Temuan Oftalmologis pada Telangiektasia Hemoragik Herediter

Poin Penting Sekilas

Intisari Penyakit Ini

• Telangiectasia Hemoragik Herediter (HHT) adalah penyakit malformasi vaskular autosomal dominan dengan prevalensi 1 per 5.000–10.000 orang ¹⁾.
• Temuan okular yang paling umum adalah telangiectasia konjungtiva, ditemukan pada hingga setengah pasien.
• Telangiectasia retina ditemukan pada sekitar 2–10% pasien dan dapat menyebabkan perdarahan retina serta penurunan penglihatan.
• Secara sistemik, epistaksis berulang adalah gejala paling umum, terjadi pada hingga 95% pasien seumur hidup.
• Malformasi arteriovenosa paru (PAVM) menyebabkan abses otak atau stroke akibat emboli paradoksal ⁴⁾.
• Diagnosis pasti ditegakkan dengan 3 dari 4 kriteria Curaçao, atau melalui tes genetik ¹⁾.
• Pengobatan terutama bersifat simtomatik, dan obat anti-angiogenik (seperti bevacizumab) digunakan pada kasus berat ²⁾.

1. Apa itu Temuan Okular pada Telangiectasia Hemoragik Herediter?

Telangiectasia Hemoragik Herediter (HHT), juga dikenal sebagai penyakit Osler-Rendu-Weber, adalah kelainan pembentukan pembuluh darah autosomal dominan. Prevalensinya diperkirakan 1 per 5.000–10.000 orang, menjadikannya penyakit perdarahan herediter kedua paling umum ¹⁾.

HHT ditandai dengan telangiectasia di seluruh tubuh dan malformasi arteriovenosa (AVM). Telangiectasia mengacu pada lesi pembuluh darah kecil yang muncul di kulit dan selaput lendir, sedangkan AVM adalah lesi pembuluh darah besar yang terbentuk di organ dalam. Keduanya menunjukkan hubungan langsung antara arteriol dan venula tanpa melalui kapiler.

Di bidang oftalmologi, berbagai temuan muncul termasuk telangiectasia konjungtiva dan retina, aneurisma retina, neovaskularisasi retina, AVM orbita, dan trombosis vena orbita. Lesi intraokular relatif jarang dan sering stabil, tetapi dapat mengancam penglihatan jika terjadi neovaskularisasi atau perdarahan.

Latar Belakang Genetik

Gen penyebab HHT terutama terlibat dalam jalur sinyal TGF-β/BMP. Mutasi ENG dan ACVRL1 mencakup lebih dari 96% dari semua kasus ¹⁾.

Berikut adalah korespondensi antara tipe HHT utama dan gen penyebabnya.

Tipe	Gen penyebab	Karakteristik
HHT tipe 1	ENG	Banyak AVM paru dan otak3)
HHT tipe 2	ACVRL1	Banyak AVM hati1)
JP-HHT	SMAD4	Disertai poliposis juvenil1)

Kadar VEGF dan TGF-β1 serum meningkat pada penderita, yang menjadi dasar angiogenesis abnormal³⁾.

Q Apakah HHT bersifat herediter? Apa yang harus dilakukan jika ada anggota keluarga dengan HHT?

A

HHT adalah kelainan autosomal dominan, diwariskan kepada 50% anak dari individu yang terkena. Jika ada anggota keluarga tingkat pertama dengan HHT, disarankan untuk menjalani tes genetik dan skrining meskipun tidak ada gejala¹⁾.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Gejala subjektif yang terkait dengan mata adalah sebagai berikut:

• Hiperemia konjungtiva: Hiperemia kronis akibat dilatasi kapiler konjungtiva.
• Penurunan ketajaman penglihatan: Terjadi ketika perdarahan retina atau neovaskularisasi retina mempengaruhi area makula.
• Proptosis (mata menonjol): Ditemukan jika terdapat AVM orbita.
• Diplopia (penglihatan ganda): Dapat terjadi akibat gangguan gerakan mata karena lesi orbita.
• Gangguan lapang pandang: Dapat terjadi defek lapang pandang sesuai lokasi perdarahan retina.

Banyak lesi mata tidak bergejala dan sering ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan fundus dengan pupil dilatasi.

Temuan Klinis (yang ditemukan dokter saat pemeriksaan)

Temuan Konjungtiva

Telangiektasis konjungtiva: Temuan mata paling sering pada pasien HHT, ditemukan pada hingga setengah pasien.

Pembuluh darah melebar: Pembuluh darah berkelok-kelok dan melebar terlihat pada permukaan konjungtiva.

Temuan Retina

Ektasis kapiler retina: Ditemukan pada 2–10% pasien. Dapat menyerupai retinopati hipertensi.

Neovaskularisasi retina dan aneurisma: Terdeteksi pada pemeriksaan fundus dengan pupil dilatasi. Menyebabkan perdarahan retina.

Ektasis kapiler parafoveal: Muncul di sekitar makula.

Temuan Orbita

Proptosis: Akibat AVM orbita (jarang). Disertai edema konjungtiva.

Trombosis vena orbita: Trombosis pada vena oftalmika superior atau AVM orbita. Dapat dikelola dengan antikoagulan.

AVM retina tampak sebagai pembuluh darah yang berkelok-kelok pada angiografi fluorescein. Angiografi fluorescein (FA) berguna untuk mengidentifikasi pembuluh darah yang melebar dan ektasis kapiler, serta bermanfaat untuk memantau lesi retina. Karena kemungkinan perdarahan retina, pemeriksaan yang teliti untuk identifikasi dan pemantauan pembuluh darah abnormal sangat penting.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

HHT disebabkan oleh mutasi pada gen ENG, ACVRL1, dan SMAD4, yang mengganggu jalur sinyal TGF-β/BMP. Mutasi tersebut merusak integritas sel endotel vaskular, menyebabkan abnormalitas diferensiasi otot polos dan gangguan sitoskeleton ³⁾. Akibatnya, dinding pembuluh darah menjadi lemah dan terbentuk pembuluh darah abnormal yang mudah berdarah.

Pembentukan AVM di tempat tidur vaskular tertentu diyakini memerlukan “second hit” (trauma, inflamasi, atau akuisisi mutasi somatik) ²⁾.

Gambaran klinis HHT berkembang seiring bertambahnya usia. Epistaksis biasanya muncul pada dekade kedua, dan telangiektasis mulai terlihat pada dekade ketiga dan keempat ¹⁾. Pada anak-anak, kriteria Curaçao mungkin tidak terpenuhi, sehingga tes genetik berguna. Kehamilan meningkatkan risiko ruptur AVM melalui perubahan hemodinamik, dan komplikasi serius seperti hemoptisis dan hemotoraks dapat terjadi pada trimester ketiga ⁷⁾.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

• HHT tidak dapat dicegah karena merupakan penyakit genetik, tetapi komplikasi dapat dideteksi dini melalui skrining yang tepat.
• Pelajari cara mengatasi epistaksis (pelembapan, penggunaan salep pelembap).
• Jika AVM paru telah diketahui, profilaksis antibiotik dianjurkan sebelum prosedur gigi ¹⁾.
• Dengan pemeriksaan mata rutin (pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil), perubahan pada pembuluh darah retina dapat dideteksi sejak dini.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis Curaçao

Diagnosis klinis HHT didasarkan pada Kriteria Diagnosis Curaçao¹⁾.

Item Kriteria	Isi
Epistaksis	Berulang / spontan
Telangiektasis	Bibir / mulut / jari / hidung
Lesi visceral	AVM paru, hati, otak, medula spinalis
Riwayat keluarga	HHT pada kerabat derajat pertama

Tiga kriteria atau lebih menegakkan diagnosis pasti, dua kriteria menunjukkan kasus tersangka, dan kurang dari dua kriteria membuat kemungkinan HHT rendah. Namun pada anak-anak, nilai prediktif negatif kriteria rendah, dan tes genetik dianjurkan¹⁾.

Tes genetik

Dilakukan dengan panel multi-gen yang mencakup ENG, ACVRL1, SMAD4, RASA1, GDF2, dan EPHB4. Jika positif, maka akan memastikan diagnosis HHT. Pada 10-15% kasus yang didiagnosis secara klinis, mutasi mungkin tidak teridentifikasi ¹⁾.

Pemeriksaan oftalmologi

• Pemeriksaan slit-lamp: Observasi telangiektasis konjungtiva.
• Pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil: Deteksi telangiektasis retina, neovaskularisasi, dan aneurisma. Pemeriksaan berulang dianjurkan.
• Angiografi fluorescein (FA): Berguna untuk mengidentifikasi pembuluh darah yang melebar dan memantau lesi retina.

Skrining sistemik

Jika didiagnosis HHT, skrining berikut dianjurkan ¹⁾.

• MRI/MRA otak: Evaluasi AVM serebral dan aneurisma
• Ekokardiografi transtorakal (tes gelembung): Evaluasi AVM paru
• Ultrasonografi Doppler hati: Evaluasi AVM hati
• Endoskopi saluran cerna atas dan bawah: Evaluasi telangiektasis gastrointestinal

Q Dapatkah HHT didiagnosis hanya dengan pemeriksaan mata?

A

HHT tidak dapat dipastikan hanya berdasarkan temuan oftalmologi. Telangiektasis konjungtiva merupakan petunjuk untuk mencurigai HHT, tetapi diagnosis pasti memerlukan kriteria Curaçao atau tes genetik ¹⁾. Jika dokter mata menemukan telangiektasis konjungtiva atau retina, kemungkinan HHT harus dipertimbangkan dan pemeriksaan sistemik dianjurkan.

5. Metode pengobatan standar

Pengobatan HHT pada dasarnya bersifat simtomatik, dan kolaborasi multidisiplin (perawatan komprehensif) sangat penting.

Perawatan Mata

Lesi intraokular jarang terjadi dan seringkali stabil, namun jika terjadi neovaskularisasi retina, perawatan berikut dipilih.

• Injeksi anti-VEGF intravitreal: Digunakan untuk neovaskularisasi retina dan edema makula.
• Fotokoagulasi panretinal (PRP): Terapi laser untuk neovaskularisasi retina.
• Terapi fotodinamik (PDT): Telah dilaporkan digunakan pada satu kasus.

Untuk AVM orbita, embolisasi dapat dilakukan, yang diharapkan dapat menyebabkan regresi lesi dan pengurangan gejala. Terapi antikoagulasi diterapkan untuk trombosis vena orbita.

Perawatan Sistemik (Manajemen Perdarahan dan Anemia)

Lebih dari 50% pasien HHT mengalami anemia akibat epistaksis atau perdarahan gastrointestinal ¹⁾. Perawatan dilakukan secara bertahap.

• Terapi zat besi: Koreksi anemia defisiensi besi. Target mempertahankan feritin ≥50 ng/mL ¹⁾.
• Antifibrinolitik: Asam traneksamat topikal atau oral ¹⁾.
• Bevacizumab intravena: Terapi antiangiogenik untuk kasus berat dan refrakter. Telah dilaporkan penurunan perdarahan dan perbaikan hemoglobin ²⁾.

Perawatan AVM Viseral

• AVM paru: Embolisasi kumparan adalah terapi standar. Diindikasikan bila diameter arteri nutrisi ≥2-3 mm ⁶⁾.
• AVM otak: Embolisasi, reseksi bedah, atau terapi radiasi (misalnya gamma knife) dipilih ¹⁾. AVM spinal jarang (prevalensi <1%) namun dapat menyebabkan kelumpuhan pada masa kanak-kanak, sehingga diperlukan kewaspadaan ⁸⁾.
• AVM hati: Embolisasi arteri hepatika tidak direkomendasikan karena risiko komplikasi yang tinggi ⁹⁾; transplantasi hati atau pemberian bevacizumab sistemik dapat dipertimbangkan ⁵⁾.

Catatan dalam pengobatan

• Defisiensi besi pada HHT meningkatkan risiko tromboemboli sekitar 2,5 kali lipat melalui peningkatan faktor VIII ³⁾. Koreksi defisiensi besi secara agresif sangat penting.
• Pada pasien dengan AVM paru, profilaksis antibiotik sebelum prosedur gigi dianjurkan (pencegahan abses otak) ¹⁾.
• Jika terapi antikoagulasi diperlukan, keseimbangan antara risiko perdarahan dan risiko trombosis harus dievaluasi secara hati-hati ¹⁾.

Q Seberapa sering komplikasi mata pada HHT harus diperiksa?

A

Untuk deteksi dini kelainan retina, pasien yang didiagnosis HHT dianjurkan untuk menjalani pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil secara teratur. Jika ditemukan telangiektasis retina atau neovaskularisasi, pengobatan yang dijelaskan di bagian «Pengobatan Standar» harus segera dipertimbangkan.

6. Fisiopatologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

HHT adalah kelainan pembentukan pembuluh darah akibat abnormalitas jalur sinyal TGF-β/BMP. Lebih dari 700 mutasi gen penyebab telah diidentifikasi ²⁾.

Mekanisme molekuler

ENG dan ACVRL1 masing-masing mengkode reseptor jalur sinyal TGF-β/BMP yang diekspresikan dominan pada sel endotel vaskular ²⁾. Mutasi kehilangan fungsi heterozigot pada reseptor ini menyebabkan kelainan berikut:

• Peningkatan ekspresi VEGF: Mekanisme regulasi angiogenesis terganggu ³⁾.
• Pelemahan matriks ekstraseluler: Struktur pendukung dinding pembuluh darah rusak ²⁾.
• Abnormalitas jalur sinyal SMAD dan non-SMAD: Remodeling pembuluh darah menjadi tidak terkendali ³⁾.

Mekanisme pembentukan AVM

Mutasi gen saja tidak membentuk AVM, diperlukan “pukulan kedua” lokal ²⁾. Pukulan kedua meliputi trauma, inflamasi, stimulasi angiogenesis, dan perolehan mutasi somatik. Model dua langkah ini menjelaskan mengapa pola AVM berbeda antar organ pada pasien yang sama.

Patologi Khusus Terkait AVM Hati

Ada tiga tipe shunt pada AVM hati ⁵⁾.

Arteri hepatika → Vena porta

Hipertensi portal: Tekanan dalam vena porta meningkat, menyebabkan perdarahan saluran cerna dan asites.

Arteri hepatika → Vena hepatika

Gagal jantung curah tinggi: Komplikasi paling sering. Beban jantung meningkat akibat shunt darah ke jantung ⁵⁾.

Vena porta → Vena hepatika

Ensefalopati porta-sistemik: Sangat jarang. Amonia melewati hati dan mencapai otak ⁵⁾.

Kawabata dkk. (2021) melaporkan kasus seorang wanita berusia 72 tahun dengan ensefalopati porta-sistemik (PSE) akibat AVM hati ⁵⁾. Kadar amonia serum meningkat hingga 270 mg/dL dan membaik dengan pemberian laktulosa dan asam amino rantai cabang. Hanya 12 kasus PSE yang dilaporkan dalam literatur.

Deposisi Mangan Intraserebral

Hiperintensitas T1 di ganglia basalis (deposisi mangan) ditemukan pada lebih dari 23% pasien HHT dengan AVM hati ⁴⁾. Defisiensi besi diduga mempercepat absorpsi dan deposisi mangan. Dapat menimbulkan gejala neurologis seperti parkinson ⁴⁾.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Obat Anti-Angiogenik Baru

Dalam pengobatan HHT, bevacizumab saat ini merupakan obat anti-angiogenik yang paling banyak digunakan, namun beban pemberian intravena menjadi tantangan. Beberapa obat baru, termasuk obat oral, sedang dalam uji klinis²⁾.

Dalam uji PATH-HHT (Al-Samkari dkk. 2024), pomalidomide oral pada uji acak terkontrol terhadap 144 pasien secara signifikan memperbaiki skor keparahan epistaksis sebesar -1,84, dan juga memperbaiki kualitas hidup²⁾.

Pazopanib (inhibitor tirosin kinase oral) pada 13 pasien yang bergantung pada transfusi mencapai ketidakbergantungan transfusi pada semua pasien, dan skor keparahan epistaksis membaik rata-rata -4,77²⁾. Dosis yang diperlukan untuk HHT sekitar seperdelapan dari dosis onkologis.

Obat lain yang sedang dalam uji klinis termasuk: nintedanib (inhibitor tirosin kinase oral), VAD044 (inhibitor AKT), sirolimus (inhibitor mTOR), tacrolimus (aktivator jalur SMAD)²⁾.

Penanganan Stroke Akibat PAVM

Tang dkk. (2024) melaporkan seorang wanita berusia 58 tahun yang mengalami stroke berulang akibat emboli paradoks dari PAVM⁴⁾. Deposit mangan di ganglia basalis menjadi petunjuk diagnosis HHT. Hasil yang baik diperoleh setelah embolisasi PAVM. Terapi penggantian zat besi disarankan mungkin efektif dalam mencegah deposit mangan.

---

8. Referensi

1. Hammill AM, Wusik K, Kasthuri RS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): a practical guide to management. Hematology. 2021;2021:469-477.
2. Eswaran H, Kasthuri RS. Potential and emerging therapeutics for HHT. Hematology. 2024;2024:724-727.
3. Han Y, Ding B, Li M, Song X, Liu L, Zhou H. A case of hereditary hemorrhagic telangiectasia and literature review. J Clin Lab Anal. 2022;36:e24571.
4. Tang Q, Xia P, Hu X, Shao Y. Hereditary haemorrhagic telangiectasias with recurrent ischemic stroke hinted by manganese deposition in the basal ganglia: a case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:375.
5. Kawabata H, Hamada Y, Hattori A, Tanaka K. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Induced Portosystemic Encephalopathy: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1541-1545.
6. Li X, Duan L, Mu S, Dong X, Lu X, Cao D. Massive hemothorax induced by pulmonary arteriovenous malformation rupture: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:342.
7. Liu S, Zhang Q, Liu W, Zheng L, Zhou J, Huang X. Hereditary haemorrhagic telangiectasia with atrial septal defect and pulmonary hypertension during advanced pregnancy: a case report and literature review. J Int Med Res. 2022;50(4):1-10.
8. Devara J, Iyer VN, Warad DM, Brinjikji W, Aljobeh A, Lanzino G, Demirel N. Acute thrombosis of a giant perimedullary arteriovenous fistula in a pediatric HHT patient. Interv Neuroradiol. 2022;28(2):132-135.
9. L’Huillier R, Garnaud A, Monneuse O. Spontaneous Ischemic Cholecystitis in a Patient with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT). J Clin Med. 2024;13:6653.