Signes ophtalmologiques de la thrombopénie induite par l'héparine

Points clés en un coup d’œil

Points essentiels de cette maladie

• La thrombopénie induite par l’héparine (TIH) est une réaction immunitaire médiée par l’administration d’héparine, entraînant une thrombopénie et un état hypercoagulable paradoxal.
• Malgré une diminution du nombre de plaquettes, une thrombose survient chez jusqu’à 50 % des patients.
• Les complications ophtalmiques rapportées incluent l’occlusion vasculaire rétinienne, l’hémorragie orbitaire, l’hémianopsie homonyme, la ptose palpébrale et la diplopie.
• Le diagnostic combine une évaluation clinique basée sur le score 4T et des tests de laboratoire incluant l’ELISA anti-PF4 et le SRA.
• Le principe du traitement est l’arrêt immédiat de toute héparine et le passage à un anticoagulant non héparinique.
• Étant donné que le risque thrombotique persiste après l’arrêt de l’héparine, la poursuite d’un traitement anticoagulant alternatif est indispensable.
• L’héparine non fractionnée (HNF) présente un risque environ 10 fois plus élevé que l’héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

1. Quels sont les signes ophtalmologiques de la thrombopénie induite par l’héparine ?

La thrombopénie induite par l’héparine (HIT) est une réaction immunitaire survenant après administration d’héparine. Des anticorps IgG sont produits contre le complexe formé par le facteur plaquettaire 4 (PF4) et l’héparine, entraînant une activation plaquettaire. Il en résulte paradoxalement une diminution du nombre de plaquettes tout en créant un état d’hypercoagulabilité.

La HIT est classée en types I et II. Le type I est une thrombopénie transitoire qui se résout spontanément. Le type II est médié par des anticorps et constitue une pathologie grave avec complications thromboemboliques. ¹⁾

Épidémiologie

• La thrombopénie est observée chez 95 % des patients atteints de HIT.
• La thrombose survient chez jusqu’à 50 % des patients.
• L’incidence chez les patients recevant de l’UFH est environ 10 fois plus élevée que chez ceux recevant de la LMWH.
• L’incidence chez tous les patients recevant de l’UFH atteint jusqu’à 5 % et la mortalité jusqu’à 10 %. ²⁾
• L’incidence après une chirurgie cardiaque est de 0,1 à 3 %, plus élevée que dans la population générale (0,1 à 0,3 %). ¹⁾
• Après une chirurgie cardiaque, 29,1 % des patients développant une HIT présentent un événement thromboembolique, et la mortalité postopératoire atteint 21,8 %. ³⁾
• Les femmes, les personnes âgées et les patients après une chirurgie majeure présentent un risque élevé.

Les complications ophtalmiques surviennent lorsque la thrombose ou l’hémorragie associée à la HIT se propage au système vasculaire oculaire. Une prise en charge ophtalmique parallèle à la gestion systémique de la HIT est nécessaire.

Q À quelle fréquence la HIT survient-elle ?

A

Chez les patients recevant de l’UFH, l’incidence peut atteindre 5 %, et chez ceux recevant de la LMWH, elle est environ 10 fois plus faible. Après une chirurgie cardiaque, l’incidence est de 0,1 à 3 %, plus élevée que dans la population générale, et le taux de mortalité peut atteindre 10 %. ²⁾

2. Principaux symptômes et signes cliniques

thrombocytopénie induite par l'héparine tache rouge cerise oct

Central retinal artery occlusion following COVID-19 vaccine administration. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022 Feb 18; 26:101430. Figure 1. PMCID: PMC8855623. License: CC BY.

Résultats cliniques et de tomographie par cohérence optique : (A) L’ophtalmoscopie du fond d’œil dilaté a montré la présence d’un rétrécissement artériel avec une tache rouge cerise (flèche blanche). (B) La tomographie par cohérence optique a montré un œdème maculaire sévère des couches internes de la rétine (flèches rouges). (Pour l’interprétation des références à la couleur dans cette légende de figure, le lecteur est invité à consulter la version Web de cet article.)

Symptômes subjectifs

Les symptômes oculaires varient selon le site de la thrombose ou de l’hémorragie.

• Baisse aiguë de la vision : due à une occlusion vasculaire rétinienne. Survient souvent soudainement.
• Déficit du champ visuel : apparaît comme une hémianopsie homonyme secondaire à un infarctus occipital.
• Ptosis et diplopie : résultent de la compression par un thrombus ou une hémorragie orbitaire.
• Douleur rétro-orbitaire (douleur derrière l’œil) : apparaît avec une lésion orbitaire.

Signes cliniques (observés par le médecin lors de l’examen)

• Hémorragie orbitaire spontanée : due à la combinaison d’une thrombopénie et d’un état anticoagulé.
• Hémianopsie homonyme : secondaire à un infarctus du lobe occipital. Perte du même côté du champ visuel dans les deux yeux.
• Ptosis et troubles de la motilité oculaire (diplopie) : dus à une compression orbitaire ou à un hématome orbitaire.
• Occlusion veineuse rétinienne : un thrombus veineux obstrue la veine rétinienne.
• Occlusion d’une branche de l’artère rétinienne : un thrombus artériel atteint l’artère rétinienne.

Attention diagnostique

Les événements hémorragiques ou thrombotiques oculaires peuvent également survenir dans d’autres étiologies, comme les maladies vasculaires préexistantes. Il peut être difficile d’établir un lien de causalité avec la HIT. Chez les patients présentant à la fois une thrombopénie et des symptômes oculaires, la HIT doit être envisagée indépendamment de la présence de facteurs de risque vasculaires.

3. Causes et facteurs de risque

La cause du HIT est une réaction immunitaire médiée par l’administration d’héparine. Les principaux facteurs de risque sont les suivants.

• Héparine non fractionnée (HNF) : risque environ 10 fois plus élevé que celui de l’HBPM.
• Durée d’administration : le risque augmente avec une utilisation à long terme.
• Chirurgie cardiaque (avec circulation extracorporelle) : l’administration de doses élevées d’UFH, la libération de facteur tissulaire et l’inflammation pendant la CEC favorisent la production d’anticorps HIT. ³⁾ Après la CEC, jusqu’à 50 % des patients présentent une séroconversion des anticorps PF4/H, mais seulement 1 à 2 % développent une HIT clinique. ¹⁾
• Femmes : risque plus élevé que chez les hommes.
• Âge avancé : reconnu comme facteur de risque.

Pour les patients sous héparine

Pendant le traitement par héparine, faites surveiller régulièrement votre numération plaquettaire. En cas de changement de vision, de perte du champ visuel, de douleur oculaire ou d’autres anomalies, informez immédiatement votre médecin.

Q L'héparine de bas poids moléculaire peut-elle aussi provoquer une TIH ?

A

La TIH peut également survenir avec l’HBPM, mais l’incidence est environ 10 fois plus faible qu’avec l’HNF. Le risque plus faible ne permet pas de supprimer la surveillance plaquettaire.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Le HIT est un diagnostic d’exclusion. Il est suspecté en cas de thrombose et thrombocytopénie survenant 5 à 14 jours après l’administration d’héparine, après exclusion des autres causes.

Score 4T (évaluation de la probabilité clinique)

Le score 4T est un score de probabilité clinique basé sur quatre critères (Thrombocytopénie, Timing, Thrombose, autres causes). Chaque critère est noté de 0 à 2 points, et le total classe la probabilité.

Score total	Classification de probabilité
6–8 points	Haute probabilité
4 à 5 points	Modéré
0 à 3 points	Faible probabilité

La valeur prédictive positive du score 4T est d’environ 10 % pour un score modéré de 4 points et d’environ 80 % pour un score élevé de 8 points. ⁴⁾

Chez les patients en chirurgie cardiaque, une diminution de 30 à 50 % du nombre de plaquettes après CEC est normale, et un motif biphasique (thrombocytopénie biphasique) supplémentaire est considéré comme une caractéristique de la HIT. ³⁾¹⁾

Diagnostic par tests

Les principaux tests sont le dosage des anticorps anti-PF4/héparine (anti-PF4 ELISA) et le test de libération de sérotonine (SRA).

• Anti-PF4 ELISA : sensibilité >99 % élevée, mais spécificité d’environ 50 % faible. VPN 98-99 %, vitrectomie 10-50 %. Utile pour le dépistage. ²⁾
• Test de libération de sérotonine (SRA) : spécificité >95 %, vitrectomie 89-100 %. Sensibilité variable de 56 à 100 %. Utilisé comme test de confirmation. ²⁾

Les directives de l’ASH recommandent l’anti-PF4 ELISA pour les patients avec un score 4T modéré à élevé, et une confirmation par SRA en cas de positivité. ²⁾

De rares cas de discordance (anti-PF4 ELISA négatif et SRA positif) ont été rapportés (16 cas sur 8 546, soit 0,2 %), nécessitant une attention en cas de forte suspicion clinique de HIT. ²⁾

Classification des phases du HIT

La stratégie de prise en charge du HIT varie selon la phase. ³⁾

HIT aigu

Numération plaquettaire : diminuée

Test fonctionnel (SRA) : positif

Test immunologique (ELISA) : positif

Période à plus haut risque. Arrêter immédiatement toute héparine et passer à un anticoagulant non héparinique.

HIT subaiguë A

Numération plaquettaire : normalisée

Test fonctionnel (SRA) : positif

Dosage immunologique (ELISA) : positif

La numération plaquettaire est rétablie mais le test fonctionnel est positif. La chirurgie cardiaque doit être reportée si possible.

HIT subaigu B

Numération plaquettaire : normale

Test fonctionnel (SRA) : négatif (négativation médiane à 50 jours)

Dosage immunologique (ELISA) : positif

L’exposition peropératoire brève à l’héparine est à faible risque. En postopératoire, continuer à éviter l’héparine.

HIT à distance

Numération plaquettaire : normale

Test fonctionnel (SRA) : négatif

Dosage immunologique (ELISA) : négatif (disparition des anticorps PF4/H en médiane 85 jours)

État permettant une administration brève d’héparine en cas de réexposition.

Chez les patients présentant des symptômes oculaires secondaires à un HIT, un interrogatoire approfondi et un examen physique doivent être réalisés pour rechercher d’autres symptômes systémiques.

Q Qu'est-ce que le score 4T ?

A

Il s’agit d’un score qui évalue la probabilité clinique de HIT selon quatre critères : le degré de thrombocytopénie, le moment de l’apparition, la présence ou non de thrombose, et l’exclusion d’autres causes. Le score total va de 0 à 8, un score de 6 ou plus étant considéré comme une forte probabilité.

5. Traitement standard

Principes du traitement

Dès que le diagnostic de HIT est posé ou fortement suspecté, les mesures suivantes doivent être prises immédiatement.

1. Arrêt immédiat de toute héparine : y compris la solution saline héparinée pour rinçage et les cathéters recouverts d’héparine.
2. Instauration d’un anticoagulant non héparinique : le risque thrombotique persiste après l’arrêt de l’héparine, un traitement alternatif doit donc être utilisé.

Anticoagulants alternatifs

Argatroban

Classification : Inhibiteur direct de la thrombine

Demi-vie : 39 à 51 minutes (fonction hépatique normale), prolongée jusqu’à 181 minutes en cas d’insuffisance hépatique

Métabolisme : Élimination hépatique. Avantageux en cas d’insuffisance rénale.

Bivalirudine

Classification : Inhibiteur direct de la thrombine

Demi-vie : 25 minutes (fonction rénale normale à légèrement altérée)

Dose pour ICP : 0,75 mg/kg en bolus + 1,75 mg/kg/h

Dose pour CEC : 1 mg/kg en bolus + 2,5 mg/kg/h (ajouter 50 mg dans le liquide d’amorçage) ³⁾

Les recommandations ASH 2018 recommandent la bivalirudine pour l’ICP. Dans 52 cas d’utilisation en ICP, un taux de succès de la procédure de 98 % et un taux d’hémorragie majeure de 1,9 % ont été rapportés. ³⁾

Prise en charge du HIT réfractaire

Dans la HIT réfractaire où la thrombose progresse malgré une anticoagulation non héparinique appropriée, envisager les éléments suivants. ⁵⁾

• IVIG à haute dose : dose de 2,0 à 2,5 g/kg, administrée en moyenne sur 3 jours. Peut inhiber l’activation plaquettaire induite par les anticorps HIT. Une petite série de 3 cas a rapporté une amélioration plaquettaire en 3 jours.
• TPE (échange plasmatique thérapeutique) : envisagé en cas de non-réponse aux IVIG. Aucun protocole établi n’existe encore ; une revue systématique (30 cas) rapporte une moyenne de 4 séances, avec un volume d’échange plasmatique de 1,3 PV. ⁵⁾
• Rituximab : considéré comme traitement de sauvetage.

Prise en charge lors d’une chirurgie cardiaque

Si une chirurgie cardiaque est nécessaire chez un patient atteint de HIT aiguë/subaiguë A, envisager les 3 options suivantes. ³⁾

1. Reporter la chirurgie jusqu’à ce que les tests fonctionnels deviennent négatifs (si possible)
2. Anticoagulation peropératoire par bivalirudine
3. Réadministration d’héparine après échange plasmatique thérapeutique (EPT), ou réadministration d’héparine sous traitement antiplaquettaire puissant (iloprost, cangrélor, tirofiban)

Prise en charge des complications ophtalmologiques

L’occlusion vasculaire rétinienne et l’hémorragie orbitaire sont traitées sur le plan ophtalmologique en parallèle de la prise en charge systémique du THI.

Points importants à retenir dans le traitement

• Contre-indication au pont vers la warfarine : En phase aiguë de HIT, l’administration de warfarine seule expose à un risque de nécrose cutanée. Poursuivre un anticoagulant non héparinique jusqu’à la normalisation du nombre de plaquettes.
• Éviter les transfusions de plaquettes en principe : les transfusions de plaquettes peuvent augmenter le risque de thrombose artérielle (OR 3,4). ⁵⁾
• Le risque thrombotique persiste après l’arrêt de l’héparine : une gestion appropriée de la poursuite des anticoagulants alternatifs est essentielle.

Q En cas de diagnostic de HIT, que utilise-t-on à la place de l'héparine ?

A

Passer à un inhibiteur direct de la thrombine tel que l’argatroban ou le bivalirudine. Ces deux médicaments inhibent directement la thrombine par un mécanisme différent de celui de l’héparine, et ne sont donc pas affectés par les anticorps HIT. Le choix du médicament dépend de la fonction hépatique, de la fonction rénale et de la situation clinique.

6. Physiopathologie et mécanismes détaillés de la maladie

Le développement de la HIT progresse par les étapes suivantes.

Étape 1 : Formation du complexe et production d’anticorps

Le PF4 (facteur plaquettaire 4) est une chimiokine chargée positivement dérivée des mégacaryocytes, stockée dans les granules alpha des plaquettes. Le PF4 forme des complexes avec l’héparane sulfate chargé négativement (GAG à la surface endothéliale vasculaire) et le LPS (membrane externe des bactéries Gram-négatives). Ces complexes agissent comme des « signaux de danger » permettant la production rapide d’anticorps IgG.

Étape 2 : Formation du complexe PF4-héparine

L’administration d’héparine conduit à la formation de complexes PF4-héparine. Comme l’héparine a une structure moléculaire similaire au LPS et à l’héparane sulfate, les IgG préexistants s’y lient.

Étape 3 : Activation plaquettaire et hypercoagulabilité

Le complexe IgG-PF4-héparine se lie au récepteur FcγRII (FcγRIIa) sur les plaquettes, activant ainsi les plaquettes. La voie intrinsèque de la cascade de coagulation est initiée, entraînant simultanément une thrombose étendue et une thrombopénie due à la consommation de plaquettes. C’est l’essence de la pathologie « paradoxale » du HIT.

Antigènes spéciaux et HIT réfractaire

En dehors du PF4 habituel, des anticorps ciblant l’IL-8, la protamine et le NAP-2 sont détectés dans moins de 1 % des cas de suspicion de TIH. ²⁾ De plus, les anticorps anti-PF4 activant les plaquettes même en l’absence d’héparine (anticorps TIH indépendants de l’héparine) pourraient être impliqués dans la pathogénie de la TIH réfractaire et de la TIH auto-immune. ⁵⁾

Dynamique des anticorps après une chirurgie cardiaque

Après une CEC, jusqu’à 50 % des patients développent une séroconversion des anticorps PF4/H, mais seulement 1 à 2 % évoluent vers un HIT clinique. ¹⁾ L’administration de doses élevées d’UFH pendant la CEC, la libération de facteur tissulaire et l’inflammation sont considérées comme favorisant la production d’anticorps HIT. ³⁾

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7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports de stade de recherche)

Patients : veuillez lire attentivement

Le contenu ci-dessous est actuellement en phase de recherche ou d’essai clinique et ne constitue pas un traitement standard disponible dans les hôpitaux généraux. Il s’agit d’informations de référence destinées aux professionnels concernant les développements médicaux futurs.

Anticorps modifié Fc (Fc-Modified KKO)

Il s’agit d’une préparation d’anticorps monoclonal murin IgG2b anti-PF4/H KKO déglycosylé. En bloquant la liaison médiée par FcγRIIa, il inhibe l’activation plaquettaire et l’activation du complément.

Des études sur des modèles murins ont rapporté une amélioration de la thrombocytopénie et une réduction de la taille des caillots. ⁵⁾ Cette étape nécessite une évaluation dans le cadre d’essais cliniques futurs.

Stratégie de réadministration d’héparine avec le cangrélor

Une stratégie de réadministration d’héparine pendant la CEC utilisant le cangrélor, un inhibiteur du P2Y12, est à l’étude.

Dans une série de 10 cas, la dose a été ajustée à l’aide du VerifyNow P2Y12 PRU, et aucune complication thrombotique n’a été rapportée.⁵⁾ Aucun protocole établi n’a encore été atteint.

Établissement du protocole optimal de TPE

Bien que l’efficacité de la TPE soit reconnue, aucun protocole standardisé n’a été établi.

Une revue systématique (30 cas) rapporte une moyenne de 4 séances de TPE avec un volume d’échange plasmatique de 1,3 PV, mais le niveau de preuve est faible, et des études prospectives futures sont nécessaires. ⁵⁾

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8. Références

1. Tugulan C, Chang DD, Bates MJ. Heparin-Induced Thrombocytopenia After Mitral Valve Replacement. Ochsner J. 2021;21(1):100-104.

2. Attah A, Peterson C, Jacobs M, et al. Anti-PF4 ELISA-Negative, SRA-Positive Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Rep. 2024;16(1):90-97.

3. Pishko AM, Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiovascular surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):478-485.

4. Mele M, Iacoviello M, Casavecchia G, et al. Coronary thrombosis due to heparin-induced thrombocytopenia after percutaneous coronary intervention. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04291.

5. Adeoye O, Zheng G, Onwuemene OA. Approaches to management of HIT in complex scenarios, including cardiac surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):267-278.