肝素誘導性血小板減少症的眼科徵象

一目了然的要點

該疾病的要點

• HIT（肝素誘導的血小板減少症）是對肝素給藥的免疫介導反應，導致血小板減少和矛盾的高凝狀態。
• 儘管血小板計數減少，但仍有高達50%的患者發生血栓形成。
• 眼部併發症包括視網膜血管阻塞、眼眶出血、同側偏盲、眼瞼下垂及複視。
• 診斷結合使用4T評分進行臨床評估以及抗PF4 ELISA和SRA檢測。
• 治療原則是立即停用所有肝素並改用非肝素類抗凝藥。
• 停用肝素後血栓風險仍持續，因此必須繼續替代抗凝治療。
• 普通肝素（UFH）的風險約為低分子肝素（LMWH）的10倍。

1. 肝素誘導性血小板減少症的眼部徵兆是什麼？

肝素誘導的血小板減少症（HIT）是對肝素給藥產生的免疫介導反應。針對血小板因子4（PF4）與肝素複合物的IgG抗體被產生，導致血小板活化。這矛盾地導致血小板計數減少，同時血液處於高凝狀態。

HIT分為I型和II型。HIT I型是暫時性血小板減少，可自行緩解。HIT II型是抗體介導的，伴有血栓栓塞併發症的嚴重疾病。¹⁾

流行病學

• 95%的HIT患者出現血小板減少。
• 多達50%的患者發生血栓形成。
• 接受UFH治療的患者發病率約為接受LMWH治療患者的10倍。
• 所有接受UFH治療的患者中，發生率高達5%，死亡率高達10%。²⁾
• 心臟手術後的發生率為0.1%–3%，高於一般族群（0.1%–0.3%）。¹⁾
• 心臟手術後HIT患者中29.1%發生血栓栓塞事件，術後死亡率達21.8%。³⁾
• 女性、老年人和大手術後風險較高。

眼部併發症發生在HIT相關的血栓或出血波及眼部血管時。需要與HIT全身管理並行進行眼科處理。

Q HIT發生的頻率有多高？

A

接受UFH治療的患者中發生率高達5%，接受LMWH治療的患者約為其1/10。心臟手術後發生率為0.1%～3%，高於一般人群，死亡率最高可達10%。²⁾

2. 主要症狀和臨床所見

肝素誘導的血小板減少症 櫻桃紅點 OCT

Central retinal artery occlusion following COVID-19 vaccine administration. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022 Feb 18; 26:101430. Figure 1. PMCID: PMC8855623. License: CC BY.

臨床和光學相干斷層掃描結果：(A) 散瞳眼底鏡檢查顯示動脈狹窄伴櫻桃紅點（白色箭頭）。(B) 光學相干斷層掃描顯示內視網膜層嚴重黃斑水腫（紅色箭頭）。（有關此圖例中顏色參考的解釋，請讀者參考本文的網絡版本。）

自覺症狀

眼部症狀因血栓或出血的發生部位而異。

• 急性視力下降：由視網膜血管阻塞引起。常突然發作。
• 視野缺損：表現為枕葉梗塞繼發的同向偏盲。
• 眼瞼下垂和複視：由眼眶內血栓或出血引起的壓迫症狀。
• 球後疼痛（眼球後部疼痛）：伴隨眼眶內病變出現。

臨床所見（醫師檢查確認的發現）

• 自發性眼眶出血：由血小板減少和抗凝狀態共同引起。
• 同向偏盲：繼發於枕葉梗塞。表現為雙眼視野同一側缺損。
• 眼瞼下垂、眼球運動障礙（複視）：由眼眶壓迫或眶內血腫引起。
• 視網膜靜脈阻塞：靜脈血栓阻塞視網膜靜脈。
• 視網膜分支動脈阻塞：動脈血栓累及視網膜動脈。

診斷注意事項

眼部出血性或血栓性事件也可能由其他病因如已有血管疾病引起。與HIT的因果關係可能難以確定。在同時出現血小板減少和眼部症狀的患者中，無論是否存在血管危險因子，都應考慮HIT。

3. 原因與風險因子

HIT的原因是針對肝素給藥的免疫介導反應。主要風險因素如下。

• 未分段肝素（UFH）：風險約為低分子量肝素（LMWH）的10倍。
• 給藥期間：長期使用風險會上升。
• 心臟手術（使用體外循環）：CPB期間高劑量UFH給藥、組織因子釋放和炎症促進HIT抗體產生。³⁾ CPB後，多達50%的患者出現PF4/H抗體血清轉化，但僅1-2%發展為臨床HIT。¹⁾
• 女性：風險高於男性。
• 高齡：被認為是危險因子。

給使用肝素的患者

在使用肝素期間，請定期監測血小板計數。如果出現視力變化、視野缺損、眼痛等眼部異常，請立即告知主治醫師。

Q 低分子肝素也會引起HIT嗎？

A

低分子肝素也可能引起HIT，但發生率約為普通肝素的1/10。即使風險較低，也不能省略血小板監測。

4. 診斷與檢查方法

HIT是一種排除性診斷。當肝素給藥後5-14天出現血栓和血小板減少，且排除其他原因時，應懷疑HIT。

4T評分（臨床機率評估）

4T評分由四個標準（血小板減少、時間、血栓形成、其他原因）組成的臨床機率評分。每個標準評分0-2分，總分用於分類機率。

總分	機率分類
6-8分	高機率
4～5分	中度
0～3分	低機率

4T評分的陽性預測值：中度評分4分時約為10%，高機率評分8分時約為80%。⁴⁾

心臟手術患者CPB後血小板計數通常下降30%～50%，若出現雙相血小板減少，則視為HIT的特徵性表現。³⁾¹⁾

實驗室診斷

主要檢查方法為抗PF4/肝素抗體檢測（anti-PF4 ELISA）和血清素釋放試驗（SRA）。

• Anti-PF4 ELISA：敏感性>99%，但特異性約50%。NPV 98–99%，玻璃體切除術10–50%。適用於篩檢。²⁾
• 血清素釋放試驗（SRA）：特異性>95%，玻璃體切除術89–100%。敏感性為56–100%，有波動。用作確認試驗。²⁾

ASH指南建議對4T評分中度及以上的患者進行anti-PF4 ELISA檢測，陽性者用SRA確認。²⁾

有報告罕見的anti-PF4 ELISA陰性而SRA陽性的不一致病例（8,546例中16例，0.2%），臨床高度懷疑HIT時需注意檢查結果的不一致。²⁾

HIT的階段分類

HIT的管理策略因階段而異。³⁾

急性HIT

血小板計數：降低

功能性檢測（SRA）：陽性

免疫測定（ELISA）：陽性

風險最高的時期。立即停用所有肝素，並改用非肝素類抗凝血藥。

亞急性HIT A

血小板計數：恢復正常

功能性檢測（SRA）：陽性

免疫測定（ELISA）：陽性

血小板計數已恢復，但功能性檢測陽性。心臟手術如可能應延期。

亞急性HIT B

血小板計數：正常

功能檢測（SRA）：陰性（中位數50天轉陰）

免疫測定（ELISA）：陽性

術中短時間肝素暴露風險低。術後繼續避免使用肝素。

遠端HIT

血小板計數：正常

功能檢測（SRA）：陰性

免疫測定（ELISA）：陰性（PF4/H抗體中位消失時間85天）

再次暴露時可短期使用肝素。

對於出現HIT繼發眼部症狀的患者，應進行徹底的病史詢問和身體檢查，以排除其他全身症狀。

Q 什麼是4T評分？

A

此評分根據血小板減少程度、發生時間、有無血栓形成及其他原因排除等四項標準評估HIT的臨床機率。總分0-8分，6分以上為高機率。

5. 標準治療方法

治療原則

當診斷或高度懷疑HIT時，應立即執行以下措施。

1. 立即停用所有肝素：包括用於沖洗的肝素鹽水和肝素塗層導管。
2. 開始使用非肝素類抗凝血藥：因為停用肝素後血栓風險仍持續，必須使用替代藥物。

替代抗凝血藥

阿加曲班

分類：直接凝血酶抑制劑

半衰期：39～51分鐘（肝功能正常），肝功能不全時延長至181分鐘

代謝：肝臟排泄型。適用於腎功能不全患者。

比伐盧定

分類：直接凝血酶抑制劑

半衰期：25分鐘（正常至輕度腎功能不全）

PCI劑量：0.75 mg/kg 推注 + 1.75 mg/kg/h

CPB劑量：1 mg/kg 推注 + 2.5 mg/kg/h（預充液中加入50 mg）³⁾

ASH 2018指引建議在PCI中使用比伐盧定。在52例PCI使用中，報告手術成功率98%，重大出血1.9%。³⁾

難治性HIT的管理

對於儘管使用適當的非肝素抗凝治療但血栓仍進展的難治性HIT，考慮以下措施。⁵⁾

• 高劑量IVIG：劑量2.0–2.5 g/kg，平均3天內給藥。可能抑制HIT抗體引起的血小板活化。一項3例的小型病例系列報告在3天內血小板改善。
• TPE（治療性血漿置換）：對IVIG無反應時考慮。尚無既定方案；一項系統性回顧（30例）報告平均進行4次，血漿置換量1.3 PV。⁵⁾
• 利妥昔單抗：作為救援治療。

心臟手術期間的管理

如果急性HIT/亞急性HIT A患者需要心臟手術，考慮以下三種選擇。³⁾

1. 在功能檢查轉為陰性之前延遲手術（如可能）
2. 使用比伐盧定進行術中抗凝
3. TPE後重新使用肝素，或聯合強效抗血小板藥物（伊洛前列素、坎格雷洛、替羅非班）重新使用肝素

眼科併發症的處理

視網膜血管閉塞和眼眶出血需在HIT全身管理的同時進行眼科處理。

治療中的重要注意事項

• 華法林橋接禁忌：在HIT急性期單獨使用華法林有皮膚壞死風險。在血小板計數恢復前應繼續使用非肝素類抗凝藥。
• 原則上避免血小板輸注：血小板輸注可能增加動脈血栓風險（OR 3.4）。⁵⁾
• 停用肝素後血栓風險持續存在：必須適當繼續使用替代抗凝藥進行管理。

Q 如果診斷為HIT，用什麼替代肝素？

A

改用直接凝血酶抑制劑，如阿加曲班或比伐盧定。兩者均通過與肝素不同的機制直接抑制凝血酶，不受HIT抗體影響。藥物選擇取決於肝功能、腎功能和臨床情況。

6. 病理生理學與詳細發病機制

HIT的發病經由以下階段進展。

步驟1：複合物形成與抗體產生

PF4（血小板第4因子）是一種來源於巨核細胞、帶正電荷的趨化因子，儲存於血小板α顆粒中。PF4與帶負電荷的硫酸乙醯肝素（血管內皮表面的GAG）或LPS（革蘭氏陰性菌外膜）形成複合物。這些複合物作為「危險信號」，促使IgG抗體快速產生。

步驟2：PF4-肝素複合物的形成

肝素給藥導致PF4-肝素複合物的形成。由於肝素與LPS和硫酸乙醯肝素的分子結構相似，既有的IgG會與之結合。

步驟3：血小板活化與高凝血狀態

IgG-PF4-肝素複合物與血小板上的FcγRII受體（FcγRIIa）結合，活化血小板。凝血級聯反應的內源性途徑被啟動，導致廣泛的血栓形成和因血小板消耗引起的血小板減少。這就是HIT「矛盾性」病理生理學的本質。

特殊抗原與難治性HIT

除常規PF4外，針對IL-8、魚精蛋白和NAP-2的抗體在HIT檢查病例中檢出率低於1%。²⁾ 此外，即使在無肝素存在下也能活化血小板的抗PF4抗體（肝素非依賴性HIT抗體）可能參與難治性HIT和自體免疫性HIT的病理生理過程。⁵⁾

心臟手術後的抗體動態

CPB後，多達50%的患者出現PF4/H抗體血清轉化，但僅1-2%發展為臨床HIT。¹⁾ CPB期間高劑量UFH給藥、組織因子釋放和炎症被認為促進HIT抗體產生。³⁾

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7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

致患者：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可提供的標準治療。這是針對專業人士的關於未來醫療發展的參考資訊。

Fc修飾抗體（Fc-Modified KKO）

這是一種去糖基化的小鼠單株IgG2b型抗PF4/H抗體KKO製劑。通過阻斷FcγRIIa介導的結合，抑制血小板活化和補體活化。

在小鼠模型中，已報告可改善血小板減少並縮小血栓大小。⁵⁾ 目前處於需要在未來臨床試驗中評估的階段。

使用坎格瑞洛的肝素再給藥策略

正在研究使用P2Y12抑制劑坎格瑞洛在CPB期間重新給予肝素的策略。

在10例病例系列中，透過VerifyNow P2Y12 PRU調整劑量，未報告血栓併發症。⁵⁾ 尚未建立標準方案。

建立最佳TPE方案

雖然TPE的有效性已得到認可，但尚未建立統一的方案。

一項系統性回顧（30例）報告平均進行4次TPE，血漿交換量為1.3 PV，但證據等級較低，需要未來的前瞻性研究。⁵⁾

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8. 參考文獻

1. Tugulan C, Chang DD, Bates MJ. Heparin-Induced Thrombocytopenia After Mitral Valve Replacement. Ochsner J. 2021;21(1):100-104.

2. Attah A, Peterson C, Jacobs M, et al. Anti-PF4 ELISA-Negative, SRA-Positive Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Rep. 2024;16(1):90-97.

3. Pishko AM, Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiovascular surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):478-485.

4. Mele M, Iacoviello M, Casavecchia G, et al. Coronary thrombosis due to heparin-induced thrombocytopenia after percutaneous coronary intervention. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04291.

5. Adeoye O, Zheng G, Onwuemene OA. Approaches to management of HIT in complex scenarios, including cardiac surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):267-278.