемии. Цель — поддержание ферритина ≥ 50 нг/мл¹⁾.
• Антифибринолитики: местное или пероральное применение транексамовой кислоты¹⁾.
• Бевацизумаб внутривенно: антиангиогенная терапия при тяжелых/рефрактерных случаях. Сообщалось об уменьшении кровотечений и повышении уровня гемоглобина²⁾.

Лечение висцеральных АВМ

• Легочные АВМ: эмболизация спиралями является стандартным лечением. Показана при диаметре питающей артерии ≥ 2-3 мм⁶⁾.
• Церебральные АВМ: выбираются эмболизация, хирургическое иссечение или лучевая терапия (гамма-нож и др.)¹⁾. Спинальные АВМ редки (распространенность < 1%), но могут вызывать паралич в детском возрасте, поэтому требуется осторожность⁸⁾.
• Печеночная АВМ: Эмболизация печеночной артерии не рекомендуется из-за высокого риска осложнений ⁹⁾; может рассматриваться трансплантация печени или системное введение бевацизумаба ⁵⁾.

Меры предосторожности при лечении

• Дефицит железа при HHT примерно в 2,5 раза повышает риск тромбоэмболии за счет повышения фактора VIII ³⁾. Активная коррекция дефицита железа важна.
• У пациентов с легочной АВМ рекомендуется антибиотикопрофилактика перед стоматологическими процедурами (профилактика абсцесса головного мозга) ¹⁾.
• При необходимости антикоагулянтной терапии следует тщательно оценить баланс между риском кровотечения и тромбоза ¹⁾.

Q Как часто следует проходить обследование на глазные осложнения HHT?

A

Для раннего выявления поражений сетчатки пациентам с диагнозом HHT рекомендуется регулярно проходить осмотр глазного дна с расширением зрачка. При обнаружении ретинальных телеангиэктазий или неоваскуляризации следует незамедлительно рассмотреть лечение, описанное в разделе «Стандартная терапия».

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

HHT — это заболевание сосудистых мальформаций, вызванное аномалией сигнального пути TGF-β/BMP. Идентифицировано более 700 причинных мутаций генов ²⁾.

Молекулярные механизмы

ENG и ACVRL1 кодируют рецепторы сигнального пути TGF-β/BMP, которые преимущественно экспрессируются в эндотелиальных клетках сосудов ²⁾. Гетерозиготные мутации с потерей функции этих рецепторов приводят к следующим аномалиям.

• Повышение экспрессии VEGF: Механизм регуляции ангиогенеза нарушается ³⁾.
• Ослабление внеклеточного матрикса: Структура, поддерживающая сосудистую стенку, повреждается ²⁾.
• Аномалии сигнальных путей SMAD и не-SMAD: Ремоделирование сосудов становится неконтролируемым ³⁾.

Механизм формирования АВМ

Только генетической мутации недостаточно для формирования АВМ; необходим локальный «второй удар» ²⁾. Второй удар может включать травму, воспаление, стимуляцию ангиогенеза или приобретение соматической мутации. Эта «двухэтапная модель» объясняет, почему у одного и того же пациента могут возникать разные паттерны АВМ в разных органах.

Особые патологии, связанные с печеночными АВМ

Существует три типа шунтов при печеночных АВМ ⁵⁾.

Печеночная артерия → Воротная вена

Портальная гипертензия : повышение давления в воротной вене, что может вызвать желудочно-кишечное кровотечение и асцит.

Печеночная артерия → Печеночная вена

Сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом : наиболее частое осложнение. Шунтирование крови к сердцу увеличивает нагрузку на сердце ⁵⁾.

Воротная вена → Печеночная вена

Портосистемная энцефалопатия : крайне редкое состояние. Аммиак минует печень и достигает мозга ⁵⁾.

Kawabata и соавт. (2021) сообщили о случае 72-летней женщины с портосистемной энцефалопатией (ПСЭ) вследствие печеночной АВМ ⁵⁾. Уровень аммиака в сыворотке повысился до 270 мг/дл и улучшился после приема лактулозы и аминокислот с разветвленной цепью. В литературе описано всего 12 случаев ПСЭ.

Отложение марганца в головном мозге

Более чем у 23% пациентов с БГС и печеночной АВМ наблюдается гиперинтенсивный сигнал Т1 в базальных ганглиях (отложение марганца) ⁴⁾. Предполагается, что дефицит железа может способствовать всасыванию и отложению марганца. Это может вызывать неврологические симптомы, напоминающие болезнь Паркинсона ⁴⁾.

---

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Для пациентов: обязательно прочитайте

Следующая информация в настоящее время находится на стадии исследований или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

Новые антиангиогенные препараты

В лечении ГГТ бевацизумаб в настоящее время является наиболее широко используемым антиангиогенным препаратом, однако нагрузка внутривенного введения является проблемой. Несколько новых препаратов, включая пероральные, проходят клинические испытания²⁾.

Исследование PATH-HHT (Al-Samkari и соавт., 2024) показало, что пероральный помалидомид в рандомизированном контролируемом исследовании с участием 144 пациентов значительно улучшил показатель тяжести носовых кровотечений на -1,84, а также улучшил качество жизни²⁾.

Пазопаниб (пероральный ингибитор тирозинкиназы) позволил достичь независимости от переливаний крови у всех 13 пациентов, зависимых от трансфузий, а показатель тяжести носовых кровотечений улучшился в среднем на -4,77²⁾. Доза, необходимая для ГГТ, составляла примерно одну восьмую онкологической дозы.

Другие исследуемые препараты включают нинтеданиб (пероральный ингибитор тирозинкиназы), VAD044 (ингибитор AKT), сиролимус (ингибитор mTOR) и такролимус (активатор пути SMAD)²⁾.

Меры по борьбе с инфарктами головного мозга, осложняющими ЛАВМ

Tang и соавт. (2024) сообщили о 58-летней женщине с рецидивирующими инфарктами головного мозга вследствие парадоксальной эмболии из ЛАВМ⁴⁾. Отложение марганца в базальных ганглиях послужило ключом к диагностике ГГТ. После эмболизации ЛАВМ был получен хороший результат. Предполагается, что терапия препаратами железа может быть эффективна для предотвращения отложения марганца.

---

8. Список литературы

1. Hammill AM, Wusik K, Kasthuri RS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): a practical guide to management. Hematology. 2021;2021:469-477.
2. Eswaran H, Kasthuri RS. Potential and emerging therapeutics for HHT. Hematology. 2024;2024:724-727.
3. Han Y, Ding B, Li M, Song X, Liu L, Zhou H. A case of hereditary hemorrhagic telangiectasia and literature review. J Clin Lab Anal. 2022;36:e24571.
4. Tang Q, Xia P, Hu X, Shao Y. Hereditary haemorrhagic telangiectasias with recurrent ischemic stroke hinted by manganese deposition in the basal ganglia: a case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:375.
5. Kawabata H, Hamada Y, Hattori A, Tanaka K. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Induced Portosystemic Encephalopathy: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1541-1545.
6. Li X, Duan L, Mu S, Dong X, Lu X, Cao D. Massive hemothorax induced by pulmonary arteriovenous malformation rupture: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:342.
7. Liu S, Zhang Q, Liu W, Zheng L, Zhou J, Huang X. Hereditary haemorrhagic telangiectasia with atrial septal defect and pulmonary hypertension during advanced pregnancy: a case report and literature review. J Int Med Res. 2022;50(4):1-10.
8. Devara J, Iyer VN, Warad DM, Brinjikji W, Aljobeh A, Lanzino G, Demirel N. Acute thrombosis of a giant perimedullary arteriovenous fistula in a pediatric HHT patient. Interv Neuroradiol. 2022;28(2):132-135.
9. L’Huillier R, Garnaud A, Monneuse O. Spontaneous Ischemic Cholecystitis in a Patient with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT). J Clin Med. 2024;13:6653.