Biến chứng thần kinh mắt do thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch là gì? Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (Immune Checkpoint Inhibitor; ICI) là các kháng thể đơn dòng điều trị khối u ác tính, kích hoạt hệ miễn dịch để nhắm vào tế bào ung thư. Tác dụng phụ chủ yếu biểu hiện dưới dạng khởi phát hoặc tái hoạt động bệnh tự miễn do hệ miễn dịch hoạt động quá mức, được gọi chung là biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (immune-related adverse event; irAE).
Biến chứng thần kinh mắt được báo cáo với tỷ lệ mắc 0,46% trong một đánh giá trên 109 người, thuộc nhóm hiếm gặp trong irAE mắt do ICI. ICI liên quan thường xuyên nhất là pembrolizumab (32% trường hợp), và chỉ định điều trị phổ biến nhất là u hắc tố da (44%). Tỷ lệ mắc irAE mắt tổng thể là 1-3%, nhưng viêm đoạn sau chỉ chiếm khoảng 5-20% các trường hợp mắt, nhưng nặng hơn và có nguy cơ suy giảm thị lực cao hơn 1).
Hiện nay, 9 loại ICI đã được phê duyệt, được phân loại theo ba phân tử đích (CTLA-4, PD-1/PD-L1, LAG-3).
Danh sách các ICI đã được phê duyệt được cung cấp dưới đây.
Nhóm thuốc
Tên gốc
Năm phê duyệt
Thuốc ức chế CTLA-4
Ipilimumab / Tremelimumab
2011 / 2022
Thuốc ức chế PD-1
Pembrolizumab / Nivolumab / Cemiplimab
2014 / 2014 / 2018
Thuốc ức chế PD-L1
Atezolizumab / Avelumab / Durvalumab
2016 / 2017 / 2017
Thuốc ức chế LAG-3
Relatlimab
2022
Các biểu hiện thần kinh mắt có thể do khối u ác tính tiềm ẩn hoặc các phương pháp điều trị khác, vì vậy chẩn đoán phân biệt rất quan trọng.
QBiến chứng thần kinh mắt do thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch xảy ra với tần suất như thế nào?
A
Trong một đánh giá trên 109 người, tỷ lệ mắc sau điều trị ICI được báo cáo là 0,46%. ICI liên quan nhiều nhất là pembrolizumab (32%), và trong bệnh chỉ định, u hắc tố (44%) là phổ biến nhất. Vì biến chứng thần kinh mắt hiếm gặp, việc mô tả chi tiết các yếu tố nguy cơ là khó khăn.
Các biến chứng thần kinh nhãn khoa do ICI được phân loại thành năm dạng biểu hiện chính.
Bệnh thần kinh thị giác
Được báo cáo là viêm dây thần kinh thị giác hoặc bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch (NAION). Hầu hết viêm dây thần kinh thị giác liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có liên quan đến ipilimumab.
Biểu hiện không điển hình: Trong một đánh giá hồi cứu trên 11 bệnh nhân, chỉ 10% có giảm thị lực đau đớn, 67% bất thường thị giác màu sắc, 36% một mắt và 40% bất thường trên MRI.
Thời điểm khởi phát: Sử dụng nhiều ICI là yếu tố nguy cơ khởi phát sớm (trung vị 4 chu kỳ). Khởi phát muộn nhất là 95 chu kỳ.
Bệnh viêm hốc mắt
Viêm hốc mắt, đỉnh hốc mắt và xoang hang. Chủ yếu liên quan đến thuốc ức chế CTLA-4 (ipilimumab) 2).
Khởi phát: Xuất hiện sau lần tiêm đầu tiên đến vài chu kỳ sau (2 ngày đến 2 tháng)2). Thường ở cả hai mắt, có thể kèm theo mệt mỏi, sốt, viêm cơ toàn thân và viêm cơ tim2).
Hình ảnh: Ngấm thuốc gadolinium trên MRI. Đa dạng từ tổn thương dạng khối đến phì đại cơ ngoài nhãn cầu 2).
Bệnh mắt do tuyến giáp và viêm động mạch tế bào khổng lồ
Bệnh mắt do tuyến giáp (TED): Trung gian kháng thể. Sự hoạt hóa nguyên bào sợi hốc mắt gây phì đại các cơ ngoại nhãn ngoại trừ phần bám gân. Cơ trực dưới và cơ trực trong bị ảnh hưởng sớm. Xảy ra không phụ thuộc vào tình trạng hormone tuyến giáp. Có liên quan đến đa hình CTLA-4 +49A/G.
Viêm động mạch tế bào khổng lồ (GCA): Viêm mạch máu lớn. Triệu chứng chính: đau động mạch thái dương, đau hàm khi nhai, và giảm thị lực. Có trường hợp được xác nhận bằng sinh thiết.
Bệnh nhược cơ
Bệnh tự miễn tại khớp thần kinh cơ. Tỷ lệ mắc MG toàn thân liên quan đến ICI khoảng 0,24%, thường liên quan đến thuốc ức chế PD-1.
Triệu chứng mắt: Sụp mi 75%, song thị 42%. Có thể thấy dấu hiệu co giật mi Cogan và giả tụt mi.
Khởi phát: Thời gian khởi phát triệu chứng trung bình 29 ngày. Có thể xảy ra sau 3 tháng kể từ liều ICI cuối cùng.
QViêm thần kinh thị giác liên quan đến ICI khác với viêm thần kinh thị giác thông thường như thế nào?
A
Trong viêm dây thần kinh thị giác điển hình, các triệu chứng chính là giảm thị lực kèm đau, đau khi cử động mắt và rối loạn sắc giác, nhưng trong viêm dây thần kinh thị giác liên quan đến ICI, giảm thị lực kèm đau chỉ gặp ở 10%, một bên mắt 36%, bất thường trên MRI 40%, biểu hiện không điển hình. Liên quan nhiều nhất với ipilimumab.
Cơ chế tác dụng của ICI gây ra sự hoạt hóa quá mức hệ miễn dịch, là nền tảng của irAE.
Đường CTLA-4: Giai đoạn “khởi động” tại hạch bạch huyết. Liên kết với B7 với ái lực cao hơn CD28, ức chế hoạt hóa tế bào T. Thuốc ức chế CTLA-4 (ipilimumab) loại bỏ sự ức chế này.
Đường PD-1/PD-L1: Giai đoạn “hiệu ứng” tại mô ngoại vi. Loại bỏ sự ức chế tế bào T đã hoạt hóa.
Đường dẫn LAG-3: Biểu hiện trên bề mặt tế bào T tác động và tế bào T điều hòa. Tham gia điều hòa đường dẫn tế bào T và tế bào trình diện kháng nguyên.
Sử dụng nhiều ICI cùng lúc: Yếu tố nguy cơ khởi phát sớm (trung bình khởi phát ở chu kỳ thứ 4).
Yếu tố di truyền: Kiểu HLA của vật chủ có thể ảnh hưởng đến tính nhạy cảm với irAE 1).
Đa hình CTLA-4 +49A/G: Liên quan đến TED trong phân tích tổng hợp.
Phá vỡ hàng rào máu-võng mạc: Khi hàng rào máu-võng mạc bị tổn thương do các bệnh như bệnh võng mạc tiểu đường, tế bào T dễ xâm nhập vào mắt hơn 1).
Đặc quyền miễn dịch của mắt được duy trì nhờ hàng rào máu-võng mạc, sự khan hiếm mạch bạch huyết nội nhãn, biểu hiện PD-L1/PD-L2 trên tế bào RPE và biểu hiện PD-L1 trên tế bào Müller. Khi các cơ chế ức chế này bị ức chế bởi ICI, tình trạng viêm nội nhãn gia tăng 1).
Hiện tại, chưa có khuyến cáo điều trị chính thức nào cho các biến chứng thần kinh nhãn khoa liên quan đến ICI. Phân tích lợi ích-nguy cơ được thực hiện trên từng trường hợp dựa trên hướng dẫn quản lý theo mức độ của Hiệp hội Liệu pháp Miễn dịch Ung thư (SITC). Tài liệu y khoa ghi nhận 62% bệnh nhân đã ngừng ICI do các biến chứng thần kinh nhãn khoa.
Trong một tổng quan lớn nhất (11 người), 10 người đã ngừng ICI và điều trị steroid, và trong số 16 mắt có thị lực kém tại lần khám đầu, 12 mắt cải thiện, 2 mắt ổn định và 2 mắt xấu đi.
Trong bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch, cần xem xét quản lý các yếu tố nguy cơ tim mạch và liệu pháp kháng tiểu cầu.
Bệnh viêm hốc mắt
Điều trị chính là corticosteroid toàn thân.
Trường hợp kháng trị, bổ sung IVIG, methotrexate, thay huyết tương hoặc mycophenolate mofetil.
Viêm hốc mắt do thuốc ức chế PD-1/PD-L1 cũng đáp ứng tốt với corticosteroid2).
Lựa chọn theo từng bước dựa trên mức độ nghiêm trọng của triệu chứng: NSAID → corticosteroid toàn thân → thuốc ức chế miễn dịch → teprotumumab (kháng thể IGF-1R).
Trong TED liên quan đến ICI, cần đánh giá cẩn thận lợi ích và nguy cơ của NSAID, xem xét nguy cơ suy thận.
Viêm động mạch tế bào khổng lồ (GCA)
Bắt đầu ngay corticosteroid liều cao khi nghi ngờ. Để ngăn ngừa mất thị lực không hồi phục, điều trị được bắt đầu ngay cả trước khi xác nhận bằng sinh thiết.
Nhược cơ (MG)
Kết hợp thuốc ức chế acetylcholinesterase (pyridostigmine) và liệu pháp ức chế miễn dịch.
Trong một báo cáo từ một cơ sở với 65 bệnh nhân, steroid được sử dụng 94%, pyridostigmine 51%, lọc huyết tương 48%, và IVIG 44%. Hầu hết các trường hợp nặng, 96% nhập viện, 19% cần thở máy xâm lấn.
Viêm mắt có thể kéo dài sau khi ngừng ICI, cần theo dõi lâu dài1). Khi dùng lại cùng một thuốc hoặc cùng nhóm, cần giám sát chặt chẽ1).
QCó nhất thiết phải ngừng ICI khi xảy ra biến chứng thần kinh mắt không?
A
Theo quản lý theo mức độ, có thể tiếp tục ở độ 1, và xem xét tạm ngừng hoặc ngừng ở độ 2 trở lên. Trong y văn, 62% bệnh nhân đã ngừng ICI, nhưng quyết định cuối cùng cần phân tích lợi ích-nguy cơ bao gồm các lựa chọn thay thế điều trị ung thư và tiên lượng dài hạn của bệnh nhân.
Haliyur và cộng sự (2025) đã phân loại bệnh lý của các phản ứng có hại ở mắt sau và hắc mạc liên quan đến ICI thành ba loại sau 1).
Loại 1: Phản ứng chéo tế bào T
Loại 1a (Phản ứng chéo): Bắt chước phân tử giữa tế bào T chống khối u và mô mắt. Viêm màng bồ đào toàn bộ giống VKH ở bệnh nhân u hắc tố là một ví dụ điển hình.
Loại 1b (tự phản ứng): Sự tăng sinh của các tế bào T tự phản ứng đặc hiệu mắt ở những cá thể có cơ địa. Bao gồm viêm màng bồ đào u hạt, viêm hắc võng mạc đa ổ dạng phẳng và phản ứng giống MEWDS.
Loại 2: Hiệu ứng người ngoài cuộc
Viêm không đặc hiệu: Tình trạng viêm không đặc hiệu do ICI gây ra phá vỡ hàng rào máu-võng mạc (BRB), dẫn đến viêm mạch võng mạc và tắc mạch.
Thay vì nhận diện kháng nguyên trực tiếp, bản chất của loại này là tổn thương mô mắt do viêm “lây lan”.
Loại 3: Trung gian tự kháng thể
Hoạt hóa tế bào B → Sản xuất tự kháng thể: Bao gồm làm nặng thêm hội chứng cận u hoặc các phản ứng giống bệnh võng mạc liên quan ung thư (CAR) và bệnh võng mạc liên quan u hắc tố (MAR).
Nhiều cơ chế có thể cùng tồn tại ở cùng một bệnh nhân, và một số trường hợp không thể phân loại vào một dạng bệnh duy nhất1).
QCơ chế ICI ảnh hưởng đến mắt là gì?
A
Ba con đường chính được giả định: (1) Phản ứng chéo giữa tế bào T kháng u và mô mắt (Loại 1), (2) Phá vỡ hàng rào máu-võng mạc (BRB) và viêm mạch võng mạc do viêm không đặc hiệu (Loại 2), (3) Sản xuất tự kháng thể và hội chứng cận u do hoạt hóa tế bào B (Loại 3). Nền tảng cơ bản là ICI ức chế các cơ chế duy trì đặc quyền miễn dịch của mắt (biểu hiện PD-L1 trên BRB và biểu mô sắc tố võng mạc)1).
7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)
Với sự mở rộng chỉ định của ICI, số ca irAE vùng sau mắt dự kiến sẽ tăng lên1). Viêm màng bồ đào sau hoặc toàn bộ được coi là irAE độ 3 hoặc 4, thường yêu cầu ngừng hoặc tạm dừng ICI1).
Haliyur và cộng sự (2025) đã chỉ ra các chủ đề nghiên cứu trong tương lai bao gồm định nghĩa phổ viêm màng bồ đào liên quan đến thuốc cụ thể, phân tích -omics trên mẫu dịch kính, tính hữu ích của xét nghiệm huyết thanh, vai trò của các yếu tố di truyền/miễn dịch/môi trường và xác định tỷ lệ tái phát viêm mắt sau khi tái sử dụng ICI 1).
Teprotumumab, một kháng thể thụ thể yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1R) gần đây đã được phê duyệt để điều trị TED, cũng được kỳ vọng có chỉ định cho TED liên quan đến ICI. Vì các tương tác thuốc và nền tảng miễn dịch trong quá trình dùng ICI khác với TED thông thường, cần tích lũy dữ liệu chuyên biệt về hiệu quả và an toàn.
Mặc dù có ý kiến khuyến nghị khám mắt định kỳ 4-6 tháng một lần, nhưng lợi ích bổ sung cho bệnh nhân không triệu chứng hoặc có độc tính cấp 1 là không rõ ràng và việc tối ưu hóa tần suất sàng lọc là một thách thức. Trong các trường hợp tổn thương RPE/màng Bruch, có nguy cơ hình thành tân mạch hắc mạc, đòi hỏi một khung theo dõi dài hạn 1).
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, et al. Orbital inflammation associated with immune checkpoint inhibitors. Surv Ophthalmol. 2024;69:622-631.
Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.
Sao chép toàn bộ bài viết và dán vào trợ lý AI bạn muốn dùng.
Đã sao chép bài viết vào clipboard
Mở một trợ lý AI bên dưới và dán nội dung đã sao chép vào ô chat.
