면역관문억제제에 의한 신경안과적 합병증

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 면역관문억제제(ICI)에 의한 신경안과적 합병증의 발생률은 약 0.46%로 드물지만 심각한 시력 장애를 초래할 수 있습니다.
• 주요 발현 형태는 시신경병증, 안와 염증성 질환, 갑상선 안병증(TED), 거대세포동맥염(GCA), 중증근무력증(MG)의 5가지입니다.
• ICI 관련 시신경염은 전형적인 시신경염과 다른 비전형적인 양상(통증을 동반한 시력 저하가 10%에 불과)을 보일 수 있습니다.
• CTCAE 등급 분류에 따라 ICI의 지속, 중단, 중지를 결정하지만, 환자의 62%가 신경안과적 합병증으로 인해 ICI를 중단합니다.
• ICI로 인한 안구 irAE에는 스테로이드가 치료의 주축이 되지만, MG와 거대세포동맥염은 응급성이 높아 신속한 대응이 필요합니다.
• 눈의 면역 특권(혈액-망막 장벽)이 ICI의 안내 도달을 제한하지만, 그 파괴로 인해 염증이 확산될 수 있습니다.

1. 면역관문억제제에 의한 신경안과적 합병증이란?

면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor; ICI)는 악성 종양에 대한 단일클론항체 제제로, 면역계를 활성화하여 암세포를 표적으로 합니다. 부작용은 주로 면역계 과잉 활성화에 따른 자가면역 질환의 발병 또는 재활성화로 나타나며, 면역 관련 이상반응(immune-related adverse event; irAE)으로 총칭됩니다.

신경안과적 합병증은 109명을 대상으로 한 리뷰에서 발생률 0.46%로 보고되었으며, ICI에 의한 안과 irAE 중 드문 범주에 속합니다. 가장 흔히 관련된 ICI는 펨브롤리주맙(증례의 32%)이며, 치료 적응증으로 가장 많은 것은 피부 흑색종(44%)이었습니다. 안과 irAE의 전체 발생률은 13%이지만, 후안부 염증은 안과 증례의 약 520%에 불과한 반면 더 중증이고 시력 장애 위험이 높습니다¹⁾.

현재 9종의 ICI가 승인되어 있으며, 3가지 표적 분자(CTLA-4, PD-1/PD-L1, LAG-3)로 분류됩니다.

승인된 ICI 목록은 아래와 같습니다.

약물 분류	일반명	승인 연도
CTLA-4 억제제	이필리무맙 / 트레멜리무맙	2011 / 2022
PD-1 억제제	펨브롤리주맙 / 니볼루맙 / 세미플리맙	2014 / 2014 / 2018
PD-L1 억제제	아테졸리주맙 / 아벨루맙 / 두르발루맙	2016 / 2017 / 2017
LAG-3 억제제	렐라틀리맙	2022

신경안과적 발현은 기저 질환의 악성 종양이나 다른 치료로 인한 것일 수도 있어 감별이 중요합니다.

Q 면역관문억제제로 인한 신경안과적 합병증은 얼마나 자주 발생하나요?

A

109명의 환자를 대상으로 한 리뷰에서 ICI 치료 후 발생률은 0.46%로 보고되었습니다. 가장 관련성이 높은 ICI는 펨브롤리주맙(32%)이며, 적응 질환 중에서는 흑색종(44%)이 가장 많습니다. 신경안과적 합병증은 드물기 때문에 위험 요인에 대한 상세한 특성화는 어려운 상황입니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

ICI로 인한 신경안과적 합병증의 자각 증상은 침범된 해부학적 부위에 따라 다릅니다.

• 시력 저하: 단안성 또는 양안성. 시신경병증 및 거대세포동맥염에서 현저함.
• 복시: 안와 염증, 중증근무력증 또는 거대세포동맥염에 의한 안근마비와 관련됨.
• 눈꺼풀 처짐: 중증근무력증의 주요 증상. 변동성이 특징.
• 안구 돌출: 안와 염증 및 갑상선 안병증에서 나타남.
• 안통: 안와 염증에서 현저함. ICI 관련 시신경염에서는 안구 운동통이 10%에서만 발생.
• 측두부 두통 및 악파행: 거대세포동맥염의 특징적인 증상.

임상 소견 (5가지 주요 신경안과적 발현)

ICI로 인한 신경안과적 합병증은 5가지 주요 발현 형태로 분류됩니다.

시신경병증

**시신경염 또는 비동맥염성 전방허혈시신경병증(NAION)**으로 보고됩니다. 면역관문억제제 관련 시신경염의 대부분은 이필리무맙과 관련이 있습니다.

비전형적 발현: 11명의 후향적 검토에서 통증을 동반한 시력 저하는 10%에 불과했고, 색각 이상 67%, 단안성 36%, MRI 이상 40%였습니다.

발병 시기: 여러 ICI 사용은 조기 발병(중앙값 4주기)의 위험 인자입니다. 가장 늦은 발병은 95주기였습니다.

안와 염증성 질환

안와, 안와첨, 해면정맥동의 염증. 주로 항CTLA-4 억제제(이필리무맙)와 관련됨²⁾.

발병: 첫 주입 후부터 수 주기 후(2일~2개월)에 나타남²⁾. 보통 양측성이며, 권태감, 발열, 전신성 근염, 심근염을 동반할 수 있음²⁾.

영상 소견: MRI에서 가돌리늄 조영 증강. 종괴 병변부터 외안근 비대까지 다양함²⁾.

갑상선 안병증 및 거대세포 동맥염

갑상선 안병증(TED): 항체 매개. 안와 섬유아세포 활성화로 힘줄 부착부를 제외한 외안근이 비대해짐. 하직근과 내직근이 조기에 침범됨. 갑상선 호르몬 상태와 무관하게 발생. CTLA-4 +49A/G 다형성과의 연관성이 제시됨.

거대세포동맥염(GCA): 큰 혈관의 혈관염. 주요 증상은 측두동맥 압통, 턱 파행, 시력 장애입니다. 생검으로 확인된 사례가 있습니다.

중증 근무력증

신경근 접합부의 자가면역 질환. ICI 관련 전신형 MG의 유병률은 약 0.24%이며, PD-1 억제제와의 연관성이 많습니다.

안구 증상: 안검하수 75%, 복시 42%. 코건 눈꺼풀 연축 및 눈꺼풀 가성 후퇴가 나타날 수 있습니다.

발병: 증상 발현까지의 중앙값은 29일입니다. ICI 마지막 투여 후 3개월 후에 발병한 사례도 있습니다.

Q ICI 관련 시신경염은 일반 시신경염과 어떻게 다른가요?

A

전형적인 시신경염은 통증을 동반한 시력 저하, 안구 운동 시 통증, 색각 이상이 주를 이루지만, ICI 관련 시신경염은 비전형적인 양상을 보입니다: 통증을 동반한 시력 저하는 10%에 불과하고, 단안성은 36%, MRI 이상은 40%입니다. 이필리무맙과 가장 흔히 연관됩니다.

3. 원인 및 위험 요인

면역 관문 억제 기전

ICI의 작용 기전은 면역계의 과도한 활성화를 유발하여 irAE의 기반이 됩니다.

• CTLA-4 경로: 림프절에서의 ‘프라이밍 단계’. CD28보다 B7에 더 높은 친화도로 결합하여 T 세포 활성화를 억제합니다. CTLA-4 억제제(이필리무맙)는 이 억제를 해제합니다.
• PD-1/PD-L1 경로: 말초 조직에서의 ‘이펙터 단계’. 활성화된 T 세포의 억제를 해제합니다.
• LAG-3 경로: 효과기 T세포 및 조절 T세포 표면에 발현. T세포-APC 경로 조절에 관여.

위험 인자

• 다중 ICI 병용: 조기 발병의 위험 인자 (중앙값 4주기째 발병).
• 유전적 소인: 숙주 HLA 유형이 irAE 감수성에 영향을 미칠 수 있음¹⁾.
• CTLA-4 +49A/G 다형성: 메타분석에서 TED와의 연관성이 입증됨.
• 혈액-망막 장벽(BRB) 파괴: 당뇨병성 안질환 등으로 BRB가 손상된 경우 T세포가 안구 내로 쉽게 침투할 수 있음¹⁾.

눈의 면역 특권은 혈액-망막 장벽(BRB), 안내 림프관의 부족, RPE 세포의 PD-L1/PD-L2, 뮐러 세포의 PD-L1 발현에 의해 유지됩니다. 면역관문억제제(ICI)가 이러한 억제 기전을 차단하면 안내 염증이 증가합니다¹⁾.

ICI 시작 전 주의사항

ICI 시작 전에 기준 갑상선 기능 검사를 시행하는 것이 표준적으로 권장됩니다. 호르몬 이상을 동반한 갑상선 질환의 빈도가 높으며, 이는 TED 발병의 조기 발견으로 이어집니다.

4. 진단 및 검사 방법

CTCAE 등급 분류

미국 보건복지부가 발행한 CTCAE 버전 5에 따른 안독성 등급 분류를 치료 방침 결정에 사용합니다.

등급	시력/증상	대응 지침
1	경증/무증상(임상적으로 검출 가능)	보통 스테로이드 불필요, ICI 지속 가능
2	중등도, 일상생활 활동 장애, 시력 20/40 이상	ICI 일시 중단, 전신 스테로이드 고려
3	시력 20/40 미만 ~ 20/200 이상	ICI 중단, 호전 없으면 중단 및 전신 스테로이드
4	시력 20/200 이하	ICI 중단 + 전신 스테로이드

질환별 검사

• 시신경병증: 시력검사, 색각검사, RAPD 확인, MRI(시신경 조영증강 효과 확인).
• 안와 염증: MRI에서 가돌리늄 조영증강 효과, 외안근 비대 확인.
• 갑상선 안병증: CT/MRI/초음파에서 건보존형 외안근 비대; 갑상선 기능 검사.
• 후안부 염증 전반: OCT, 안저 사진 + FAF, B-스캔 초음파, 형광 안저 혈관 조영술(FA) ± ICGA¹⁾.
• 거대세포동맥염：측두동맥 생검을 통한 확진.
• 감별 진단: 기저 질환인 악성 종양, 감염증, 혈전색전증 사건과의 감별이 중요합니다¹⁾.

5. 표준 치료법

현재 ICI 관련 신경안과적 합병증에 대한 공식적인 치료 권장사항은 없습니다. 면역치료학회(SITC)의 등급별 관리 지침을 참고하여 개별 사례별로 위험-이익 분석을 수행해야 합니다. 문헌에 따르면 환자의 62%가 신경안과적 합병증으로 인해 ICI를 중단했습니다.

치료 결정 시 주의사항

눈의 부작용은 단독으로 발생하는 경우가 드물며, 전신성 irAE를 동반하는 경우가 많습니다. ICI 중단 또는 지속 여부는 안과 의사와 담당 종양내과 의사가 협력하여 암 치료의 대체 수단과 환자의 장기 예후를 종합적으로 판단하여 결정합니다.

질환별 치료

시신경염

• 고용량 스테로이드 투여 후 빠른 감량.
• 가장 큰 규모의 리뷰(11명)에서 10명이 ICI 중단 및 스테로이드 치료를 받았으며, 초진 시 시력이 나빴던 16안 중 12안에서 시력이 개선되었고, 2안은 안정, 2안은 악화되었습니다.
• 비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증에서는 심혈관 위험 인자 관리와 항혈소판 요법을 고려합니다.

안와 염증성 질환

• 전신 스테로이드가 주된 치료입니다.
• 저항성 사례에는 IVIG, 메토트렉세이트, 혈장교환, 마이코페놀레이트 모페틸을 추가합니다.
• 항PD-1/PD-L1 억제제로 인한 안와 염증도 스테로이드에 잘 반응합니다²⁾.

갑상샘 안병증 (TED)

• 증상 중증도에 따라 단계적으로 선택: NSAID → 전신 스테로이드 → 면역억제제 → 테프로투무맙(IGF-1R 항체).
• ICI 관련 TED에서는 신기능 장애 위험을 고려하여 NSAID의 위험-이점을 신중히 평가합니다.

거대세포동맥염(GCA)

• GCA가 의심되면 즉시 고용량 스테로이드를 시작합니다. 시력 장애의 비가역적 진행을 막기 위해 생검 확정 전에도 원칙적으로 치료를 시작합니다.

중증 근무력증(MG)

• 아세틸콜린에스테라제 억제제(피리도스티그민)와 면역억제 요법의 병용.
• 단일 기관 65명의 보고에서 스테로이드 94%, 피리도스티그민 51%, 혈장교환 48%, IVIG 44%가 사용되었습니다. 중증 사례가 많아 96%가 입원, 19%가 침습적 인공호흡이 필요했습니다.

ICI 중단 후에도 안구 염증이 지속될 수 있어 장기 모니터링이 필요합니다¹⁾. 동일 약물 또는 동일 계열로 재개할 경우 엄격한 추적 관찰이 요구됩니다¹⁾.

Q 신경안과적 합병증이 발생한 경우 ICI를 반드시 중단해야 합니까?

A

등급별 관리에 따라 1등급에서는 지속 가능, 2등급 이상에서는 중단 또는 중지를 고려합니다. 문헌에서 환자의 62%가 ICI를 중단했지만, 최종 결정에는 암 치료 대안과 환자의 장기 예후를 포함한 위험-이익 분석이 필요합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

면역 관문과 안구 면역 특권

눈은 면역 특권 부위이며, 다음 기전에 의해 과도한 면역 반응으로부터 보호됩니다¹⁾.

• 혈액-망막 장벽(BRB): 염증 세포의 안내 유입을 제한합니다.
• 안내 림프관 부족: 면역 세포 접촉이 제한적입니다.
• RPE 및 뮐러 세포의 PD-L1/PD-L2 발현: 안내 T 세포 활성화를 최소화합니다¹⁾.

ICI는 이러한 억제 기전을 억제하고, BRB 파괴 시 T 세포가 유리체 및 맥락막 공간으로 침투하여 염증을 유발합니다³⁾.

ICI 관련 후안부 이상 반응의 3가지 분류

Haliyur 등(2025)은 ICI 관련 후안부 및 맥락막 유해 반응의 병태를 다음 세 가지 유형으로 분류했습니다¹⁾.

1형: T세포 교차반응

1a형(교차반응성): 항종양 T세포와 안조직 간의 분자모방. 흑색종 환자에서의 VKH 유사 범포도막염이 대표적 예입니다.

1b형(자가반응성): 소인이 있는 개체에서 안구 특이적 자가반응성 T세포의 증식. 육아종성 포도막염, 다발성 편평 맥락망막병증, MEWDS 유사 반응이 포함됩니다.

2형: 방관자 효과

비특이적 염증: ICI에 의한 비특이적 염증이 혈액-망막 장벽을 파괴하여 망막혈관염 및 혈관 폐쇄를 유발합니다.

직접적인 항원 인식이 아닌 염증의 ‘비화’에 의한 안조직 손상이 본형의 본질이다.

Type 3: 자가항체 매개형

B세포 활성화 → 자가항체 생성: 부종양 증후군의 악화 및 암 관련 망막증(CAR) 또는 흑색종 관련 망막증(MAR) 유사 반응이 포함된다.

동일 환자에서 여러 기전이 공존할 수 있으며, 단일 병형으로 분류할 수 없는 증례도 있다¹⁾.

Q ICI가 눈에 영향을 미치는 기전은 무엇인가?

A

주로 3가지 경로가 가정된다. ① 항종양 T세포와 안조직의 교차반응(Type 1), ② 비특이적 염증에 의한 BRB 파괴와 망막혈관염(Type 2), ③ B세포 활성화에 의한 자가항체 생성과 부종양 증후군(Type 3)이다. 눈의 면역 특권을 유지하는 기전(BRB 및 RPE의 PD-L1 발현)이 ICI에 의해 억제되는 것이 근본적인 배경이다¹⁾.

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7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의학 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

후안부 irAE 사례 증가 및 연구 가속화

ICI 적응 질환의 확대에 따라 후안부 irAE의 사례 수 증가가 예상됩니다¹⁾. 후안부 및 범포도막염은 3등급 또는 4등급 irAE로 간주되며, ICI 중단 또는 일시 중단이 필요한 경우가 많습니다¹⁾.

Haliyur 등(2025)은 향후 연구 과제로 특정 약물 관련 포도막염 스펙트럼 정의, 유리체 검체의 오믹스 분석, 혈청학적 검사의 유용성, 유전/면역/환경 요인의 역할, ICI 재개 후 안내 염증 재발률 규명을 제시했습니다¹⁾.

테프로투무맙 (IGF-1R 항체)

TED 치료제로 최근 승인된 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R) 항체인 테프로투무맙은 ICI 관련 TED에도 적응증이 기대됩니다. ICI 투여 중에는 다양한 약물 상호작용 및 면역학적 배경이 일반 TED와 다르므로 효과 및 안전성에 관한 전문적인 데이터 축적이 필요합니다.

안과 검진의 표준화

4~6개월마다 정기적인 안과 검진을 권장하는 의견도 있지만, 무증상 또는 1등급 독성에서는 환자에 대한 추가 이점이 불분명하여 검진 빈도 최적화가 과제로 남아 있습니다. RPE/브루크막 손상 사례에서는 맥락막 신생혈관(CNV) 형성 위험이 있어 장기 모니터링 체계가 필요합니다¹⁾.

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8. 참고문헌

1. Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. American journal of ophthalmology. 2025;272:8-18. doi:10.1016/j.ajo.2024.12.028. PMID:39755350.
2. Ang T, et al. Orbital inflammation associated with immune checkpoint inhibitors. Surv Ophthalmol. 2024;69:622-631.
3. Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.