유전성 출혈성 모세혈관확장증의 안과적 소견

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 유전성 출혈성 모세혈관확장증(HHT)은 상염색체 우성 유전의 혈관 기형 질환으로, 유병률은 5,000~10,000명당 1명입니다¹⁾.
• 안과 소견으로는 결막 모세혈관확장이 가장 흔하며, 환자의 최대 절반에서 나타납니다.
• 망막 모세혈관확장은 약 2~10%의 환자에서 나타나며, 망막 출혈이나 시력 저하의 원인이 될 수 있습니다.
• 전신적으로 재발성 코피가 가장 흔한 증상으로, 최대 95%의 환자에서 평생 동안 발생합니다.
• 폐동정맥 기형(PAVM)은 뇌농양이나 역설적 색전증에 의한 뇌경색의 원인이 됩니다⁴⁾.
• 퀴라소 진단 기준 4항목 중 3항목 이상에서 확진되며, 유전자 검사로도 확진 가능합니다¹⁾.
• 치료는 대증 요법이 기본이며, 항혈관신생약물(베바시주맙 등)이 중증 환자에 사용됩니다²⁾.

1. 유전성 출혈성 모세혈관확장증의 안과 소견

유전성 출혈성 모세혈관확장증(HHT)은 오슬러-웨버-렌두병이라고도 불리는 상염색체 우성 유전의 혈관 형성 이상 질환입니다. 유병률은 5,000~10,000명당 1명으로 추정되며, 유전성 출혈성 질환 중 두 번째로 흔합니다¹⁾.

HHT는 전신의 모세혈관확장(telangiectasia)과 동정맥 기형(AVM)을 특징으로 합니다. 모세혈관확장은 피부·점막에 나타나는 소혈관 병변이며, AVM은 내장에 형성되는 대혈관 병변입니다. 둘 다 모세혈관을 거치지 않고 세동맥과 세정맥이 직접 연결되는 구조를 보입니다.

안과 영역에서는 결막·망막의 모세혈관확장, 망막 혈관류, 망막 신생혈관, 안와 AVM, 안와 정맥 혈전증 등 다양한 소견을 보입니다. 안내 병변은 비교적 드물고 대부분 안정적이지만, 망막 신생혈관이나 출혈이 발생하면 시력을 위협할 수 있습니다.

유전학적 배경

HHT의 원인 유전자는 주로 TGF-β/BMP 신호 경로에 관여합니다. ENG·ACVRL1 돌연변이가 전체 증례의 96% 이상을 차지합니다¹⁾.

주요 HHT 유형과 원인 유전자의 대응 관계는 다음과 같습니다.

유형	원인 유전자	특징
HHT 1형	ENG	폐 및 뇌 AVM이 많음3)
HHT 2형	ACVRL1	간 AVM이 많음1)
JP-HHT	SMAD4	청년성 용종증 동반1)

환자에서는 VEGF 및 TGF-β1의 혈청 수치가 상승하며, 이는 비정상적인 혈관 신생의 기초가 됩니다³⁾.

Q HHT는 유전되나요? 가족 중 HHT 환자가 있는 경우 어떻게 해야 하나요?

A

HHT는 상염색체 우성 유전으로, 환자의 자녀에게 50% 유전됩니다. 일차 친족에 HHT 환자가 있는 경우, 증상이 없더라도 유전자 검사나 선별 검사를 받는 것이 권장됩니다¹⁾.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

눈과 관련된 자각 증상은 다음과 같습니다.

• 결막 충혈: 결막 모세혈관 확장에 따른 만성 충혈이 나타납니다.
• 시력 저하: 망막 출혈이나 망막 신생혈관이 황반부에 영향을 미칠 때 발생합니다.
• 안구 돌출: 안와 동정맥 기형이 있는 경우 나타납니다.
• 복시: 안와 병변으로 인한 안구 운동 장애가 나타날 수 있습니다.
• 시야 장애: 망막 출혈 부위에 따라 시야 결손이 생길 수 있습니다.

많은 안 병변은 무증상이며, 산동 하 안저 검사에서 우연히 발견되는 경우도 적지 않습니다.

임상 소견 (의사가 진찰로 확인하는 소견)

결막 소견

결막 모세혈관 확장: HHT 환자에서 가장 빈도가 높은 안 소견으로, 환자의 최대 절반에서 나타납니다.

확장된 혈관: 결막 표면에 구불구불하고 확장된 혈관이 관찰됩니다.

망막 소견

망막 모세혈관 확장증: 환자의 2~10%에서 나타납니다. 고혈압성 망막병증과 유사할 수 있습니다.

망막 신생혈관 및 동맥류: 산동 하 안저 검사로 발견됩니다. 망막 출혈의 원인이 됩니다.

중심와 주변 모세혈관 확장증: 황반 주위에 나타납니다.

안와 소견

안구 돌출: 안와 동정맥 기형(드물게)으로 인해 발생합니다. 결막 부종을 동반합니다.

안와 정맥 혈전증: 상안정맥 또는 안와 동정맥 기형의 혈전입니다. 항응고 요법으로 관리할 수 있습니다.

망막 동정맥 기형은 형광 안저 혈관 조영술에서 구불구불한 혈관으로 나타납니다. 형광 안저 혈관 조영술(FA)은 확장된 혈관과 모세혈관 확장증을 식별하는 데 유용하며, 망막 병변의 경과 관찰에 도움이 됩니다. 망막 출혈이 발생할 수 있으므로 이상 혈관의 식별과 모니터링을 위한 정밀 검사가 중요합니다.

3. 원인 및 위험 요인

HHT는 ENG, ACVRL1, SMAD4 등의 유전자 돌연변이로 인해 TGF-β/BMP 신호 경로가 손상되어 발생합니다. 유전자 돌연변이는 혈관 내피 세포의 완전성을 파괴하고, 평활근 분화 이상 및 세포골격 결함을 유발합니다³⁾. 그 결과 혈관벽이 약해져 출혈하기 쉬운 비정상 혈관이 형성됩니다.

특정 혈관층에 동정맥 기형이 형성되려면 ‘두 번째 타격’(외상, 염증, 체세포 돌연변이 획득 등)이 필요하다고 생각됩니다²⁾.

HHT의 임상 양상은 나이가 들면서 진행됩니다. 코피는 보통 10대에 나타나고, 모세혈관 확장증은 20~30대에 나타납니다¹⁾. 소아기에는 퀴라소 기준을 충족하지 못할 수 있으므로 유전자 검사가 유용합니다. 임신은 혈역학적 변화를 통해 동정맥 기형 파열 위험을 증가시키며, 임신 3분기에는 객혈 및 혈흉과 같은 심각한 합병증이 발생할 수 있습니다⁷⁾.

예방 및 일상 관리

• HHT는 유전성 질환이므로 예방할 수 없지만, 적절한 선별 검사를 통해 합병증을 조기에 발견할 수 있습니다.
• 코피 대처법(가습, 보습 연고 사용)을 익혀 두십시오.
• 폐 동정맥 기형이 확인된 경우, 치과 처치 전에 항생제 예방 투여가 권장됩니다¹⁾.
• 정기적인 안과 검진(산동 하 안저 검사)을 통해 망막 혈관의 변화를 조기에 파악할 수 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

퀴라소 진단 기준

HHT의 임상 진단은 퀴라소 진단 기준에 기반합니다¹⁾.

기준 항목	내용
비출혈	재발성, 자발성
모세혈관 확장	입술, 구강, 손가락, 코
내장 병변	폐, 간, 뇌, 척수 AVM
가족력	일차 친족 중 HHT 환자

3개 항목 이상이면 확진, 2개 항목이면 의심, 2개 미만이면 HHT 가능성이 낮습니다. 그러나 소아에서는 기준의 음성 예측도가 낮아 유전자 검사가 권장됩니다¹⁾.

유전자 검사

ENG, ACVRL1, SMAD4, RASA1, GDF2, EPHB4를 포함한 다유전자 패널로 시행됩니다. 양성일 경우 HHT의 확진이 됩니다. 임상 진단된 사례의 10~15%에서는 변이가 확인되지 않을 수도 있습니다¹⁾.

안과 검사

• 세극등 현미경 검사: 결막 모세혈관확장증 관찰.
• 산동 하 안저 검사: 망막 모세혈관확장증, 신생혈관, 혈관종 검출. 빈번한 검사가 권장됩니다.
• 형광안저혈관조영술(FA): 확장된 혈관의 확인과 망막 병변의 경과 관찰에 유용합니다.

전신 선별검사

HHT로 진단된 경우, 다음 선별검사가 권장됩니다¹⁾.

• 뇌 MRI/MRA: 뇌 동정맥기형 및 동맥류 평가
• 경흉부 심초음파(버블 테스트): 폐 동정맥기형 평가
• 간 도플러 초음파: 간 동정맥기형 평가
• 상·하부 위장관 내시경: 위장관 모세혈관확장증 평가

Q 안과 검사만으로 HHT를 진단할 수 있습니까?

A

안과 소견만으로 HHT를 확진할 수 없습니다. 결막 모세혈관확장증은 HHT를 의심하는 단서가 되지만, 확진에는 퀴라소 기준이나 유전자 검사가 필요합니다¹⁾. 안과 의사가 결막이나 망막의 모세혈관확장증을 발견한 경우, HHT의 가능성을 고려하여 전신 정밀 검사를 권유해야 합니다.

5. 표준 치료법

HHT의 치료는 기본적으로 대증요법이며, 다학제 협력(집단 치료)이 필수적입니다.

안과적 치료

안내 병변은 드물고 대부분 안정적이지만, 망막 신생혈관이 발생한 경우 다음 치료가 선택됩니다.

• 항VEGF 약물 유리체내 주사: 망막 신생혈관 및 황반 부종에 사용됩니다.
• 전망막 광응고술(PRP): 망막 신생혈관에 대한 레이저 치료입니다.
• 광역학 치료(PDT): 1예에서 사용이 보고되었습니다.

안와 동정맥기형에 대해 색전술이 시행될 수 있으며, 병변의 퇴축과 증상 완화가 기대됩니다. 안와 정맥 혈전증에는 항응고 요법이 적용됩니다.

전신 치료 (출혈 관리 및 빈혈 관리)

HHT 환자의 50% 이상이 코피나 위장관 출혈로 인한 빈혈을 가지고 있습니다¹⁾. 치료는 단계적으로 진행됩니다.

• 철분 보충 요법: 철결핍성 빈혈 교정. 페리틴 50 ng/mL 이상 유지가 목표입니다¹⁾.
• 항섬유소용해제: 트라넥삼산 국소 투여 또는 경구 투여¹⁾.
• 베바시주맙 정맥 주사: 중증·난치성 사례에 대한 항혈관신생 치료. 출혈 감소와 헤모글로빈 수치 개선이 보고되었습니다²⁾.

내장 동정맥기형 치료

• 폐 동정맥기형: 코일 색전술이 표준 치료입니다. 영양 동맥 직경 2~3 mm 이상에서 적응이 됩니다⁶⁾.
• 뇌 동정맥기형: 색전술, 외과적 절제, 방사선 치료(감마나이프 등)가 선택됩니다¹⁾. 척수 동정맥기형은 드물지만(유병률 1% 미만) 소아기에 마비를 유발할 수 있어 주의가 필요합니다⁸⁾.
• 간 AVM: 간동맥 색전술은 합병증 위험이 높아 권장되지 않으며⁹⁾, 간 이식이나 베바시주맙 전신 투여가 고려됩니다⁵⁾.

치료 시 주의사항

• HHT에서 철 결핍은 제VIII인자 상승을 통해 혈전색전증 위험을 약 2.5배 증가시킵니다³⁾. 철 결핍의 적극적인 교정이 중요합니다.
• 폐 AVM이 있는 환자에서는 치과 처치 전 항생제 예방 투여가 권장됩니다(뇌농양 예방)¹⁾.
• 항응고 요법이 필요한 경우 출혈 위험과 혈전 위험의 균형을 신중히 평가해야 합니다¹⁾.

Q HHT의 안과적 합병증은 얼마나 자주 검진해야 합니까?

A

망막 병변의 조기 발견을 위해 HHT로 진단된 환자는 정기적인 산동 하 안저 검사를 받는 것이 권장됩니다. 망막 모세혈관 확장증이나 신생혈관이 발견된 경우, 「표준 치료법」 항목에 기술된 치료를 신속히 고려해야 합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

HHT는 TGF-β/BMP 신호 경로 이상에 기인하는 혈관 형성 이상 질환입니다. 700개 이상의 원인 유전자 변이가 확인되었습니다²⁾.

분자 기전

ENG와 ACVRL1은 모두 혈관 내피 세포에 우세하게 발현되는 TGF-β/BMP 신호 경로의 수용체를 코딩합니다²⁾. 이들 수용체의 이형접합 기능 상실 변이로 인해 다음과 같은 이상이 발생합니다.

• VEGF 발현 증가: 혈관 신생 조절 기전이 붕괴됩니다³⁾.
• 세포외 기질 약화: 혈관벽을 지지하는 구조가 손상됩니다²⁾.
• SMAD 및 비SMAD 신호 경로 이상: 혈관 리모델링이 통제 불능이 됩니다³⁾.

AVM 형성 기전

유전자 변이만으로는 AVM이 형성되지 않으며, 국소적인 “두 번째 타격(second hit)“이 필요합니다²⁾. 두 번째 타격에는 외상, 염증, 혈관신생 자극, 체세포 돌연변이 획득 등이 포함됩니다. 이 “2단계 모델”은 동일한 환자에서도 장기별로 다른 AVM 패턴이 발생하는 것을 설명합니다.

간 AVM 관련 특수 병태

간 AVM에는 세 가지 션트 유형이 있습니다⁵⁾.

간동맥→문맥

문맥 고혈압: 문맥 내 압력이 상승하여 위장관 출혈과 복수를 유발합니다.

간동맥→간정맥

고박출성 심부전: 가장 흔한 합병증입니다. 심장으로의 혈액 션트로 인해 심장 부하가 증가합니다⁵⁾.

문맥→간정맥

문맥-전신 순환성 뇌증: 매우 드뭅니다. 암모니아가 간을 우회하여 뇌에 도달합니다⁵⁾.

Kawabata 등(2021)은 간 AVM으로 인한 문맥-전신 순환성 뇌증(PSE)을 가진 72세 여성 사례를 보고했습니다⁵⁾. 혈청 암모니아 수치는 270 mg/dL까지 상승했으며, 락툴로스와 분지사슬 아미노산 투여로 개선되었습니다. 문헌상 PSE 보고는 단 12예에 불과합니다.

뇌 내 망간 침착

간 AVM을 가진 HHT 환자의 23% 이상에서 기저핵 T1 고신호(망간 침착)가 관찰됩니다⁴⁾. 철 결핍이 망간의 흡수와 침착을 촉진할 가능성이 시사됩니다. 파킨슨 유사 신경 증상을 나타낼 수 있습니다⁴⁾.

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7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주십시오

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의학 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

신규 항혈관신생 약물

HHT 치료에서 베바시주맙은 현재 가장 널리 사용되는 항혈관신생 약물이지만, 정맥 투여의 부담이 문제입니다. 경구약을 포함한 여러 신규 약물이 임상 시험 중입니다²⁾.

PATH-HHT 시험(Al-Samkari 등, 2024)에서 경구 포말리도마이드는 144명의 무작위 대조 시험에서 비출혈 중증도 점수를 -1.84 유의하게 개선하고 삶의 질도 개선했습니다²⁾.

파조파닙(경구 티로신 키나제 억제제)은 13명의 수혈 의존 환자 모두에서 수혈 비의존을 달성했으며, 비출혈 중증도 점수가 평균 -4.77 개선되었습니다²⁾. HHT에 필요한 용량은 종양학적 용량의 약 8분의 1이었습니다.

기타 임상 시험 중인 약물로는 닌테다닙(경구 티로신 키나제 억제제), VAD044(AKT 억제제), 시롤리무스(mTOR 억제제), 타크로리무스(SMAD 경로 활성화제)가 있습니다²⁾.

PAVM 합병 뇌경색에 대한 대책

Tang 등(2024)은 PAVM에 의한 역설적 색전으로 재발성 뇌경색을 보인 58세 여성을 보고했습니다⁴⁾. 기저핵의 망간 침착이 HHT 진단의 단서가 되었습니다. PAVM 색전술 후 좋은 경과를 보였습니다. 철분 보충 요법이 망간 침착 예방에 효과적일 가능성이 시사됩니다.

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8. 참고문헌

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