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神經眼科

免疫檢查點抑制劑引起的神經眼科併發症

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是免疫檢查點抑制劑引起的神經眼科併發症？

Section titled “1. 什麼是免疫檢查點抑制劑引起的神經眼科併發症？”

免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitor; ICI）是針對惡性腫瘤的單株抗體藥物，透過活化免疫系統來靶向癌細胞。副作用主要表現為免疫系統過度活化導致的自體免疫疾病發生或再活化，統稱為免疫相關不良事件（immune-related adverse event; irAE）。

神經眼科併發症在109位患者的回顧中報告發生率為0.46%，屬於ICI引起的眼部irAE中的罕見類別。最常相關的ICI是帕博利珠單抗（佔病例的32%），最常見的治療適應症是皮膚黑色素瘤（44%）。眼部irAE的總發生率為1-3%，但後段發炎僅佔眼部病例的約5-20%，然而更為嚴重且視力損害風險更高1)。

目前有9種ICI已核准，分為三個標靶分子（CTLA-4、PD-1/PD-L1和LAG-3）。

已核准的ICI列表如下。

藥物類別學名核准年份
CTLA-4抑制劑伊匹木單抗 / 曲美木單抗2011 / 2022
PD-1抑制劑帕博利珠單抗 / 納武利尤單抗 / 西米普利單抗2014 / 2014 / 2018
PD-L1抑制劑阿特珠單抗 / 阿維魯單抗 / 德瓦魯單抗2016 / 2017 / 2017
LAG-3抑制劑瑞拉特利單抗2022

神經眼科表現也可能由基礎惡性腫瘤或其他治療引起，鑑別診斷很重要。

Q 免疫檢查點抑制劑引起的神經眼科併發症發生頻率如何？
A

一項對109例患者的回顧性研究報告，ICI治療後發生率為0.46%。最相關的ICI是帕博利珠單抗（32%），在適應症疾病中黑色素瘤（44%）最常見。由於神經眼科併發症罕見，風險因素的詳細特徵描述較為困難。

2. 主要症狀和臨床發現

Section titled “2. 主要症狀和臨床發現”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

ICI引起的神經眼科併發症的自覺症狀因受累解剖部位而異。

  • 視力下降：單眼或雙眼。在視神經病變和巨細胞動脈炎中顯著。
  • 複視：與眼眶炎症、重症肌無力或巨細胞動脈炎引起的眼肌麻痺相關。
  • 眼瞼下垂：重症肌無力的主要症狀。特徵為波動性。
  • 眼球突出：見於眼眶炎症和甲狀腺眼病。
  • 眼痛：眼眶炎症時顯著。ICI相關性視神經炎中僅10%出現眼球運動痛。
  • 顳部頭痛和頷跛行：巨細胞動脈炎的特徵性症狀。

臨床所見（5種主要神經眼科表現）

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ICI引起的神經眼科併發症可分為5種主要表現類型。

視神經病變

報告為視神經炎或非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）。大多數免疫檢查點抑制劑相關視神經炎與伊匹木單抗有關。

非典型表現：在一項11例患者的回顧性研究中，僅10%出現疼痛性視力下降，67%出現色覺異常，36%為單眼發病，40%有MRI異常。

發病時間：使用多種ICI是早期發病（中位4個週期）的危險因素。最晚發病為95個週期。

眼眶發炎性疾病

眼眶、眶尖和海綿竇的發炎。主要與抗CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）相關2)。

發病時間：首次輸注後至數個週期後（2天至2個月）出現2)。通常為雙側，可伴隨疲倦、發燒、全身性肌炎和心肌炎2)。

影像學表現：MRI顯示釓增強。從腫塊病變到眼外肌腫大不等2)。

甲狀腺眼病變和巨細胞動脈炎

甲狀腺眼病變（TED）：抗體介導。眼眶纖維母細胞活化導致眼外肌肥大，肌腱附著處不受累。下直肌和內直肌早期受累。與甲狀腺激素狀態無關。與CTLA-4 +49A/G多態性相關。

巨細胞動脈炎（GCA）：大血管的血管炎。主要症狀包括顳動脈壓痛、下頷跛行和視力障礙。有經切片證實的病例。

重症肌無力

神經肌肉接合處的自體免疫疾病。ICI相關全身型MG的盛行率約0.24%，與PD-1抑制劑關聯較多。

眼部症狀：眼瞼下垂75%，複視42%。可能出現Cogan眼瞼抽搐和眼瞼假性退縮。

發病：症狀出現的中位時間為29天。也有在ICI最後一次給藥後3個月發病的病例。

Q ICI相關視神經炎與一般視神經炎有何不同？
A

典型的視神經炎以疼痛性視力下降、眼球運動痛及色覺異常為主，但ICI相關視神經炎表現不典型：僅10%有疼痛性視力下降，36%為單眼性，40%有MRI異常。最常與伊匹木單抗相關。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

免疫檢查點抑制機制

Section titled “免疫檢查點抑制機制”

ICI的作用機轉導致免疫系統過度活化，成為irAE的基礎。

  • CTLA-4路徑：淋巴結中的「啟動階段」。與B7的結合親和力高於CD28，抑制T細胞活化。CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）解除此抑制。
  • PD-1/PD-L1路徑：周邊組織中的「效應階段」。解除對活化T細胞的抑制。
  • LAG-3路徑：表現於效應T細胞和調節性T細胞表面。參與調節T細胞-APC路徑。

風險因子

Section titled “風險因子”
  • 多種ICI合併使用：早期發病的風險因子（中位發病於第4個療程）。
  • 遺傳易感性：宿主HLA型別可能影響irAE的易感性1)。
  • CTLA-4 +49A/G多型性：統合分析顯示與TED相關。
  • 血-視網膜屏障（BRB）破壞：當BRB受損時，如糖尿病眼病，T細胞更容易侵入眼內1)。

眼睛的免疫特權由血-視網膜屏障（BRB）、眼內淋巴管稀少、RPE細胞上的PD-L1/PD-L2以及Müller細胞上的PD-L1表現維持。當免疫檢查點抑制劑（ICI）抑制這些抑制機制時，眼內發炎會增加1)。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

CTCAE分級分類

Section titled “CTCAE分級分類”

使用美國衛生與公眾服務部發布的CTCAE第5版中的眼毒性分級分類來決定治療策略。

分級視力/症狀處理建議
1輕度/無症狀（臨床可檢測）通常不需類固醇，可繼續ICI治療
2中度，日常生活活動受影響，視力20/40以上暫時中斷ICI，考慮全身性類固醇
3視力低於20/40至20/200以上中斷ICI，若無改善則停用，加上全身性類固醇
4視力20/200或以下停用ICI+全身性類固醇

依疾病分類的檢查

Section titled “依疾病分類的檢查”
  • 視神經病變：視力檢查、色覺檢查、RAPD確認、MRI（確認視神經增強效應）。
  • 眼眶發炎：MRI顯示釓增強效應、眼外肌腫大。
  • 甲狀腺眼病變：CT/MRI/超音波顯示肌腱保留型眼外肌肥大；甲狀腺功能檢查。
  • 後眼部炎症全般：OCT、眼底攝影+FAF、B掃描超音波、螢光眼底血管攝影（FA）±ICGA1)。
  • 巨細胞動脈炎：透過顳動脈切片確診。
  • 鑑別診斷：與基礎疾病的惡性腫瘤、感染症、血栓栓塞事件進行鑑別非常重要1)。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

目前，對於ICI相關的神經眼科併發症尚無正式的治療建議。應參考免疫治療學會（SITC）的分級管理指南，對每個病例進行風險-效益分析。文獻中，62%的患者因神經眼科併發症而停用ICI。

按疾病分類的治療

Section titled “按疾病分類的治療”

視神經炎

  • 高劑量類固醇給藥後快速減量。
  • 最大規模的綜述（11例患者）中，10例接受了ICI停藥加類固醇治療。在初診視力不良的16隻眼中，12隻眼視力改善，2隻眼穩定，2隻眼惡化。
  • 對於非動脈炎性前部缺血性視神經病變，考慮管理心血管風險因子和抗血小板治療。

眼眶發炎性疾病

  • 全身性類固醇為主要治療。
  • 對於難治性病例，加用IVIG、甲氨蝶呤、血漿置換或黴酚酸酯。
  • 抗PD-1/PD-L1抑制劑引起的眼眶發炎也對類固醇反應良好2)。

甲狀腺眼病變（TED）

  • 根據症狀嚴重程度逐步選擇：NSAIDs→全身性類固醇→免疫抑制劑→替普羅妥木單抗（IGF-1R抗體）。
  • 對於ICI相關的TED，需考慮腎功能損害風險，仔細評估NSAIDs的風險-效益。

巨細胞動脈炎（GCA）

  • 一旦懷疑GCA，立即開始高劑量類固醇治療。為防止視力不可逆性惡化，即使活檢確診前也應原則上開始治療。

重症肌無力（MG）

  • 乙醯膽鹼酯酶抑制劑（吡啶斯的明）聯合免疫抑制治療。
  • 一項來自單一機構65位患者的報告顯示，類固醇使用率為94%，吡啶斯的明為51%，血漿置換為48%，IVIG為44%。重症病例較多，96%住院，19%需要侵襲性機械通氣。

ICI停藥後眼炎症可能持續存在，需要長期監測1)。如果使用相同藥物或同類藥物重新開始治療，則需要嚴密追蹤1)。

Q 如果發生神經眼科併發症，是否必須停用ICI？
A

根據分級管理，第1級可繼續用藥，第2級及以上考慮中斷或停藥。文獻中62%的患者停用了ICI，但最終決定需要包括癌症治療替代方案和患者長期預後在內的風險-效益分析。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

免疫檢查點與眼部免疫特權

Section titled “免疫檢查點與眼部免疫特權”

眼睛是免疫特權部位，透過以下機制保護其免受過度免疫反應的影響1)。

  • 血-視網膜屏障（BRB）：限制發炎細胞進入眼內。
  • 眼內淋巴管稀少：免疫細胞接觸受限。
  • RPE和Müller細胞表現PD-L1/PD-L2：最小化眼內T細胞活化1)。

ICIs抑制這些抑制機制，當BRB破壞時，T細胞侵入玻璃體和脈絡膜腔，從而引發發炎3)。

ICI相關後段不良反應的三種分類

Section titled “ICI相關後段不良反應的三種分類”

Haliyur等人（2025）將ICI相關的後眼部及脈絡膜不良反應的病理分為以下三種類型1)。

第1型：T細胞交叉反應

第1a型（交叉反應性）：抗腫瘤T細胞與眼組織之間的分子擬態。黑色素瘤患者中出現的VKH樣全葡萄膜炎是典型例子。

第1b型（自身反應性）：在易感個體中，眼部特異性自身反應性T細胞的增殖。包括肉芽腫性葡萄膜炎、多灶性平坦狀脈絡膜視網膜病變和MEWDS樣反應。

第2型：旁觀者效應

非特異性發炎：ICI引起的非特異性發炎破壞血-視網膜屏障，導致視網膜血管炎和血管閉塞。

本型的本質並非直接抗原辨識，而是炎症「蔓延」導致的眼組織損傷。

Type 3：自體抗體介導型

B細胞活化→自體抗體產生：包括副腫瘤症候群的惡化以及類似癌相關視網膜病變（CAR）或黑色素瘤相關視網膜病變（MAR）的反應。

同一患者可能有多種機制共存，有些病例無法歸入單一病型1)。

Q ICI影響眼睛的機制是什麼？
A

主要假設有三種途徑：①抗腫瘤T細胞與眼組織的交叉反應（Type 1），②非特異性炎症導致BRB破壞和視網膜血管炎（Type 2），③B細胞活化導致自體抗體產生和副腫瘤症候群（Type 3）。維持眼免疫特權（BRB和RPE的PD-L1表現）的機制被ICI抑制是根本背景1)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

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後段irAE病例增加與研究加速

Section titled “後段irAE病例增加與研究加速”

隨著ICI適應症的擴大，後段irAE的病例數預計會增加1)。後段及全葡萄膜炎被視為3級或4級irAE，通常需要停用或暫停ICI1)。

Haliyur等人（2025）提出了未來的研究課題，包括定義特定藥物相關的葡萄膜炎譜系、玻璃體樣本的組學分析、血清學檢查的實用性、遺傳/免疫/環境因素的作用，以及闡明ICI重啟後眼內炎症的復發率1)。

替妥木單抗（IGF-1R抗體）

Section titled “替妥木單抗（IGF-1R抗體）”

最近被批准用於TED治療的胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）抗體替妥木單抗，也有望適用於ICI相關的TED。由於ICI給藥期間藥物相互作用和免疫學背景與常規TED不同，因此需要積累關於療效和安全性的專業數據。

眼科篩查的標準化

Section titled “眼科篩查的標準化”

有意見建議每4至6個月進行一次定期眼科檢查，但對於無症狀或1級毒性的患者，額外獲益尚不明確，優化篩查頻率仍是一個挑戰。RPE/Bruch膜損傷病例存在脈絡膜新生血管（CNV）形成的風險，需要建立長期監測框架1)。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
  2. Ang T, et al. Orbital inflammation associated with immune checkpoint inhibitors. Surv Ophthalmol. 2024;69:622-631.
  3. Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.

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