結膜所見
結膜微血管擴張：HHT患者最常見的眼部所見，多達半數患者可見。
擴張血管：結膜表面可見迂曲、擴張的血管。
遺傳性出血性毛細血管擴張症的眼部表現
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 遺傳性出血性毛細血管擴張症的眼部表現
Section titled “1. 遺傳性出血性毛細血管擴張症的眼部表現”遺傳性出血性毛細血管擴張症（HHT），也稱為奧斯勒-韋伯-朗杜病，是一種體染色體顯性遺傳的血管形成異常疾病。盛行率估計為每5,000至10,000人中有1人，是第二常見的遺傳性出血性疾病1)。
HHT的特徵是全身性毛細血管擴張和動靜脈畸形（AVM）。毛細血管擴張是指出現在皮膚和黏膜上的小血管病變，而AVM是形成於內臟的大血管病變。兩者均表現為小動脈和小靜脈直接連接，沒有毛細血管介入。
在眼科領域，HHT呈現多種表現，包括結膜和視網膜毛細血管擴張、視網膜動脈瘤、視網膜新生血管、眼眶AVM和眼眶靜脈血栓形成。眼內病變相對罕見且通常穩定，但當出現視網膜新生血管或出血時，可能威脅視力。
HHT的致病基因主要涉及TGF-β/BMP訊息傳導路徑。ENG和ACVRL1基因突變佔所有病例的96%以上1)。
主要HHT類型與致病基因的對應關係如下所示。
| 類型 | 致病基因 | 特徵 |
|---|---|---|
| HHT 1型 | ENG | 肺部和腦部AVM較多3) |
| HHT 2型 | ACVRL1 | 肝臟AVM較多1) |
| JP-HHT | SMAD4 | 合併幼年性息肉症1) |
患者血清中VEGF和TGF-β1濃度升高，這是異常血管生成的基礎3)。
Q
HHT會遺傳嗎？如果家人有HHT患者該怎麼辦？
A
HHT為體染色體顯性遺傳，患者子女有50%的遺傳機率。若一等親中有HHT患者，即使無症狀也建議進行基因檢測和篩檢1)。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”眼部相關自覺症狀如下：
- 結膜充血：因結膜微血管擴張引起的慢性充血。
- 視力下降：視網膜出血或視網膜新生血管影響黃斑部時發生。
- 眼球突出：存在眼眶動靜脈畸形時可見。
- 複視：可能因眼眶病變導致眼球運動障礙。
- 視野缺損：根據視網膜出血部位可出現相應視野缺損。
許多眼部病變無症狀，常在散瞳眼底檢查中偶然發現。
臨床所見（醫師檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”視網膜所見
眼眶表現
眼球突出：由眼眶動靜脈畸形（罕見）引起。伴有結膜水腫。
眼眶靜脈血栓形成：上眼靜脈或眼眶動靜脈畸形的血栓。可透過抗凝血治療控制。
視網膜動靜脈畸形在螢光素眼底血管造影中表現為迂曲的血管。螢光素眼底血管造影（FA）有助於識別擴張的血管和毛細血管擴張，對監測視網膜病變有益。由於可能發生視網膜出血，因此對異常血管的識別和監測進行詳細檢查非常重要。
3. 病因和危險因子
Section titled “3. 病因和危險因子”HHT由ENG、ACVRL1和SMAD4等基因突變引起，導致TGF-β/BMP訊息傳導路徑受損。這些突變破壞血管內皮細胞的完整性，導致平滑肌分化異常和細胞骨架缺陷3)。結果，血管壁變得脆弱，形成易出血的異常血管。
在特定血管床形成動靜脈畸形被認為需要「二次打擊」（如創傷、發炎或獲得體細胞突變）2)。
HHT的臨床表現隨年齡增長而進展。鼻出血通常在青少年時期出現，毛細血管擴張在20–30歲時變得明顯1)。由於兒童可能不符合庫拉索標準，基因檢測很有用。妊娠透過血流動力學變化增加動靜脈畸形破裂的風險，在妊娠晚期可能出現咳血和血胸等嚴重併發症7)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”庫拉索診斷標準
Section titled “庫拉索診斷標準”HHT的臨床診斷基於庫拉索診斷標準1)。
| 標準項目 | 內容 |
|---|---|
| 鼻出血 | 反覆性、自發性 |
| 毛細血管擴張 | 唇、口腔、手指、鼻 |
| 內臟病變 | 肺、肝、腦、脊髓AVM |
| 家族史 | 一等親患有HHT |
3項或以上可確診，2項為疑似，少於2項則HHT可能性低。但在兒童中，該標準的陰性預測值較低，建議進行基因檢測1)。
透過包含ENG、ACVRL1、SMAD4、RASA1、GDF2和EPHB4的多基因檢測套組進行。陽性結果可確診HHT。在10%–15%的臨床診斷病例中，可能未發現突變1)。
- 裂隙燈顯微鏡檢查：觀察結膜微血管擴張。
- 散瞳眼底檢查：檢測視網膜微血管擴張、新生血管和血管瘤。建議頻繁檢查。
- 螢光素眼底血管攝影（FA）：有助於識別擴張血管和追蹤視網膜病變的進展。
確診HHT後，建議進行以下篩檢1)。
- 腦部MRI/MRA：評估腦動靜脈畸形和動脈瘤
- 經胸心臟超音波（氣泡測試）：評估肺動靜脈畸形
- 肝臟都卜勒超音波：評估肝動靜脈畸形
- 上、下消化道內視鏡檢查：評估胃腸道微血管擴張
Q
僅靠眼科檢查能否診斷HHT？
A
僅憑眼科所見無法確診HHT。結膜微血管擴張可能是HHT的線索，但確診需要庫拉索標準或基因檢測1)。如果眼科醫師發現結膜或視網膜微血管擴張，應考慮HHT的可能性並建議全身檢查。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”HHT的治療基本上是對症治療，多專科協作（整合醫療）不可或缺。
眼內病變罕見且通常穩定，但若出現視網膜新生血管，則選擇以下治療。
對於眼眶動靜脈畸形，可進行栓塞術，預期病變消退和症狀減輕。眼眶靜脈血栓形成適用抗凝血治療。
全身治療（出血管理和貧血管理）
Section titled “全身治療（出血管理和貧血管理）”超過50%的HHT患者因鼻出血或消化道出血而貧血1)。治療逐步進行。
- 鐵補充療法：糾正缺鐵性貧血。目標維持鐵蛋白≥50 ng/mL1)。
- 抗纖溶藥：局部或口服氨甲環酸1)。
- 貝伐珠單抗靜脈注射：針對重症/難治病例的抗血管生成治療。已有報告顯示可減少出血並改善血紅蛋白水平2)。
內臟動靜脈畸形治療
Section titled “內臟動靜脈畸形治療”- 肺動靜脈畸形：線圈栓塞術為標準治療。適用於供血動脈直徑≥2-3 mm6)。
- 腦動靜脈畸形：選擇栓塞術、手術切除或放射治療（如伽瑪刀）1)。脊髓動靜脈畸形罕見（患病率<1%），但可能在兒童期引起癱瘓，需注意8)。
- 肝AVM：肝動脈栓塞術因併發症風險高而不建議9)，可考慮肝移植或貝伐珠單抗全身給藥5)。
Q
HHT的眼部併發症應多久檢查一次？
A
為早期發現視網膜病變，建議確診HHT的患者定期進行散瞳眼底檢查。如果發現視網膜毛細血管擴張或新生血管，應盡快考慮「標準治療」部分所述的治療。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”HHT是一種由TGF-β/BMP信號通路異常引起的血管畸形疾病。已鑑定出700多種致病基因突變2)。
ENG和ACVRL1均編碼在血管內皮細胞中優勢表達的TGF-β/BMP信號通路受體2)。這些受體的雜合功能喪失突變導致以下異常：
- VEGF表現升高：血管生成的調節機制被破壞3)。
- 細胞外基質脆弱化：支撐血管壁的結構受損2)。
- SMAD和非SMAD信號通路異常：血管重塑失控3)。
AVM形成機制
Section titled “AVM形成機制”僅有基因突變不足以形成AVM，還需要局部的「二次打擊」2)。二次打擊包括外傷、發炎、血管新生刺激、獲得體細胞突變等。這種「兩步驟模型」解釋了同一患者不同器官出現不同AVM模式的原因。
肝AVM相關的特殊病理狀態
Section titled “肝AVM相關的特殊病理狀態”肝AVM存在三種分流類型5)。
肝動脈→門靜脈
門靜脈高壓症：門靜脈內壓力升高，導致消化道出血和腹水。
肝動脈→肝靜脈
高輸出量性心衰竭：最常見的併發症。血液分流至心臟增加心臟負荷5)。
門靜脈→肝靜脈
門體循環性腦病：極為罕見。氨繞過肝臟到達大腦5)。
Kawabata等人（2021年）報告了一例72歲女性因肝AVM導致門體循環性腦病（PSE）的病例5)。血清氨水平升至270 mg/dL，經乳果糖和支鏈胺基酸治療後改善。文獻中僅報導了12例PSE。
超過23%的伴有肝AVM的HHT患者出現基底核T1高信號（錳沉積）4)。缺鐵可能促進錳的吸收和沉積。可能出現帕金森樣神經症狀4)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”新型抗血管新生藥物
Section titled “新型抗血管新生藥物”在HHT的治療中，貝伐珠單抗是目前使用最廣泛的抗血管新生藥物，但靜脈給藥的負擔是一項挑戰。包括口服藥物在內的多種新藥正在進行臨床試驗2)。
PATH-HHT試驗（Al-Samkari等人，2024年）中，口服泊馬度胺在144例隨機對照試驗中顯著改善鼻出血嚴重程度評分（-1.84），並改善生活品質2)。
帕唑帕尼（口服酪氨酸激酶抑制劑）使所有13例輸血依賴患者達成脫離輸血，鼻出血嚴重程度評分平均改善-4.772)。HHT所需劑量約為腫瘤學劑量的八分之一。
其他試驗中的藥物包括尼達尼布（口服酪氨酸激酶抑制劑）、VAD044（AKT抑制劑）、西羅莫司（mTOR抑制劑）和他克莫司（SMAD路徑活化劑）2)。
PAVM合併腦梗塞的對策
Section titled “PAVM合併腦梗塞的對策”Tang等人（2024年）報告了一例因PAVM導致反常栓塞而出現復發性腦梗塞的58歲女性患者4)。基底核的錳沉積是HHT診斷的線索。PAVM栓塞術後預後良好。鐵補充療法可能有助於預防錳沉積。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Hammill AM, Wusik K, Kasthuri RS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): a practical guide to management. Hematology. 2021;2021:469-477.
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