헤파린 유발 혈소판 감소증의 안과적 징후

한눈에 보는 포인트

HIT(헤파린 유발 혈소판감소증)는 헤파린 투여에 대한 면역 매개 반응으로, 혈소판 감소와 역설적인 고응고 상태를 초래합니다.
혈소판 수가 감소했음에도 불구하고 최대 50%의 환자에서 혈전증이 발생합니다.
안과적 합병증으로 망막혈관폐쇄, 안와출혈, 동측반맹, 안검하수, 복시가 보고되었습니다.
진단은 4T 점수를 이용한 임상 평가와 anti-PF4 ELISA 및 SRA 검사를 조합하여 이루어집니다.
치료의 원칙은 모든 헤파린의 즉시 중단과 비헤파린계 항응고제로의 전환입니다.
헤파린 중단 후에도 혈전 위험이 지속되므로 대체 항응고 요법의 지속이 필수적입니다.
미분획 헤파린(UFH)은 저분자 헤파린(LMWH)에 비해 약 10배 높은 위험을 가집니다.

1. 헤파린 유발 혈소판감소증의 안과적 징후는 무엇인가요?

헤파린 유발 혈소판감소증(HIT)은 헤파린 투여에 대한 면역 매개 반응입니다. 혈소판 인자 4(PF4)와 헤파린의 복합체에 대한 IgG 항체가 생성되어 혈소판 활성화를 유발합니다. 이로 인해 역설적으로 혈소판 수가 감소하면서 혈액이 과응고 상태가 됩니다.

HIT는 I형과 II형으로 분류됩니다. HIT I형은 일시적인 혈소판감소증으로 자연 회복됩니다. HIT II형은 항체 매개성이며 혈전색전증 합병증을 동반한 중증 질환입니다. ¹⁾

역학

혈소판감소증은 HIT 환자의 95%에서 관찰됩니다.
혈전증은 최대 50%의 환자에서 발생합니다.
UFH 투여 환자의 발병률은 LMWH 투여 환자의 약 10배입니다.
UFH 투여 환자 전체에서 발병률은 최대 5%, 사망률은 최대 10%에 이릅니다. ²⁾
심장 수술 후 발병률은 0.1~~3%로 일반 인구(0.1~~0.3%)보다 높습니다. ¹⁾
심장 수술 후 HIT 발병 사례의 29.1%에서 혈전색전증 사건이 발생하며, 수술 후 사망률은 21.8%에 이릅니다. ³⁾
여성, 고령자, 대수술 후에 위험이 높습니다.

안과적 합병증은 HIT에 따른 혈전·출혈이 눈의 혈관계에 파급될 때 발생합니다. HIT의 전신 관리와 병행한 안과적 대응이 필요합니다.

Q HIT는 얼마나 자주 발생합니까?

UFH 투여 환자에서는 최대 5%, LMWH 투여 환자에서는 그 약 1/10의 발병률로 보고됩니다. 심장 수술 후에는 0.1~3%로 일반 인구보다 높으며, 사망률은 최대 10%에 이릅니다. ²⁾

2. 주요 증상 및 임상 소견

Central retinal artery occlusion following COVID-19 vaccine administration. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022 Feb 18; 26:101430. Figure 1. PMCID: PMC8855623. License: CC BY.

임상 및 광간섭단층촬영 소견: (A) 산동 안저 검사에서 동맥 협착과 체리 레드 스팟(흰색 화살표)이 관찰되었습니다. (B) 광간섭단층촬영에서 내망막층의 심한 황반 부종(빨간색 화살표)이 나타났습니다. (이 그림 범례의 색상 참조에 대한 해석은 본 기사의 웹 버전을 참조하십시오.)

자각 증상

안구 증상은 혈전 또는 출혈 발생 부위에 따라 다릅니다.

급성 시력 저하: 망막 혈관 폐쇄로 인해 발생합니다. 갑자기 발병하는 경우가 많습니다.
시야 결손: 후두엽 경색에 이차적인 동측 반맹으로 나타납니다.
안검하수 및 복시: 안와 내 혈전 또는 출혈로 인한 압박 증상으로 발생합니다.
안와 후방 통증(눈 뒤쪽 통증): 안와 내 병변과 함께 나타납니다.

임상 소견(의사가 진찰 시 확인하는 소견)

자발성 안와 출혈: 혈소판 감소증과 항응고 상태가 복합되어 발생합니다.
동명반맹(Homonymous hemianopia): 후두엽 경색에 이차적으로 발생합니다. 양안 시야의 같은 쪽이 결손되는 소견입니다.
안검하수(Ptosis) 및 안구운동장애(복시): 안와 압박 또는 안와 내 혈종에 의해 발생합니다.
망막정맥폐쇄(Retinal venous occlusion): 정맥 혈전이 망막정맥을 폐쇄합니다.
망막동맥분지폐쇄(Branch retinal artery occlusion): 동맥 혈전이 망막동맥에 영향을 미칩니다.

3. 원인 및 위험 요인

HIT의 원인은 헤파린 투여에 대한 면역 매개 반응입니다. 주요 위험 인자는 다음과 같습니다.

미분획 헤파린(UFH): LMWH에 비해 약 10배 높은 위험도이다.
투여 기간: 장기 사용 시 위험이 증가합니다.
심장 수술(체외순환 사용): CPB 중 고용량 UFH 투여, 조직인자 방출 및 염증이 HIT 항체 생성을 촉진합니다. ³⁾ CPB 후 최대 50%의 환자에서 PF4/H 항체 혈청전환이 발생하지만, 임상적 HIT로 진행되는 경우는 1~2%에 불과합니다. ¹⁾
여성 : 남성보다 위험이 높다.
고령: 위험 인자로 인식됨.

Q 저분자량 헤파린으로도 HIT가 발생합니까?

LMWH로도 HIT가 발생할 수 있습니다. 다만 발생률은 UFH에 비해 약 1/10로 낮습니다. 위험이 낮다고 해서 혈소판 모니터링을 생략할 수는 없습니다.

4. 진단 및 검사 방법

HIT는 제외 진단입니다. 헤파린 투여 후 5~14일째 혈전증 및 혈소판 감소증이 나타나고 다른 원인이 배제된 경우 의심합니다.

4T 점수 (임상 확률 평가)

4T 점수는 4가지 기준(혈소판 감소증, 시기, 혈전증, 기타 원인)으로 구성된 임상 확률 점수입니다. 각 기준은 0~2점으로 채점되며, 총점으로 확률을 분류합니다.

총점	확률 분류
6~8점	고확률
4~5점	중등도
0~3점	낮은 확률

4T 점수의 양성 예측도는 중등도 점수 4점에서 약 10%, 높은 확률 점수 8점에서 약 80%입니다. ⁴⁾

심장 수술 환자에서 CPB 후 혈소판 수가 30~50% 감소하는 것이 일반적이며, 이중성 혈소판 감소증(biphasic pattern)이 나타나는 경우 HIT의 특징적인 소견으로 고려합니다. ³⁾¹⁾

검사 진단

주요 검사법은 항PF4/헤파린 항체 검사(anti-PF4 ELISA)와 세로토닌 방출 검사(SRA)입니다.

Anti-PF4 ELISA: 민감도 >99%로 높지만 특이도는 약 50%로 낮습니다. NPV 98~~99%, 유리체절제술 10~~50%. 선별검사에 유용합니다. ²⁾
세로토닌 방출 검사(SRA): 특이도 >95%, 유리체절제술 89~~100%. 민감도는 56~~100%로 변동이 있습니다. 확인 검사로 사용됩니다. ²⁾

ASH 가이드라인은 4T 점수가 중등도 이상인 환자에게 anti-PF4 ELISA를 권장하며, 양성 시 SRA로 확인하는 절차를 제시합니다. ²⁾

anti-PF4 ELISA 음성이고 SRA 양성인 드문 불일치 사례(8,546례 중 16례, 0.2%)도 보고되어 있으며, 임상적으로 HIT가 강력히 의심되는 경우 검사 불일치에 주의해야 합니다. ²⁾

HIT의 단계 분류

HIT의 관리 방침은 단계에 따라 다릅니다. ³⁾

급성 HIT

혈소판 수: 감소

기능 검사(SRA): 양성

면역 측정(ELISA): 양성

가장 위험이 높은 시기입니다. 모든 헤파린을 즉시 중단하고 비헤파린계 항응고제로 전환합니다.

아급성 HIT A

혈소판 수: 정상화

기능 검사(SRA): 양성

면역 측정(ELISA): 양성

혈소판 수는 회복되었으나 기능 검사가 양성입니다. 심장 수술은 가능하면 연기합니다.

아급성 HIT B

혈소판 수: 정상

기능 검사(SRA): 음성(중앙값 50일 후 음전)

면역 측정(ELISA): 양성

수술 중 단시간 헤파린 노출은 저위험. 수술 후 헤파린 회피를 지속한다.

원격 HIT

혈소판 수: 정상

기능 검사(SRA): 음성

면역 측정(ELISA): 음성 (PF4/H 항체 중앙값 85일 소실)

재노출 시 단시간 헤파린 투여가 가능한 상태.

HIT에 이차적인 안구 증상을 보이는 환자에서는 다른 전신 증상이 없는지 철저한 병력 청취와 신체 검진을 시행한다.

Q 4T 점수란 무엇인가요?

이 점수는 혈소판 감소 정도, 발병 시기, 혈전증 유무, 다른 원인 배제의 4가지 기준으로 HIT의 임상 확률을 평가합니다. 총점 0~8점이며, 6점 이상이면 고확률로 간주됩니다.

5. 표준 치료법

치료 원칙

HIT로 진단되거나 강력히 의심될 때 즉시 다음을 시행합니다.

모든 헤파린의 즉시 중단: 플러시용 헤파린 식염수 및 헤파린 코팅 카테터를 포함합니다.
비헤파린계 항응고제 투여 시작: 헤파린 중단 후에도 혈전 위험이 지속되므로 대체 약물을 반드시 사용합니다.

대체 항응고제

아르가트로반

분류: 직접 트롬빈 억제제

반감기: 39~51분(정상 간 기능), 간 장애 시 181분까지 연장

대사: 간 배설형. 신장애 환자에서 사용에 유리함.

비발리루딘

분류: 직접 트롬빈 억제제

반감기: 25분 (정상~경도 신장애)

PCI 용량: 0.75 mg/kg 볼루스 + 1.75 mg/kg/h

CPB 용량: 1 mg/kg 볼루스 + 2.5 mg/kg/h (프라이밍 용액에 50 mg 추가)³⁾

ASH 2018 가이드라인은 PCI에서 비발리루딘을 권장합니다. PCI 사용 52례에서 시술 성공률 98%, 주요 출혈 1.9%가 보고되었습니다.³⁾

불응성 HIT의 관리

적절한 비헤파린 항응고에도 불구하고 혈전이 진행되는 불응성 HIT에서는 다음을 고려한다. ⁵⁾

고용량 IVIG: 용량 2.0–2.5 g/kg, 평균 3일간 투여. HIT 항체에 의한 혈소판 활성화를 억제할 수 있음. 3예의 소규모 증례 집적에서 3일 이내 혈소판 개선이 보고됨.
TPE(치료적 혈장교환): IVIG에 반응하지 않는 경우 고려. 확립된 프로토콜은 아직 없으며, 체계적 문헌고찰(30예)에서 평균 4회 시행, 혈장교환량 1.3 PV가 보고됨. ⁵⁾
리툭시맙: 구제 요법으로 위치함.

심장 수술 시 관리

급성 HIT/아급성 HIT A 환자가 심장 수술이 필요한 경우 다음 세 가지 선택지를 고려한다. ³⁾

기능 검사가 음성으로 전환될 때까지 수술을 연기합니다(가능한 경우).
비발리루딘을 사용한 수술 중 항응고
TPE 후 헤파린 재투여, 또는 강력한 항혈소판제(일로프로스트, 캉그렐러, 티로피반) 병용 하 헤파린 재투여

안과적 합병증의 대응

망막 혈관 폐쇄 및 안와 출혈은 HIT의 전신 관리와 병행하여 안과적으로 대응합니다.

Q HIT 진단 시 헤파린 대신 무엇을 사용합니까?

아가트로반 또는 비발리루딘과 같은 직접 트롬빈 억제제로 전환합니다. 두 약물 모두 헤파린과 다른 기전으로 트롬빈을 직접 억제하므로 HIT 항체의 영향을 받지 않습니다. 약물 선택은 간 기능, 신장 기능 및 임상 상황에 따라 결정됩니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

HIT의 발병은 다음 단계를 통해 진행됩니다.

1단계: 복합체 형성 및 항체 생성

PF4(혈소판 제4인자)는 거핵세포 유래의 양전하를 띤 케모카인으로, 혈소판 알파 과립에 저장됩니다. PF4는 음전하를 띤 헤파란 황산염(혈관 내피 표면의 GAG) 또는 LPS(그람 음성균 외막)와 복합체를 형성합니다. 이러한 복합체는 ‘위험 신호’로 작용하여 IgG 항체의 신속한 생성을 가능하게 합니다.

2단계: PF4-헤파린 복합체 형성

헤파린 투여로 PF4-헤파린 복합체가 형성됩니다. 헤파린은 LPS 및 헤파란 황산염과 분자 구조가 유사하므로 기존 IgG가 결합합니다.

3단계: 혈소판 활성화 및 응고 항진

IgG-PF4-헤파린 복합체가 혈소판의 FcγRII 수용체(FcγRIIa)에 결합하여 혈소판을 활성화합니다. 응고 캐스케이드의 내인성 경로가 시작되어 광범위한 혈전증과 혈소판 소모로 인한 혈소판 감소증이 동시에 발생합니다. 이것이 HIT의 ‘역설적’ 병태생리의 본질입니다.

특수 항원과 난치성 HIT

일반 PF4 외에도 IL-8, 프로타민, NAP-2를 표적으로 하는 항체가 HIT 정밀 검사 사례의 1% 미만에서 검출됩니다. ²⁾ 또한 헤파린이 없어도 혈소판을 활성화하는 항PF4 항체(헤파린 비의존성 HIT 항체)가 난치성 HIT 및 자가면역 HIT의 병태생리에 관여할 가능성이 있습니다. ⁵⁾

심장 수술 후 항체 동태

CPB 후 최대 50%의 환자에서 PF4/H 항체의 혈청전환이 발생하지만, 임상적 HIT로 진행되는 경우는 1~2%에 불과합니다. ¹⁾ CPB 중 고용량 UFH 투여, 조직인자 방출 및 염증이 HIT 항체 생성을 촉진하는 것으로 생각됩니다. ³⁾

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

Fc 변형 항체 (Fc-Modified KKO)

이는 마우스 단클론 IgG2b형 항-PF4/H 항체 KKO를 탈글리코실화한 제제입니다. FcγRIIa 매개 결합을 차단하여 혈소판 활성화와 보체 활성화를 억제합니다.

마우스 모델에서 혈소판 감소증을 개선하고 혈전 크기를 줄인 것으로 보고되었습니다. ⁵⁾ 향후 임상 시험에서 평가가 필요한 단계입니다.

Cangrelor를 이용한 헤파린 재투여 전략

P2Y12 억제제인 cangrelor를 사용하여 CPB 중 헤파린을 재투여하는 전략이 검토되고 있습니다.

10례의 증례 집적에서 VerifyNow P2Y12 PRU로 용량을 조절하면서 시행하였고, 혈전 합병증은 보고되지 않았습니다. ⁵⁾ 확립된 프로토콜에는 이르지 못했습니다.

TPE 최적 프로토콜 확립

TPE의 유효성은 인식되고 있지만, 통일된 프로토콜은 확립되지 않았습니다.

체계적 문헌고찰(30례)에서는 TPE 평균 4회 시행, 혈장교환량 1.3 PV가 보고되었지만, 근거 수준은 낮으며 향후 전향적 연구가 필요합니다. ⁵⁾

8. 참고문헌

Tugulan C, Chang DD, Bates MJ. Heparin-Induced Thrombocytopenia After Mitral Valve Replacement. Ochsner J. 2021;21(1):100-104.
Attah A, Peterson C, Jacobs M, et al. Anti-PF4 ELISA-Negative, SRA-Positive Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Rep. 2024;16(1):90-97.
Pishko AM, Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiovascular surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):478-485.
Mele M, Iacoviello M, Casavecchia G, et al. Coronary thrombosis due to heparin-induced thrombocytopenia after percutaneous coronary intervention. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04291.
Adeoye O, Zheng G, Onwuemene OA. Approaches to management of HIT in complex scenarios, including cardiac surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):267-278.