یافته‌های چشمی در تلانژکتازی هموراژیک ارثی

نکات کلیدی در یک نگاه

خلاصه این بیماری

• تلانژکتازی هموراژیک ارثی (HHT) یک بیماری ناهنجاری عروقی با وراثت اتوزومال غالب است که شیوع آن ۱ در ۵۰۰۰ تا ۱۰۰۰۰ نفر است ¹⁾.
• شایع‌ترین یافته چشمی، تلانژکتازی ملتحمه است که در حداکثر نیمی از بیماران دیده می‌شود.
• تلانژکتازی شبکیه در حدود ۲ تا ۱۰٪ از بیماران دیده می‌شود و می‌تواند باعث خونریزی شبکیه و کاهش بینایی شود.
• از نظر سیستمیک، خونریزی مکرر بینی شایع‌ترین علامت است که در حداکثر ۹۵٪ از بیماران در طول زندگی رخ می‌دهد.
• ناهنجاری شریانی-وریدی ریوی (PAVM) باعث آبسه مغزی و سکته مغزی ناشی از آمبولی پارادوکسال می‌شود ⁴⁾.
• تشخیص قطعی با حداقل ۳ مورد از ۴ معیار تشخیصی کوراسائو یا با آزمایش ژنتیک امکان‌پذیر است ¹⁾.
• درمان عمدتاً علامتی است و داروهای ضد رگ‌زایی (مانند بواسیزومب) در موارد شدید استفاده می‌شود ²⁾.

۱. یافته‌های چشمی در تلانژکتازی هموراژیک ارثی

تلانژکتازی هموراژیک ارثی (HHT) که بیماری اسلر-رندو-وبر نیز نامیده می‌شود، یک بیماری ناهنجاری عروقی با وراثت اتوزومال غالب است. شیوع آن ۱ در ۵۰۰۰ تا ۱۰۰۰۰ نفر تخمین زده می‌شود و دومین بیماری شایع خونریزی‌دهنده ارثی است ¹⁾.

HHT با تلانژکتازی (گشادشدگی مویرگ‌ها) در سراسر بدن و ناهنجاری‌های شریانی-وریدی (AVM) مشخص می‌شود. تلانژکتازی به ضایعات عروقی کوچک در پوست و مخاط اشاره دارد، در حالی که AVM ضایعات عروقی بزرگ در اندام‌های داخلی هستند. هر دو ساختاری دارند که در آن شریانچه و وریدچه مستقیماً بدون عبور از مویرگ به هم متصل می‌شوند.

در چشم‌پزشکی، یافته‌های متنوعی از جمله تلانژکتازی ملتحمه و شبکیه، آنوریسم عروق شبکیه، رگ‌زایی جدید شبکیه، AVM حدقه، و ترومبوز ورید حدقه دیده می‌شود. ضایعات داخل چشمی نسبتاً نادر هستند و اغلب پایدارند، اما در صورت بروز رگ‌زایی جدید یا خونریزی، می‌توانند بینایی را تهدید کنند.

زمینه ژنتیکی

ژن‌های عامل HHT عمدتاً در مسیر سیگنال‌دهی TGF-β/BMP نقش دارند. جهش‌های ENG و ACVRL1 بیش از ۹۶٪ از موارد را تشکیل می‌دهند ¹⁾.

مطابقت انواع اصلی HHT و ژن‌های عامل در زیر نشان داده شده است.

نوع	ژن عامل	ویژگی
نوع HHT1	ENG	AVM ریوی و مغزی شایع‌تر است3)
نوع HHT2	ACVRL1	AVM کبدی شایع‌تر است1)
JP-HHT	SMAD4	همراه با پولیپوز نوجوانی1)

در افراد مبتلا، سطح سرمی VEGF و TGF-β1 افزایش یافته است که زمینه‌ساز رگ‌زایی غیرطبیعی می‌شود³⁾.

Q آیا HHT ارثی است؟ اگر در خانواده فردی مبتلا به HHT وجود دارد، چه باید کرد؟

A

HHT یک بیماری اتوزومال غالب است و در 50٪ از فرزندان افراد مبتلا به ارث می‌رسد. در صورت وجود بیمار HHT در بستگان درجه اول، حتی در صورت عدم وجود علائم، انجام آزمایش ژنتیک و غربالگری توصیه می‌شود¹⁾.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

علائم ذهنی مرتبط با چشم به شرح زیر است:

• قرمزی ملتحمه: قرمزی مزمن ناشی از گشاد شدن مویرگ‌های ملتحمه.
• کاهش بینایی: زمانی رخ می‌دهد که خونریزی شبکیه یا رگ‌های جدید شبکیه ناحیه ماکولا را تحت تأثیر قرار دهند.
• برجستگی چشم: در صورت وجود AVM حدقه چشم مشاهده می‌شود.
• دوبینی: ممکن است به دلیل اختلال حرکتی چشم ناشی از ضایعات حدقه رخ دهد.
• نقص میدان بینایی: ممکن است نقص میدان بینایی متناسب با محل خونریزی شبکیه ایجاد شود.

بسیاری از ضایعات چشمی بدون علامت هستند و اغلب به طور تصادفی در معاینه فوندوس با مردمک گشاد شده کشف می‌شوند.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

یافته‌های ملتحمه

گشاد شدن مویرگ‌های ملتحمه: شایع‌ترین یافته چشمی در بیماران HHT. در حداکثر نیمی از بیماران دیده می‌شود.

رگ‌های گشاد شده: رگ‌های پیچ در پیچ و گشاد شده در سطح ملتحمه مشاهده می‌شوند.

یافته‌های شبکیه

اتساع عروق مویرگی شبکیه: در ۲ تا ۱۰٪ از بیماران دیده می‌شود. ممکن است شبیه رتینوپاتی فشار خون بالا باشد.

نئوواسکولاریزاسیون شبکیه و آنوریسم عروقی: با معاینه ته چشم پس از گشاد کردن مردمک تشخیص داده می‌شود. باعث خونریزی شبکیه می‌شود.

اتساع مویرگ‌های اطراف حفره مرکزی: در اطراف ماکولا ظاهر می‌شود.

یافته‌های چشمی

برآمدگی چشم: ناشی از AVM چشمی (نادر). همراه با ادم ملتحمه.

ترومبوز ورید چشمی: ترومبوز ورید فوقانی چشم یا AVM چشمی. با درمان ضد انعقاد قابل کنترل است.

AVM شبکیه در آنژیوگرافی فلورسین به صورت عروق متسع دیده می‌شود. آنژیوگرافی فلورسین (FA) برای شناسایی عروق متسع و مویرگ‌های گشاد شده مفید است و برای پیگیری ضایعات شبکیه سودمند است. از آنجایی که ممکن است خونریزی شبکیه رخ دهد، معاینه دقیق برای شناسایی و پایش عروق غیرطبیعی مهم است.

۳. علل و عوامل خطر

HHT در اثر جهش در ژن‌های ENG، ACVRL1 و SMAD4 ایجاد می‌شود که منجر به اختلال در مسیر سیگنال‌دهی TGF-β/BMP می‌شود. جهش‌های ژنی یکپارچگی سلول‌های اندوتلیال عروقی را از بین می‌برند و باعث تمایز غیرطبیعی عضلات صاف و اختلال در اسکلت سلولی می‌شوند ³⁾. در نتیجه، دیواره عروق ضعیف شده و عروق غیرطبیعی مستعد خونریزی تشکیل می‌شوند.

برای تشکیل AVM در بسترهای عروقی خاص، به یک «ضربه دوم» (مانند تروما، التهاب، یا کسب جهش سوماتیک) نیاز است ²⁾.

تصویر بالینی HHT با افزایش سن پیشرفت می‌کند. خونریزی بینی معمولاً در دهه دوم زندگی ظاهر می‌شود و تلانژکتازی‌ها در دهه سوم و چهارم زندگی قابل مشاهده می‌شوند ¹⁾. از آنجایی که کودکان ممکن است معیارهای کوراسائو را نداشته باشند، آزمایش ژنتیک مفید است. بارداری از طریق تغییرات همودینامیک خطر پارگی AVM را افزایش می‌دهد و در سه ماهه سوم ممکن است عوارض جدی مانند هموپتیزی و هموتوراکس رخ دهد ⁷⁾.

پیشگیری و مراقبت روزانه

• از آنجایی که HHT یک بیماری ارثی است، قابل پیشگیری نیست، اما با غربالگری مناسب می‌توان عوارض را زود تشخیص داد.
• روش‌های مقابله با خونریزی بینی (مرطوب‌سازی، استفاده از پمادهای مرطوب‌کننده) را بیاموزید.
• در صورت وجود AVM ریوی، قبل از اقدامات دندانپزشکی، پروفیلاکسی آنتی‌بیوتیکی توصیه می‌شود ¹⁾.
• معاینات منظم چشم (معاینه فوندوس با گشاد کردن مردمک) می‌تواند تغییرات عروق شبکیه را در مراحل اولیه تشخیص دهد.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

معیارهای تشخیصی کوراسائو

تشخیص بالینی HHT بر اساس معیارهای کوراسائو انجام می‌شود¹⁾.

معیار	شرح
خونریزی بینی	عودکننده و خودبه‌خودی
تلانژکتازی	لب‌ها، دهان، انگشتان، بینی
ضایعات احشایی	AVM ریوی، کبدی، مغزی، نخاعی
سابقه خانوادگی	HHT در خویشاوند درجه یک

سه معیار یا بیشتر تشخیص قطعی، دو معیار مشکوک، و کمتر از دو معیار احتمال HHT را کم می‌کند. با این حال، در کودکان ارزش اخباری منفی معیارها پایین است و آزمایش ژنتیکی توصیه می‌شود¹⁾.

آزمایش ژنتیکی

این آزمایش با استفاده از پانل ژنی چندگانه شامل ENG، ACVRL1، SMAD4، RASA1، GDF2 و EPHB4 انجام می‌شود. نتیجه مثبت به معنای تشخیص قطعی HHT است. در 10 تا 15 درصد موارد با تشخیص بالینی، جهش شناسایی نمی‌شود ¹⁾.

معاینات چشمی

• معاینه با لامپ شکاف (اسلیت لمپ): مشاهده تلانژکتازی ملتحمه.
• معاینه فوندوس با گشاد کردن مردمک: تشخیص تلانژکتازی شبکیه، عروق جدید و آنوریسم عروقی. معاینات مکرر توصیه می‌شود.
• آنژیوگرافی فلورسئین (FA): برای شناسایی عروق گشاد شده و پیگیری ضایعات شبکیه مفید است.

غربالگری سیستمیک

در صورت تشخیص HHT، غربالگری‌های زیر توصیه می‌شود ¹⁾:

• MRI/MRA مغز: ارزیابی AVM مغزی و آنوریسم
• اکوکاردیوگرافی ترانس توراسیک (تست حباب): ارزیابی AVM ریوی
• سونوگرافی داپلر کبد: ارزیابی AVM کبدی
• آندوسکوپی فوقانی و تحتانی دستگاه گوارش: ارزیابی تلانژکتازی گوارشی

Q آیا می‌توان HHT را تنها با معاینات چشمی تشخیص داد؟

A

تشخیص قطعی HHT تنها با یافته‌های چشمی امکان‌پذیر نیست. تلانژکتازی ملتحمه می‌تواند نشانه‌ای برای شک به HHT باشد، اما برای تشخیص قطعی نیاز به معیارهای کوراسائو یا آزمایش ژنتیکی است ¹⁾. اگر چشم‌پزشک تلانژکتازی ملتحمه یا شبکیه را مشاهده کند، باید احتمال HHT را در نظر گرفته و بیمار را برای بررسی سیستمیک ارجاع دهد.

5. روش‌های درمانی استاندارد

درمان HHT اساساً علامتی است و همکاری چندتخصصی (درمان چندرشته‌ای) ضروری است.

درمان چشمی

ضایعات داخل چشمی نادر هستند و در بسیاری از موارد پایدار می‌مانند، اما در صورت ایجاد رگ‌های جدید شبکیه، درمان‌های زیر انتخاب می‌شوند.

• تزریق داخل زجاجیه‌ای داروی ضد VEGF: برای رگ‌زایی جدید شبکیه و ادم ماکولا استفاده می‌شود.
• فتوکوآگولاسیون پان‌شبکیه‌ای (PRP): درمان لیزری برای رگ‌زایی جدید شبکیه.
• درمان فوتودینامیک (PDT): استفاده در یک مورد گزارش شده است.

برای AVM حدقه، آمبولیزاسیون ممکن است انجام شود که انتظار می‌رود باعث کوچک شدن ضایعه و کاهش علائم شود. برای ترومبوز ورید حدقه، درمان ضد انعقادی اعمال می‌شود.

درمان سیستمیک (مدیریت خونریزی و کم‌خونی)

بیش از ۵۰٪ از بیماران HHT به دلیل خونریزی بینی یا گوارشی دچار کم‌خونی هستند¹⁾. درمان به صورت مرحله‌ای انجام می‌شود.

• درمان جایگزینی آهن: اصلاح کم‌خونی فقر آهن. هدف حفظ فریتین ۵۰ نانوگرم در میلی‌لیتر یا بیشتر است¹⁾.
• داروهای ضد فیبرینولیز: تجویز موضعی یا خوراکی ترانکسامیک اسید¹⁾.
• تزریق وریدی بواسیزوماب: درمان ضد رگ‌زایی برای موارد شدید و مقاوم. کاهش خونریزی و بهبود سطح هموگلوبین گزارش شده است²⁾.

درمان AVM احشایی

• AVM ریوی: آمبولیزاسیون با کویل درمان استاندارد است. در صورت قطر شریان تغذیه‌کننده ۲-۳ میلی‌متر یا بیشتر اندیکاسیون دارد⁶⁾.
• AVM مغزی: آمبولیزاسیون، برداشتن جراحی یا پرتودرمانی (مانند گاما نایف) انتخاب می‌شوند¹⁾. AVM نخاعی نادر است (شیوع کمتر از ۱٪) اما ممکن است در کودکی باعث فلج شود، بنابراین نیاز به توجه دارد⁸⁾.
• AVM کبدی: آمبولیزاسیون شریان کبدی به دلیل خطر بالای عوارض توصیه نمی‌شود ⁹⁾، و پیوند کبد یا تجویز سیستمیک بواسیزوماب در نظر گرفته می‌شود ⁵⁾.

نکات احتیاطی در درمان

• کمبود آهن در HHT از طریق افزایش فاکتور VIII خطر ترومبوآمبولی را حدود 2.5 برابر افزایش می‌دهد ³⁾. اصلاح فعال کمبود آهن مهم است.
• در بیماران مبتلا به AVM ریوی، پروفیلاکسی آنتی‌بیوتیکی قبل از اقدامات دندانپزشکی توصیه می‌شود (پیشگیری از آبسه مغزی) ¹⁾.
• در صورت نیاز به درمان ضد انعقادی، باید تعادل بین خطر خونریزی و ترومبوز به دقت ارزیابی شود ¹⁾.

Q عوارض چشمی HHT با چه فرکانسی باید بررسی شوند؟

A

برای تشخیص زودهنگام ضایعات شبکیه، به بیماران مبتلا به HHT توصیه می‌شود که معاینات منظم فوندوسکوپی با گشاد کردن مردمک انجام دهند. در صورت مشاهده تلانژکتازی شبکیه یا نئوواسکولاریزاسیون، باید درمان ذکر شده در بخش «درمان استاندارد» به سرعت در نظر گرفته شود.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

HHT یک اختلال ناهنجاری عروقی ناشی از ناهنجاری در مسیر سیگنالینگ TGF-β/BMP است. بیش از 700 جهش ژنی عامل شناسایی شده است ²⁾.

مکانیسم مولکولی

ENG و ACVRL1 هر دو گیرنده‌های مسیر سیگنالینگ TGF-β/BMP را کد می‌کنند که عمدتاً در سلول‌های اندوتلیال عروقی بیان می‌شوند ²⁾. جهش‌های غیرفعال کننده هتروزیگوت در این گیرنده‌ها منجر به ناهنجاری‌های زیر می‌شود:

• افزایش بیان VEGF: مکانیسم تنظیم آنژیوژنز مختل می‌شود ³⁾.
• ضعف ماتریکس خارج سلولی: ساختارهای حمایت‌کننده دیواره عروق آسیب می‌بینند ²⁾.
• ناهنجاری در مسیرهای سیگنالینگ SMAD و غیر SMAD: بازسازی عروقی غیرقابل کنترل می‌شود ³⁾.

مکانیسم تشکیل AVM

تنها جهش‌های ژنتیکی برای تشکیل AVM کافی نیستند و یک «ضربه دوم» موضعی مورد نیاز است ²⁾. ضربه دوم شامل تروما، التهاب، محرک‌های رگ‌زایی و کسب جهش‌های سوماتیک می‌شود. این «مدل دو مرحله‌ای» توضیح می‌دهد که چرا در یک بیمار، الگوهای AVM در اندام‌های مختلف متفاوت است.

پاتوفیزیولوژی ویژه مرتبط با AVM کبدی

در AVM کبدی سه نوع شانت وجود دارد ⁵⁾.

شریان کبدی → ورید باب

فشار خون ورید باب: افزایش فشار در ورید باب که باعث خونریزی گوارشی و آسیت می‌شود.

شریان کبدی → ورید کبدی

نارسایی قلبی با برون ده بالا: شایع‌ترین عارضه. شانت خون به قلب باعث افزایش بار قلبی می‌شود ⁵⁾.

ورید باب → ورید کبدی

انسفالوپاتی پورتو-سیستمیک: بسیار نادر. آمونیاک با دور زدن کبد به مغز می‌رسد ⁵⁾.

Kawabata و همکاران (2021) مورد یک زن 72 ساله با انسفالوپاتی پورتو-سیستمیک (PSE) ناشی از AVM کبدی را گزارش کردند ⁵⁾. سطح آمونیاک سرم تا 270 mg/dL افزایش یافت و با لاکتولوز و اسیدهای آمینه شاخه‌دار بهبود یافت. در ادبیات پزشکی تنها 12 مورد PSE گزارش شده است.

رسوب منگنز در مغز

بیش از 23% از بیماران HHT با AVM کبدی، سیگنال بالا در T1 عقده‌های قاعده‌ای (رسوب منگنز) دارند ⁴⁾. کمبود آهن ممکن است جذب و رسوب منگنز را تسهیل کند. ممکن است علائم عصبی شبه پارکینسون ایجاد کند ⁴⁾.

---

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

برای بیماران: حتماً بخوانید

مطالب زیر در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی یا کارآزمایی بالینی هستند و درمان استانداردی نیستند که در بیمارستان‌های عمومی قابل دریافت باشد. این اطلاعات برای متخصصان در مورد پیشرفت‌های آینده پزشکی ارائه شده است.

داروهای جدید ضد رگ‌زایی

در درمان HHT، بواسیزوماب در حال حاضر پرمصرف‌ترین داروی ضد رگ‌زایی است، اما بار تزریق وریدی یک چالش محسوب می‌شود. چندین داروی جدید از جمله داروهای خوراکی در حال آزمایش بالینی هستند²⁾.

در مطالعه PATH-HHT (Al-Samkari و همکاران 2024)، پومالیدومید خوراکی در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده با 144 بیمار، نمره شدت خونریزی بینی را به طور معنی‌داری 1.84- کاهش داد و بهبود کیفیت زندگی نیز مشاهده شد²⁾.

پازوپانیب (یک مهارکننده خوراکی تیروزین کیناز) در 13 بیمار وابسته به تزریق خون، در همه موارد به عدم نیاز به تزریق خون منجر شد و نمره شدت خونریزی بینی به طور متوسط 4.77- بهبود یافت²⁾. دوز مورد نیاز برای HHT حدود یک هشتم دوز انکولوژیک بود.

سایر داروهای در حال آزمایش عبارتند از: نینتدامیب (مهارکننده خوراکی تیروزین کیناز)، VAD044 (مهارکننده AKT)، سیرولیموس (مهارکننده mTOR) و تاکرولیموس (فعال‌کننده مسیر SMAD)²⁾.

اقدامات در برابر سکته مغزی ناشی از PAVM

Tang و همکاران (2024) زنی 58 ساله را گزارش کردند که به دلیل آمبولی متناقض ناشی از PAVM دچار سکته مغزی عودکننده شده بود⁴⁾. رسوب منگنز در عقده‌های قاعده‌ای سرنخی برای تشخیص HHT بود. پس از آمبولیزاسیون PAVM، روند بهبودی مطلوب بود. احتمال داده می‌شود که درمان جایگزینی آهن در پیشگیری از رسوب منگنز مؤثر باشد.

---

8. منابع

1. Hammill AM, Wusik K, Kasthuri RS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): a practical guide to management. Hematology. 2021;2021:469-477.
2. Eswaran H, Kasthuri RS. Potential and emerging therapeutics for HHT. Hematology. 2024;2024:724-727.
3. Han Y, Ding B, Li M, Song X, Liu L, Zhou H. A case of hereditary hemorrhagic telangiectasia and literature review. J Clin Lab Anal. 2022;36:e24571.
4. Tang Q, Xia P, Hu X, Shao Y. Hereditary haemorrhagic telangiectasias with recurrent ischemic stroke hinted by manganese deposition in the basal ganglia: a case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:375.
5. Kawabata H, Hamada Y, Hattori A, Tanaka K. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Induced Portosystemic Encephalopathy: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1541-1545.
6. Li X, Duan L, Mu S, Dong X, Lu X, Cao D. Massive hemothorax induced by pulmonary arteriovenous malformation rupture: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:342.
7. Liu S, Zhang Q, Liu W, Zheng L, Zhou J, Huang X. Hereditary haemorrhagic telangiectasia with atrial septal defect and pulmonary hypertension during advanced pregnancy: a case report and literature review. J Int Med Res. 2022;50(4):1-10.
8. Devara J, Iyer VN, Warad DM, Brinjikji W, Aljobeh A, Lanzino G, Demirel N. Acute thrombosis of a giant perimedullary arteriovenous fistula in a pediatric HHT patient. Interv Neuroradiol. 2022;28(2):132-135.
9. L’Huillier R, Garnaud A, Monneuse O. Spontaneous Ischemic Cholecystitis in a Patient with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT). J Clin Med. 2024;13:6653.