O que são complicações neuro-oftálmicas causadas por inibidores de checkpoint imunológico? Os inibidores de checkpoint imunológico (Immune Checkpoint Inhibitor; ICI) são anticorpos monoclonais para tumores malignos que ativam o sistema imunológico para atingir células cancerígenas. Os efeitos colaterais manifestam-se principalmente como início ou reativação de doenças autoimunes devido à hiperativação do sistema imunológico, coletivamente chamados de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (immune-related adverse event; irAE).
Complicações neuro-oftálmicas foram relatadas com incidência de 0,46% em uma revisão de 109 pessoas, sendo raras entre os irAE oculares por ICI. O ICI mais frequentemente associado foi pembrolizumabe (32% dos casos), e a indicação terapêutica mais comum foi melanoma cutâneo (44%). A incidência geral de irAE oculares é de 1-3%, mas a inflamação do segmento posterior representa apenas cerca de 5-20% dos casos oculares, embora seja mais grave e com maior risco de comprometimento visual 1).
Atualmente, 9 tipos de ICI foram aprovados, classificados por três moléculas-alvo (CTLA-4, PD-1/PD-L1, LAG-3).
A lista de ICI aprovados é fornecida abaixo.
Classe do Medicamento
Nome Genérico
Ano de Aprovação
Inibidores de CTLA-4
Ipilimumabe / Tremelimumabe
2011 / 2022
Inibidores de PD-1
Pembrolizumabe / Nivolumabe / Cemiplimabe
2014 / 2014 / 2018
Inibidor de PD-L1
Atezolizumabe / Avelumabe / Durvalumabe
2016 / 2017 / 2017
Inibidor de LAG-3
Relatlimabe
2022
As manifestações neuro-oftalmológicas podem ser decorrentes da neoplasia maligna de base ou de outros tratamentos, sendo importante o diagnóstico diferencial.
QQual a frequência das complicações neuro-oftalmológicas causadas por inibidores de checkpoint imunológico?
A
Em uma revisão de 109 pessoas, a incidência após terapia com ICI foi relatada como 0,46%. O ICI mais associado foi o pembrolizumabe (32%), e na doença indicada, o melanoma (44%) foi o mais comum. Como as complicações neuro-oftalmológicas são raras, a caracterização detalhada dos fatores de risco é difícil.
As complicações neuro-oftalmológicas induzidas por ICI são classificadas em cinco formas principais de apresentação.
Neuropatia Óptica
Relatada como neurite óptica ou neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION). A maioria das neurites ópticas associadas a inibidores de checkpoint imunológico está relacionada ao ipilimumabe.
Apresentação atípica: Em uma revisão retrospectiva de 11 pacientes, apenas 10% apresentaram perda visual dolorosa, 67% alteração de visão de cores, 36% unilateralidade e 40% anormalidades na RM.
Tempo de início: O uso de múltiplos ICIs é fator de risco para início precoce (mediana de 4 ciclos). O início mais tardio foi de 95 ciclos.
Doença Inflamatória Orbitária
Inflamação da órbita, ápice orbitário e seio cavernoso. Principalmente associada ao inibidor de CTLA-4 (ipilimumabe) 2).
Início: Aparece após a primeira injeção até alguns ciclos depois (2 dias a 2 meses)2). Geralmente bilateral, podendo ser acompanhado de fadiga, febre, miosite sistêmica e miocardite2).
Achados de imagem: Realce pelo gadolínio na RM. Variam desde lesões tumorais até aumento dos músculos extraoculares2).
Oftalmopatia tireoidiana e arterite de células gigantes
Oftalmopatia de Graves (TED): Mediada por anticorpos. A ativação de fibroblastos orbitais causa hipertrofia dos músculos extraoculares, exceto nas inserções tendinosas. Os músculos reto inferior e reto medial são afetados precocemente. Ocorre independentemente do estado hormonal tireoidiano. Associação sugerida com o polimorfismo CTLA-4 +49A/G.
Arterite de células gigantes (ACG): Vasculite de grandes vasos. Os principais sintomas são sensibilidade na artéria temporal, claudicação mandibular e perda visual. Há casos confirmados por biópsia.
Miastenia gravis
Doença autoimune da junção neuromuscular. A prevalência de MG sistêmica associada a ICI é de cerca de 0,24%, frequentemente relacionada a inibidores de PD-1.
Sintomas oculares: Ptose 75%, diplopia 42%. Pode-se observar o sinal de Cogan (contração palpebral) e pseudorretração palpebral.
Início: Mediana de início dos sintomas de 29 dias. Pode ocorrer até 3 meses após a última dose de ICI.
QComo a neurite óptica associada a ICI difere da neurite óptica comum?
A
Na neurite óptica típica, os sintomas principais são diminuição da visão dolorosa, dor ao movimentar os olhos e alteração da visão de cores, mas na neurite óptica associada a ICI, a diminuição da visão dolorosa ocorre em apenas 10%, unilateral em 36% e anormalidade na RM em 40%, apresentando-se de forma atípica. Está mais frequentemente associada ao ipilimumabe.
O mecanismo de ação dos ICIs causa hiperativação do sistema imunológico, base para os irAEs.
Via CTLA-4: Fase de “priming” nos linfonodos. Liga-se ao B7 com maior afinidade que o CD28, suprimindo a ativação das células T. Os inibidores de CTLA-4 (ipilimumabe) removem essa supressão.
Via PD-1/PD-L1: Fase “efetora” nos tecidos periféricos. Remove a supressão das células T ativadas.
Via LAG-3: Expressa na superfície de células T efetoras e células T reguladoras. Envolvida na regulação da via das células T e células apresentadoras de antígeno.
Uso de múltiplos ICIs: Fator de risco para início precoce (mediana de início no 4º ciclo).
Predisposição genética: O tipo de HLA do hospedeiro pode influenciar a suscetibilidade a irAE 1).
Polimorfismo CTLA-4 +49A/G: Associado a TED em meta-análise.
Ruptura da barreira hematorretiniana: Quando a barreira hematorretiniana está comprometida por doenças como retinopatia diabética, as células T penetram mais facilmente no olho 1).
O privilégio imunológico do olho é mantido pela barreira hemato-retiniana, pela escassez de vasos linfáticos intraoculares, pela expressão de PD-L1/PD-L2 nas células do EPR e pela expressão de PD-L1 nas células de Müller. Quando esses mecanismos supressores são inibidos pelos ICIs, a inflamação intraocular aumenta 1).
A classificação de grau de toxicidade ocular de acordo com o CTCAE versão 5, publicado pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, é usada para determinar o plano de tratamento.
Grau
Visão/Sintomas
Conduta Sugerida
1
Leve/Assintomático (detectável clinicamente)
Geralmente sem necessidade de esteroides, ICI pode continuar
2
Moderado, interfere nas AVDs, acuidade visual 20/40 ou melhor
Pausar ICI + considerar corticoides sistêmicos
3
Acuidade visual inferior a 20/40 até 20/200 ou melhor
Suspender ICI, se não melhorar, descontinuar + corticoides sistêmicos
Atualmente, não há recomendações formais de tratamento para complicações neuro-oftalmológicas relacionadas ao ICI. A análise de risco-benefício é realizada caso a caso com base nas diretrizes de manejo graduado da Society for Immunotherapy of Cancer (SITC). A literatura relata que 62% dos pacientes interromperam o ICI devido a complicações neuro-oftalmológicas.
Administração de altas doses de esteroides seguida de redução rápida.
Na maior revisão (11 pessoas), 10 receberam suspensão do ICI e tratamento com esteroides, e dos 16 olhos com visão ruim na primeira consulta, 12 melhoraram, 2 estabilizaram e 2 pioraram.
Na neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, considere o gerenciamento dos fatores de risco cardiovascular e terapia antiplaquetária.
Doenças Inflamatórias Orbitárias
O tratamento principal são corticosteroides sistêmicos.
A inflamação orbitária induzida por inibidores de PD-1/PD-L1 também responde bem a corticosteroides2).
Oftalmopatia Tireoidiana (TED)
Seleção gradual conforme a gravidade dos sintomas: AINEs → corticosteroides sistêmicos → imunossupressores → teprotumumabe (anticorpo anti-IGF-1R).
Na TED associada a ICI, o risco-benefício dos AINEs deve ser cuidadosamente avaliado considerando o risco de disfunção renal.
Arterite de células gigantes (ACG)
Iniciar corticosteroides em altas doses imediatamente quando houver suspeita. Para evitar perda visual irreversível, o tratamento é iniciado mesmo antes da confirmação por biópsia.
Miastenia gravis (MG)
Combinação de inibidor da acetilcolinesterase (piridostigmina) e terapia imunossupressora.
Em um relato de um único centro com 65 pacientes, foram utilizados esteroides em 94%, piridostigmina em 51%, plasmaférese em 48% e IVIG em 44%. A maioria dos casos foi grave, com 96% hospitalizados e 19% necessitando de ventilação mecânica invasiva.
A inflamação ocular pode persistir após a suspensão do ICI, sendo necessária monitorização de longo prazo1). Ao reiniciar o mesmo medicamento ou da mesma classe, é necessária vigilância rigorosa1).
QO ICI deve ser sempre suspenso em caso de complicações neuro-oftálmicas?
A
De acordo com o manejo por grau, pode-se continuar no grau 1, e considerar interrupção ou suspensão no grau 2 ou superior. Na literatura, 62% dos pacientes interromperam o ICI, mas a decisão final requer análise de risco-benefício incluindo alternativas de tratamento oncológico e prognóstico de longo prazo do paciente.
Haliyur et al. (2025) classificaram a patologia das reações adversas oculares posteriores e coroidais relacionadas ao ICI nos três tipos seguintes 1).
Tipo 1: Reação cruzada de células T
Tipo 1a (Reatividade Cruzada): Mimetismo molecular entre células T antitumorais e tecido ocular. A panuveíte semelhante a VKH em pacientes com melanoma é um exemplo representativo.
Tipo 1b (autorreativo): Proliferação de células T autorreativas específicas do olho em indivíduos predispostos. Inclui uveíte granulomatosa, coriorretinite multifocal plana e reação semelhante a MEWDS.
Tipo 2: Efeito Bystander
Inflamação inespecífica: A inflamação inespecífica induzida por ICI rompe a barreira hematorretiniana (BHR), causando vasculite retiniana e oclusão vascular.
Em vez de reconhecimento direto de antígeno, a essência deste tipo é o dano ao tecido ocular devido à “propagação” inflamatória.
Tipo 3: Mediada por autoanticorpos
Ativação de células B → Produção de autoanticorpos: Inclui agravamento de síndrome paraneoplásica ou reações semelhantes à retinopatia associada ao câncer (CAR) e retinopatia associada ao melanoma (MAR).
Múltiplos mecanismos podem coexistir no mesmo paciente, e alguns casos podem não ser classificáveis em um único tipo de doença1).
QQual é o mecanismo pelo qual os ICIs afetam os olhos?
A
Três vias principais são hipotetizadas: (1) Reação cruzada entre células T antitumorais e tecido ocular (Tipo 1), (2) Ruptura da barreira hematorretiniana (BHR) e vasculite retiniana devido a inflamação inespecífica (Tipo 2), (3) Produção de autoanticorpos e síndrome paraneoplásica devido à ativação de células B (Tipo 3). O contexto fundamental é que os ICIs inibem os mecanismos que mantêm o privilégio imunológico ocular (expressão de PD-L1 na BHR e epitélio pigmentar da retina)1).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Com a expansão das indicações dos ICIs, espera-se um aumento no número de casos de irAE no segmento posterior1). A uveíte posterior ou panuveíte é considerada irAE de grau 3 ou 4, frequentemente exigindo a interrupção ou suspensão do ICI1).
Haliyur et al. (2025) apontaram como tópicos de pesquisa futuros a definição do espectro de uveíte associada a medicamentos específicos, análise de -omics de amostras de vítreo, utilidade de testes sorológicos, papel de fatores genéticos/imunológicos/ambientais e determinação da taxa de recorrência de inflamação ocular após reinício de ICI 1).
O teprotumumabe, um anticorpo do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R) recentemente aprovado para tratamento de TED, também é esperado para ter indicação para TED relacionado a ICI. Como as interações medicamentosas e o contexto imunológico durante o uso de ICI diferem do TED comum, é necessária a acumulação de dados especializados sobre eficácia e segurança.
Embora haja opiniões que recomendem exames oftalmológicos regulares a cada 4-6 meses, o benefício adicional para pacientes assintomáticos ou com toxicidade grau 1 é incerto, e a otimização da frequência de triagem é um desafio. Em casos de dano ao EPR/membrana de Bruch, há risco de formação de neovascularização coroidal, exigindo um quadro de monitoramento de longo prazo 1).
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, et al. Orbital inflammation associated with immune checkpoint inhibitors. Surv Ophthalmol. 2024;69:622-631.
Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.
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