Bindehautbefunde
Bindehautteleangiektasien : häufigster Augenbefund bei HHT-Patienten, tritt bei bis zur Hälfte der Patienten auf.
Erweiterte Gefäße : geschlängelte und erweiterte Gefäße auf der Bindehautoberfläche.
Augenbefunde bei hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie
Auf einen Blick
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick“1. Augenmanifestationen der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie
Abschnitt betitelt „1. Augenmanifestationen der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie“Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT), auch Morbus Osler-Rendu-Weber genannt, ist eine autosomal-dominant vererbte Gefäßdysplasie. Die Prävalenz wird auf 1 zu 5.000–10.000 geschätzt, womit sie die zweithäufigste erbliche Blutungsstörung ist1).
HHT ist gekennzeichnet durch Teleangiektasien (Kapillarerweiterungen) und arteriovenöse Malformationen (AVM) im gesamten Körper. Teleangiektasien sind kleine Gefäßläsionen der Haut und Schleimhäute, während AVM große Gefäßläsionen innerer Organe sind. Beide weisen eine direkte Verbindung zwischen Arteriolen und Venolen ohne Kapillaren auf.
Im ophthalmologischen Bereich zeigen sich vielfältige Befunde: konjunktivale und retinale Teleangiektasien, retinale Aneurysmen, retinale Neovaskularisation, orbitale AVM, orbitale Venenthrombose usw. Intraokuläre Läsionen sind relativ selten und meist stabil, können aber bei retinaler Neovaskularisation oder Blutung das Sehen bedrohen.
Genetischer Hintergrund
Abschnitt betitelt „Genetischer Hintergrund“Die ursächlichen Gene der HHT sind hauptsächlich am TGF-β/BMP-Signalweg beteiligt. Mutationen in ENG und ACVRL1 machen über 96 % aller Fälle aus1).
Die Zuordnung der wichtigsten HHT-Typen zu den verursachenden Genen ist unten dargestellt.
| Typ | Verursachendes Gen | Merkmale |
|---|---|---|
| HHT Typ 1 | ENG | Häufig Lungen- und Hirn-AVMs3) |
| HHT Typ 2 | ACVRL1 | Häufig Leber-AVMs1) |
| JP-HHT | SMAD4 | Assoziiert mit juveniler Polyposis1) |
Bei Betroffenen sind die Serumspiegel von VEGF und TGF-β1 erhöht, was die Grundlage für die abnorme Angiogenese bildet3).
Q
Ist HHT erblich? Was tun, wenn ein Familienmitglied an HHT erkrankt ist?
A
HHT wird autosomal-dominant vererbt, 50 % der Kinder eines Betroffenen erben die Erkrankung. Bei erstgradigen Verwandten eines HHT-Patienten wird empfohlen, auch ohne Symptome einen Gentest oder ein Screening durchführen zu lassen 1).
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Die subjektiven Augensymptome sind wie folgt:
- Bindehautrötung : chronische Rötung aufgrund von Bindehautteleangiektasien.
- Sehverschlechterung : tritt auf, wenn Netzhautblutungen oder Netzhautneovaskularisationen die Makula betreffen.
- Exophthalmus : wird bei Vorliegen einer orbitalen AVM beobachtet.
- Doppelbilder : können aufgrund einer Augenbewegungsstörung durch orbitale Läsionen auftreten.
- Gesichtsfeldausfall : kann entsprechend der Lokalisation der Netzhautblutung auftreten.
Viele Augenläsionen sind asymptomatisch und werden häufig zufällig bei einer Fundusuntersuchung in Mydriasis entdeckt.
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellt)
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellt)“Netzhautbefunde
Retinale Teleangiektasien: treten bei 2–10 % der Patienten auf. Kann einer hypertensiven Retinopathie ähneln.
Retinale Neovaskularisation und Aneurysmen: werden bei der Funduskopie unter Mydriasis nachgewiesen. Verursachen Netzhautblutungen.
Juxtafoveoläre Teleangiektasien: treten um die Makula herum auf.
Orbitale Befunde
Exophthalmus: durch orbitale AVM (selten). Begleitet von konjunktivalem Ödem.
Orbitale Venenthrombose: Thrombose der Vena ophthalmica superior oder einer orbitalen AVM. Mit Antikoagulation behandelbar.
Retinale AVMs stellen sich in der Fluoreszenzangiographie als geschlängelte Gefäße dar. Die Fluorescein-Fundusangiographie (FA) ist nützlich zur Identifizierung erweiterter Gefäße und Teleangiektasien und vorteilhaft für die Verlaufskontrolle von Netzhautläsionen. Eine genaue Untersuchung zur Identifizierung und Überwachung abnormaler Gefäße ist wichtig, da Netzhautblutungen auftreten können.
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“HHT wird durch Mutationen in den Genen ENG, ACVRL1 oder SMAD4 verursacht, die den TGF-β/BMP-Signalweg stören. Genmutationen zerstören die Integrität der vaskulären Endothelzellen, führen zu Anomalien der glatten Muskeldifferenzierung und Störungen des Zytoskeletts 3). Infolgedessen wird die Gefäßwand geschwächt und es bilden sich blutungsanfällige abnormale Gefäße.
Es wird angenommen, dass ein „Second Hit“ (Trauma, Entzündung, Erwerb einer somatischen Mutation usw.) für die Bildung von AVMs in einem bestimmten Gefäßbett erforderlich ist 2).
Das klinische Bild der HHT schreitet mit dem Alter fort. Epistaxis tritt normalerweise im Teenageralter auf, und Teleangiektasien werden in den 20ern bis 30ern sichtbar 1). Im Kindesalter können die Curaçao-Kriterien möglicherweise nicht erfüllt sein, daher ist ein Gentest sinnvoll. Eine Schwangerschaft erhöht das Risiko einer AVM-Ruptur durch hämodynamische Veränderungen, und im dritten Trimester können schwerwiegende Komplikationen wie Hämoptyse oder Hämothorax auftreten 7).
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Curaçao-Diagnosekriterien
Abschnitt betitelt „Curaçao-Diagnosekriterien“Die klinische Diagnose der HHT basiert auf den Curaçao-Kriterien 1).
| Kriterium | Beschreibung |
|---|---|
| Nasenbluten | Wiederkehrend und spontan |
| Teleangiektasien | Lippen, Mundhöhle, Finger, Nase |
| Viszerale Läsionen | Lungen-, Leber-, Gehirn-, Rückenmarks-AVMs |
| Familienanamnese | Verwandter ersten Grades mit HHT |
Drei oder mehr Kriterien bestätigen die Diagnose, zwei Kriterien ergeben einen Verdacht, weniger als zwei machen HHT unwahrscheinlich. Bei Kindern ist der negativ prädiktive Wert der Kriterien jedoch gering, und ein Gentest wird empfohlen 1).
Gentest
Abschnitt betitelt „Gentest“Die Untersuchung erfolgt mittels eines Multi-Gen-Panels, das ENG, ACVRL1, SMAD4, RASA1, GDF2 und EPHB4 umfasst. Ein positives Ergebnis bestätigt die Diagnose HHT. Bei 10–15 % der klinisch diagnostizierten Fälle wird keine Mutation identifiziert 1).
Augenärztliche Untersuchung
Abschnitt betitelt „Augenärztliche Untersuchung“- Spaltlampenmikroskopie: Beobachtung von konjunktivalen Teleangiektasien.
- Funduskopie in Mydriasis: Erkennung von retinalen Teleangiektasien, Neovaskularisationen und Aneurysmen. Häufige Untersuchungen werden empfohlen.
- Fluoreszenzangiographie (FA): Nützlich zur Identifizierung erweiterter Gefäße und zur Verlaufskontrolle von Netzhautläsionen.
Systemisches Screening
Abschnitt betitelt „Systemisches Screening“Bei Diagnose einer HHT werden folgende Screenings empfohlen 1).
- Zerebrale MRT/MRA: Beurteilung von zerebralen AVM und Aneurysmen
- Transthorakale Echokardiographie (Blasentest): Beurteilung von pulmonalen AVM
- Leber-Doppler-Ultraschall: Beurteilung von hepatischen AVM
- Obere und untere gastrointestinale Endoskopie: Beurteilung von gastrointestinalen Teleangiektasien
Q
Kann HHT allein durch eine augenärztliche Untersuchung diagnostiziert werden?
A
Eine HHT kann nicht allein aufgrund ophthalmologischer Befunde bestätigt werden. Konjunktivale Teleangiektasien sind ein Hinweis, der an HHT denken lässt, aber für die endgültige Diagnose sind die Curaçao-Kriterien oder ein Gentest erforderlich 1). Wenn ein Augenarzt konjunktivale oder retinale Teleangiektasien feststellt, sollte er die Möglichkeit einer HHT in Betracht ziehen und zu einer systemischen Abklärung überweisen.
5. Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlung“Die Behandlung der HHT ist grundsätzlich symptomatisch, und eine multidisziplinäre Zusammenarbeit (interdisziplinäre Behandlung) ist unerlässlich.
Augenärztliche Behandlung
Abschnitt betitelt „Augenärztliche Behandlung“Intraokuläre Läsionen sind selten und meist stabil, aber bei Auftreten einer retinalen Neovaskularisation werden die folgenden Behandlungen gewählt.
- Intravitreale Injektion von Anti-VEGF: Wird bei retinaler Neovaskularisation und Makulaödem eingesetzt.
- Panretinale Photokoagulation (PRP): Laserbehandlung der retinalen Neovaskularisation.
- Photodynamische Therapie (PDT): Wurde in einem Fall berichtet.
Bei orbitalen AVM kann eine Embolisation durchgeführt werden, mit erwarteter Rückbildung der Läsion und Symptomlinderung. Bei orbitaler Venenthrombose wird eine Antikoagulationstherapie angewendet.
Systemische Behandlung (Blutungs- und Anämie-Management)
Abschnitt betitelt „Systemische Behandlung (Blutungs- und Anämie-Management)“Mehr als 50 % der HHT-Patienten haben eine Anämie aufgrund von Epistaxis oder gastrointestinalen Blutungen1). Die Behandlung erfolgt schrittweise.
- Eisensubstitution: Korrektur der Eisenmangelanämie. Ziel ist die Aufrechterhaltung eines Ferritinspiegels ≥ 50 ng/mL1).
- Antifibrinolytika: Lokale oder orale Gabe von Tranexamsäure1).
- Bevacizumab intravenös: Anti-angiogene Therapie für schwere/refraktäre Fälle. Eine Reduktion der Blutungen und Verbesserung des Hämoglobinspiegels wurde berichtet2).
Behandlung viszeraler AVM
Abschnitt betitelt „Behandlung viszeraler AVM“- Lungen-AVM: Coil-Embolisation ist die Standardbehandlung. Indiziert bei einem Durchmesser der zuführenden Arterie ≥ 2-3 mm6).
- Zerebrale AVM: Embolisation, chirurgische Resektion oder Strahlentherapie (Gamma-Knife etc.) werden ausgewählt1). Spinale AVM sind selten (Prävalenz < 1 %), können aber im Kindesalter zu Lähmungen führen, daher ist Vorsicht geboten8).
- Leber-AVM: Eine Embolisation der Leberarterie wird aufgrund des hohen Komplikationsrisikos nicht empfohlen 9); eine Lebertransplantation oder systemische Gabe von Bevacizumab kann in Betracht gezogen werden 5).
Q
Wie oft sollte man bei HHT auf Augenkomplikationen untersucht werden?
A
Zur Früherkennung von Netzhautveränderungen wird empfohlen, dass Patienten mit HHT regelmäßig eine Fundusuntersuchung in Mydriasis durchführen lassen. Bei Vorliegen von retinalen Teleangiektasien oder Neovaskularisation sollte eine Behandlung gemäß dem Abschnitt „Standardtherapie“ umgehend in Betracht gezogen werden.
6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese“HHT ist eine vaskuläre Fehlbildungserkrankung, die auf einer Anomalie des TGF-β/BMP-Signalwegs beruht. Es wurden über 700 ursächliche Genmutationen identifiziert 2).
Molekulare Mechanismen
Abschnitt betitelt „Molekulare Mechanismen“ENG und ACVRL1 kodieren beide für Rezeptoren des TGF-β/BMP-Signalwegs, die vorwiegend in vaskulären Endothelzellen exprimiert werden 2). Heterozygote Funktionsverlustmutationen dieser Rezeptoren führen zu folgenden Anomalien.
- Erhöhte VEGF-Expression: Der Regulationsmechanismus der Angiogenese ist gestört 3).
- Schwächung der extrazellulären Matrix: Die die Gefäßwand stützende Struktur wird geschädigt 2).
- Anomalien der SMAD- und Nicht-SMAD-Signalwege: Das vaskuläre Remodeling wird unkontrollierbar 3).
Mechanismus der AVM-Bildung
Abschnitt betitelt „Mechanismus der AVM-Bildung“Eine Genmutation allein führt nicht zur Bildung einer AVM; ein lokaler „Second Hit“ ist erforderlich 2). Zu den Second Hits gehören Trauma, Entzündung, angiogene Stimulation oder der Erwerb einer somatischen Mutation. Dieses „Zwei-Stufen-Modell“ erklärt, warum bei demselben Patienten in verschiedenen Organen unterschiedliche AVM-Muster auftreten können.
Spezielle Pathologien im Zusammenhang mit hepatischen AVMs
Abschnitt betitelt „Spezielle Pathologien im Zusammenhang mit hepatischen AVMs“Es gibt drei Shunt-Typen bei hepatischen AVMs 5).
Leberarterie → Pfortader
Portale Hypertonie : Erhöhter Druck in der Pfortader, der zu gastrointestinalen Blutungen und Aszites führen kann.
Leberarterie → Lebervene
Hochleistungs-Herzinsuffizienz : Die häufigste Komplikation. Der Blutshunt zum Herzen erhöht die Herzbelastung 5).
Pfortader → Lebervene
Portosystemische Enzephalopathie : Extrem selten. Ammoniak umgeht die Leber und erreicht das Gehirn 5).
Kawabata et al. (2021) berichteten über den Fall einer 72-jährigen Frau mit portosystemischer Enzephalopathie (PSE) aufgrund einer hepatischen AVM 5). Der Serum-Ammoniakspiegel stieg auf 270 mg/dL und besserte sich unter Lactulose und verzweigtkettigen Aminosäuren. In der Literatur sind nur 12 Fälle von PSE beschrieben.
Intrazerebrale Manganablagerung
Abschnitt betitelt „Intrazerebrale Manganablagerung“Bei über 23 % der HHT-Patienten mit hepatischer AVM zeigt sich ein T1-Hochsignal in den Basalganglien (Manganablagerung) 4). Es wird vermutet, dass Eisenmangel die Aufnahme und Ablagerung von Mangan fördern könnte. Dies kann zu Parkinson-ähnlichen neurologischen Symptomen führen 4).
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)“Neue Anti-Angiogenese-Medikamente
Abschnitt betitelt „Neue Anti-Angiogenese-Medikamente“In der Behandlung der HHT ist Bevacizumab derzeit das am weitesten verbreitete Anti-Angiogenese-Medikament, aber die Belastung durch die intravenöse Verabreichung ist eine Herausforderung. Mehrere neue Medikamente, einschließlich oraler Präparate, befinden sich in klinischen Studien2).
Die PATH-HHT-Studie (Al-Samkari et al. 2024) zeigte, dass orales Pomalidomid in einer randomisierten kontrollierten Studie mit 144 Patienten den Nasenbluten-Schweregrad-Score um -1,84 signifikant verbesserte und auch die Lebensqualität verbesserte2).
Pazopanib (oraler Tyrosinkinase-Inhibitor) erreichte bei allen 13 transfusionsabhängigen Patienten eine Transfusionsunabhängigkeit, und der Nasenbluten-Schweregrad-Score verbesserte sich um durchschnittlich -4,772). Die für HHT erforderliche Dosis betrug etwa ein Achtel der onkologischen Dosis.
Weitere in klinischen Studien befindliche Medikamente sind Nintedanib (oraler Tyrosinkinase-Inhibitor), VAD044 (AKT-Inhibitor), Sirolimus (mTOR-Inhibitor) und Tacrolimus (SMAD-Signalweg-Aktivator)2).
Management von Hirninfarkten bei PAVM
Abschnitt betitelt „Management von Hirninfarkten bei PAVM“Tang et al. (2024) berichteten über eine 58-jährige Frau mit rezidivierenden Hirninfarkten aufgrund paradoxer Embolie durch eine PAVM4). Die Manganablagerung in den Basalganglien war ein Hinweis auf die HHT-Diagnose. Nach PAVM-Embolisation wurde ein gutes Ergebnis erzielt. Es wird vermutet, dass eine Eisensupplementierung zur Vorbeugung von Manganablagerungen wirksam sein könnte.
8. Literaturverzeichnis
Abschnitt betitelt „8. Literaturverzeichnis“- Hammill AM, Wusik K, Kasthuri RS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): a practical guide to management. Hematology. 2021;2021:469-477.
- Eswaran H, Kasthuri RS. Potential and emerging therapeutics for HHT. Hematology. 2024;2024:724-727.
- Han Y, Ding B, Li M, Song X, Liu L, Zhou H. A case of hereditary hemorrhagic telangiectasia and literature review. J Clin Lab Anal. 2022;36:e24571.
- Tang Q, Xia P, Hu X, Shao Y. Hereditary haemorrhagic telangiectasias with recurrent ischemic stroke hinted by manganese deposition in the basal ganglia: a case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:375.
- Kawabata H, Hamada Y, Hattori A, Tanaka K. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Induced Portosystemic Encephalopathy: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1541-1545.
- Li X, Duan L, Mu S, Dong X, Lu X, Cao D. Massive hemothorax induced by pulmonary arteriovenous malformation rupture: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:342.
- Liu S, Zhang Q, Liu W, Zheng L, Zhou J, Huang X. Hereditary haemorrhagic telangiectasia with atrial septal defect and pulmonary hypertension during advanced pregnancy: a case report and literature review. J Int Med Res. 2022;50(4):1-10.
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- L’Huillier R, Garnaud A, Monneuse O. Spontaneous Ischemic Cholecystitis in a Patient with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT). J Clin Med. 2024;13:6653.