Segni oftalmologici della trombocitopenia indotta da eparina

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti essenziali di questa malattia

• La trombocitopenia indotta da eparina (HIT) è una reazione immuno-mediata alla somministrazione di eparina, che causa trombocitopenia e uno stato ipercoagulabile paradossale.
• Nonostante la riduzione del numero di piastrine, fino al 50% dei pazienti sviluppa trombosi.
• Le complicanze oftalmiche riportate includono occlusione vascolare retinica, emorragia orbitaria, emianopsia omonima, ptosi e diplopia.
• La diagnosi combina la valutazione clinica tramite il punteggio 4T e i test di laboratorio anti-PF4 ELISA e SRA.
• Il principio del trattamento è la sospensione immediata di tutta l’eparina e il passaggio a un anticoagulante non eparinico.
• Poiché il rischio trombotico persiste dopo la sospensione dell’eparina, è indispensabile continuare una terapia anticoagulante alternativa.
• L’eparina non frazionata (UFH) è circa 10 volte più rischiosa dell’eparina a basso peso molecolare (EBPM).

1. Quali sono i segni oftalmici della trombocitopenia indotta da eparina?

La trombocitopenia indotta da eparina (HIT) è una reazione immuno-mediata alla somministrazione di eparina. Vengono prodotti anticorpi IgG contro il complesso formato dal fattore piastrinico 4 (PF4) e l’eparina, causando l’attivazione piastrinica. Di conseguenza, si verifica paradossalmente una riduzione del numero di piastrine mentre il sangue diventa ipercoagulabile.

La HIT è classificata in tipo I e II. La HIT di tipo I è una trombocitopenia transitoria che si risolve spontaneamente. La HIT di tipo II è mediata da anticorpi ed è una condizione grave con complicanze tromboemboliche. ¹⁾

Epidemiologia

• La trombocitopenia è presente nel 95% dei pazienti con HIT.
• La trombosi si verifica fino al 50% dei pazienti.
• L’incidenza nei pazienti trattati con UFH è circa 10 volte superiore rispetto a quelli trattati con LMWH.
• L’incidenza tra tutti i pazienti trattati con UFH arriva fino al 5% e la mortalità fino al 10%. ²⁾
• L’incidenza dopo chirurgia cardiaca è dello 0,1-3%, più alta rispetto alla popolazione generale (0,1-0,3%). ¹⁾
• Dopo un intervento chirurgico al cuore, il 29,1% dei pazienti che sviluppano HIT presenta un evento tromboembolico e la mortalità postoperatoria raggiunge il 21,8%. ³⁾
• Le donne, gli anziani e i pazienti dopo un intervento chirurgico maggiore presentano un rischio elevato.

Le complicanze oftalmiche si verificano quando la trombosi o l’emorragia associata a HIT si estende al sistema vascolare oculare. È necessario un trattamento oftalmico parallelo alla gestione sistemica della HIT.

Q Con quale frequenza si verifica la HIT?

A

Nei pazienti trattati con UFH, l’incidenza è fino al 5%, mentre in quelli trattati con LMWH è circa 1/10. Dopo intervento chirurgico cardiaco, l’incidenza è dello 0,1-3%, più alta rispetto alla popolazione generale, e la mortalità può raggiungere il 10%. ²⁾

2. Principali sintomi e segni clinici

trombocitopenia indotta da eparina macchia rosso ciliegia oct

Central retinal artery occlusion following COVID-19 vaccine administration. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022 Feb 18; 26:101430. Figure 1. PMCID: PMC8855623. License: CC BY.

Risultati clinici e di tomografia a coerenza ottica: (A) L’oftalmoscopia del fondo oculare dilatato ha mostrato la presenza di restringimento arterioso con macchia rosso ciliegia (freccia bianca). (B) La tomografia a coerenza ottica ha mostrato un grave edema maculare degli strati retinici interni (frecce rosse). (Per l’interpretazione dei riferimenti al colore in questa legenda della figura, si rimanda il lettore alla versione Web di questo articolo.)

Sintomi soggettivi

I sintomi oculari variano a seconda della sede del trombo o dell’emorragia.

• Riduzione acuta della vista: dovuta a occlusione vascolare retinica. Spesso insorge improvvisamente.
• Difetto del campo visivo: si presenta come emianopsia omonima secondaria a infarto occipitale.
• Ptosi e diplopia: si verificano come sintomi compressivi da trombosi o emorragia orbitaria.
• Dolore retro-orbitario (dolore dietro l’occhio): compare con lesioni orbitarie.

Reperti clinici (reperti confermati dal medico all’esame)

• Emorragia orbitaria spontanea: dovuta alla combinazione di trombocitopenia e stato anticoagulato.
• Emianopsia omonima: secondaria a infarto del lobo occipitale. Perdita dello stesso lato del campo visivo in entrambi gli occhi.
• Ptosi e disturbi della motilità oculare (diplopia): dovuti a compressione orbitaria o ematoma orbitario.
• Occlusione venosa retinica: un trombo venoso ostruisce la vena retinica.
• Occlusione di branca dell’arteria retinica: un trombo arterioso interessa l’arteria retinica.

Attenzione diagnostica

Gli eventi emorragici o trombotici oculari possono verificarsi anche in altre eziologie, come malattie vascolari preesistenti. Stabilire un nesso causale con la HIT può essere difficile. Nei pazienti con trombocitopenia e sintomi oculari concomitanti, la HIT dovrebbe essere considerata indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio vascolari.

3. Cause e fattori di rischio

La causa della HIT è una reazione immuno-mediata alla somministrazione di eparina. I principali fattori di rischio sono i seguenti.

• Eparina non frazionata (UFH) : rischio circa 10 volte superiore rispetto a LMWH.
• Durata della somministrazione : il rischio aumenta con l’uso prolungato.
• Chirurgia cardiaca (con circolazione extracorporea) : Alte dosi di UFH, rilascio di fattore tissutale e infiammazione durante la CEC promuovono la produzione di anticorpi HIT. ³⁾ Dopo la CEC, fino al 50% dei pazienti presenta sieroconversione degli anticorpi PF4/H, ma solo l’1-2% sviluppa HIT clinica. ¹⁾
• Donne : rischio più elevato rispetto agli uomini.
• Età avanzata : riconosciuto come fattore di rischio.

Per i pazienti in terapia con eparina

Durante il trattamento con eparina, sottoporsi regolarmente al monitoraggio della conta piastrinica. In caso di alterazioni della vista, perdita del campo visivo, dolore oculare o altre anomalie, informare immediatamente il medico curante.

Q L'eparina a basso peso molecolare può causare TIE?

A

Anche l’EBPM può causare TIE, ma l’incidenza è circa 1/10 rispetto all’ENF. Il rischio più basso non giustifica l’omissione del monitoraggio piastrinico.

4. Diagnosi e metodi di esame

La HIT è una diagnosi di esclusione. Viene sospettata in caso di trombosi e trombocitopenia che si verificano 5–14 giorni dopo la somministrazione di eparina, dopo aver escluso altre cause.

Punteggio 4T (valutazione della probabilità clinica)

Il punteggio 4T è un punteggio di probabilità clinica basato su quattro criteri (trombocitopenia, tempistica, trombosi, altre cause). Ogni criterio viene valutato da 0 a 2 punti, e il totale classifica la probabilità.

Punteggio totale	Classificazione di probabilità
6–8 punti	Alta probabilità
4–5 punti	Moderato
0–3 punti	Bassa probabilità

Il valore predittivo positivo del punteggio 4T è circa il 10% per un punteggio moderato di 4 punti e circa l’80% per un punteggio alto di 8 punti. ⁴⁾

Nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca, una riduzione del 30-50% della conta piastrinica dopo CPB è normale, e un ulteriore pattern bifasico (trombocitopenia bifasica) è considerato caratteristico della HIT. ³⁾¹⁾}

Diagnosi di laboratorio

I principali metodi diagnostici sono il dosaggio degli anticorpi anti-PF4/eparina (anti-PF4 ELISA) e il test di rilascio della serotonina (SRA).

• Anti-PF4 ELISA: sensibilità >99% elevata, specificità circa 50% bassa. VPN 98–99%, vitrectomia 10–50%. Utile per lo screening. ²⁾
• Test di rilascio della serotonina (SRA): specificità >95%, vitrectomia 89–100%. Sensibilità variabile dal 56 al 100%. Utilizzato come test di conferma. ²⁾

Le linee guida ASH raccomandano l’anti-PF4 ELISA per pazienti con punteggio 4T moderato o alto, e in caso di positività conferma con SRA. ²⁾

Rari casi di discordanza (anti-PF4 ELISA negativo e SRA positivo) sono stati riportati (16 su 8.546 casi, 0,2%) e, in caso di forte sospetto clinico di HIT, è necessario prestare attenzione alle discordanze dei test. ²⁾

Classificazione delle fasi della HIT

La strategia di gestione della HIT varia a seconda della fase. ³⁾

HIT acuta

Conta piastrinica : ridotta

Test funzionale (SRA) : positivo

Test immunologico (ELISA) : positivo

Periodo a più alto rischio. Sospendere immediatamente tutta l’eparina e passare a un anticoagulante non eparinico.

HIT subacuta A

Conta piastrinica : normalizzata

Test funzionale (SRA) : positivo

Dosaggio immunologico (ELISA) : positivo

La conta piastrinica è normalizzata ma il test funzionale è positivo. La chirurgia cardiaca va rimandata se possibile.

HIT subacuto B

Conta piastrinica: normale

Test funzionale (SRA): negativo (negativizzazione mediana a 50 giorni)

Dosaggio immunologico (ELISA): positivo

L’esposizione intraoperatoria breve all’eparina è a basso rischio. Nel postoperatorio continuare a evitare l’eparina.

HIT remoto

Conta piastrinica: normale

Test funzionale (SRA): negativo

Dosaggio immunologico (ELISA): negativo (anticorpi PF4/H scompaiono in mediana a 85 giorni)

Stato che consente la somministrazione di eparina a breve termine in caso di riesposizione.

Nei pazienti con sintomi oculari secondari a HIT, è necessario eseguire un’anamnesi approfondita e un esame obiettivo per verificare la presenza di altri sintomi sistemici.

Q Cos'è il punteggio 4T?

A

Si tratta di un punteggio che valuta la probabilità clinica di HIT secondo quattro criteri: grado di trombocitopenia, tempistica di insorgenza, presenza o assenza di trombosi ed esclusione di altre cause. Il punteggio totale va da 0 a 8, con 6 o più considerati ad alta probabilità.

5. Trattamento standard

Principi del trattamento

Non appena la diagnosi di HIT viene posta o fortemente sospettata, è necessario eseguire immediatamente quanto segue.

1. Sospensione immediata di tutta l’eparina: inclusa la soluzione fisiologica eparinizzata per lavaggio e i cateteri rivestiti di eparina.
2. Inizio di un anticoagulante non eparinico: poiché il rischio trombotico persiste anche dopo la sospensione dell’eparina, è obbligatorio utilizzare un farmaco alternativo.

Anticoagulanti alternativi

Argatroban

Classificazione : Inibitore diretto della trombina

Emivita : 39-51 minuti (funzione epatica normale), prolungata fino a 181 minuti in caso di compromissione epatica

Metabolismo : Escrezione epatica. Vantaggioso nei pazienti con insufficienza renale.

Bivalirudina

Classificazione : Inibitore diretto della trombina

Emivita : 25 minuti (funzione renale normale o lievemente compromessa)

Dose per PCI : 0,75 mg/kg in bolo + 1,75 mg/kg/h

Dose per CEC : 1 mg/kg in bolo + 2,5 mg/kg/h (aggiungere 50 mg al liquido di priming) ³⁾

Le linee guida ASH 2018 raccomandano la bivalirudina per la PCI. In 52 casi di utilizzo in PCI, è stato riportato un successo procedurale del 98% e un’emorragia maggiore dell’1,9%. ³⁾

Gestione della HIT refrattaria

Nella HIT refrattaria con progressione della trombosi nonostante un’adeguata anticoagulazione non eparinica, considerare quanto segue. ⁵⁾

• IVIG ad alte dosi : dose 2,0-2,5 g/kg, somministrata in media in 3 giorni. Può inibire l’attivazione piastrinica mediata dagli anticorpi HIT. Una piccola serie di 3 casi ha riportato un miglioramento piastrinico entro 3 giorni.
• TPE (plasmaferesi terapeutica) : da considerare in caso di mancata risposta alle IVIG. Non esiste ancora un protocollo stabilito; una revisione sistematica (30 casi) ha riportato una media di 4 sedute con volume di scambio plasmatico di 1,3 PV. ⁵⁾
• Rituximab : considerato come terapia di salvataggio.

Gestione durante chirurgia cardiaca

Se è necessario un intervento di chirurgia cardiaca in un paziente con HIT acuta/subacuta A, considerare le seguenti 3 opzioni. ³⁾

1. Rinviare l’intervento fino a quando i test funzionali diventano negativi (se possibile)
2. Anticoagulazione intraoperatoria con bivalirudina
3. Risomministrazione di eparina dopo TPE, o risomministrazione di eparina in combinazione con potenti antiaggreganti (iloprost, cangrelor, tirofiban)

Gestione delle complicanze oftalmologiche

L’occlusione vascolare retinica e l’emorragia orbitaria vengono trattate oftalmologicamente in parallelo alla gestione sistemica della HIT.

Punti importanti nel trattamento

• Controindicazione al bridging con warfarin: Nella fase acuta di HIT, la somministrazione di warfarin da solo comporta un rischio di necrosi cutanea. Continuare un anticoagulante non eparinico fino al recupero della conta piastrinica.
• Evitare le trasfusioni di piastrine in linea di principio : le trasfusioni di piastrine possono aumentare il rischio di trombosi arteriosa (OR 3,4). ⁵⁾
• Il rischio trombotico persiste dopo la sospensione dell’eparina : è essenziale una corretta gestione della continuazione degli anticoagulanti alternativi.

Q In caso di diagnosi di HIT, cosa si usa al posto dell'eparina?

A

Passare a un inibitore diretto della trombina come argatroban o bivalirudina. Entrambi inibiscono direttamente la trombina con un meccanismo diverso dall’eparina, quindi non sono influenzati dagli anticorpi HIT. La scelta del farmaco dipende dalla funzionalità epatica, renale e dalla situazione clinica.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati della malattia

Lo sviluppo della HIT procede attraverso le seguenti fasi.

Fase 1: Formazione del complesso e produzione di anticorpi

Il PF4 (fattore piastrinico 4) è una chemochina caricata positivamente derivata dai megacariociti, immagazzinata nei granuli alfa delle piastrine. Il PF4 forma complessi con l’eparan solfato caricato negativamente (GAG sulla superficie endoteliale vascolare) e il LPS (membrana esterna dei batteri Gram-negativi). Questi complessi funzionano come ‘segnali di pericolo’ consentendo la rapida produzione di anticorpi IgG.

Passaggio 2: Formazione del complesso PF4-eparina

La somministrazione di eparina porta alla formazione del complesso PF4-eparina. Poiché l’eparina ha una struttura molecolare simile a LPS e eparan solfato, le IgG preesistenti si legano ad essa.

Fase 3: Attivazione piastrinica e ipercoagulabilità

Il complesso IgG-PF4-eparina si lega al recettore FcγRII (FcγRIIa) sulle piastrine, attivandole. Viene avviata la via intrinseca della cascata coagulativa, causando contemporaneamente trombosi estesa e trombocitopenia da consumo piastrinico. Questa è l’essenza della patofisiologia «paradossale» della HIT.

Antigeni speciali e HIT refrattaria

Oltre al normale PF4, anticorpi diretti contro IL-8, protamina e NAP-2 vengono rilevati in meno dell’1% dei casi di sospetta HIT. ²⁾ Inoltre, gli anticorpi anti-PF4 che attivano le piastrine anche in assenza di eparina (anticorpi HIT eparina-indipendenti) potrebbero essere coinvolti nella patogenesi della HIT refrattaria e della HIT autoimmune. ⁵⁾

Dinamica anticorpale dopo chirurgia cardiaca

Dopo CPB, fino al 50% dei pazienti presenta sieroconversione degli anticorpi PF4/H, ma solo l’1-2% sviluppa HIT clinica. ¹⁾ L’alta dose di UFH durante CPB, il rilascio di fattore tissutale e l’infiammazione sono considerati fattori che promuovono la produzione di anticorpi HIT. ³⁾

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Pazienti: si prega di leggere attentamente

Il contenuto seguente è attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituisce un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Anticorpo modificato Fc (Fc-Modified KKO)

Si tratta di un preparato deglicosilato dell’anticorpo monoclonale murino IgG2b anti-PF4/H KKO. Bloccando il legame mediato da FcγRIIa, inibisce l’attivazione piastrinica e l’attivazione del complemento.

In modelli murini è stato riportato un miglioramento della trombocitopenia e una riduzione delle dimensioni del trombo. ⁵⁾ Questa fase necessita di valutazione in futuri studi clinici.

Strategia di ri-somministrazione di eparina con cangrelor

È in fase di studio una strategia di ri-somministrazione di eparina durante la CEC utilizzando il cangrelor, un inibitore del P2Y12.

In una serie di 10 casi, la dose è stata aggiustata utilizzando VerifyNow P2Y12 PRU e non sono state riportate complicanze trombotiche.⁵⁾ Non è stato ancora raggiunto un protocollo stabilito.

Istituzione del protocollo ottimale di TPE

Sebbene l’efficacia della TPE sia riconosciuta, non è stato stabilito un protocollo standardizzato.

Una revisione sistematica (30 casi) riporta una media di 4 sedute di TPE con volume di scambio plasmatico di 1,3 PV, ma il livello di evidenza è basso e sono necessari futuri studi prospettici. ⁵⁾

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8. Riferimenti bibliografici

1. Tugulan C, Chang DD, Bates MJ. Heparin-Induced Thrombocytopenia After Mitral Valve Replacement. Ochsner J. 2021;21(1):100-104.

2. Attah A, Peterson C, Jacobs M, et al. Anti-PF4 ELISA-Negative, SRA-Positive Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Rep. 2024;16(1):90-97.

3. Pishko AM, Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiovascular surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):478-485.

4. Mele M, Iacoviello M, Casavecchia G, et al. Coronary thrombosis due to heparin-induced thrombocytopenia after percutaneous coronary intervention. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04291.

5. Adeoye O, Zheng G, Onwuemene OA. Approaches to management of HIT in complex scenarios, including cardiac surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):267-278.